el receptor tipo Toll 4 actúa como un objetivo molecular predominante para los ácidos grasos saturados en el hipotálamo, desencadenando la red de señalización intracelular que induce una respuesta inflamatoria y determina la resistencia a las señales anorexigénicas.

Las ratas alimentadas con una dieta rica en grasas monoinsaturadas no desarrollan resistencia hipotalámica a la leptina, mientras que la mutación de pérdida de función del receptor tipo Toll 4 y la inhibición inmunofarmacológica de dicho receptor protegen a los ratones de la obesidad inducida por la dieta.

En modelos animales de obesidad inducida por la dieta, la activación de una respuesta inflamatoria en el hipotálamo produce resistencia molecular y funcional a las hormonas anorexigénicas insulina y leptina

En conjunto, estos datos sugieren que TLR4 es un vínculo molecular entre la nutrición, los lípidos y la inflamación, y que el sistema inmunitario innato participa en la regulación del equilibrio energético y la resistencia a la insulina en respuesta a los cambios en el entorno nutricional.

la cual activa la transcripción de muchos genes proinflamatorios que codifican moléculas proinflamatorias, incluidas citocinas, quimiocinas y otros efectores de la respuesta inmunitaria innata

Los TLR son una familia de receptores de reconocimiento de patrones que desempeñan un papel fundamental en el sistema inmunitario innato al activar vías de señalización proinflamatorias en respuesta a patógenos microbianos

los mecanismos moleculares primarios mediante los cuales los AGL activan estas redes de señalización

Se ha planteado la hipótesis de que los AGL, cuyos niveles están elevados en la obesidad debido a una mayor liberación del tejido adiposo expandido, causan resistencia a la insulina

TLR4 es el receptor de LPS y desempeña un papel fundamental en la inmunidad innata. La estimulación de TLR4 activa vías proinflamatorias e induce la expresión de citocinas en diversos tipos celulares. Las vías inflamatorias se activan en los tejidos de animales y humanos obesos y desempeñan un papel importante en la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Aquí mostramos que los ácidos grasos nutricionales, cuyos niveles circulantes suelen estar aumentados en la obesidad, activan la señalización de TLR4 en adipocitos y macrófagos, y que la capacidad de los ácidos grasos para inducir la señalización inflamatoria en células o tejido adiposo y macrófagos se ve atenuada en ausencia de TLR4.

Además de la disfunción metabólica en los órganos periféricos, la obesidad y la inflamación asociada a la obesidad también se han relacionado con alteraciones en la función cerebral, particularmente en áreas que regulan la homeostasis energética y el metabolismo sistémico. El hipotálamo controla circuitos neuroendocrinos, incluido el sistema de melanocortina, que regulan el comportamiento alimentario y el gasto energético. Se ha demostrado que las dietas ricas en grasas y calorías inducen procesos inflamatorios en el hipotálamo antes de la inducción de estos eventos en los tejidos periféricos

También hay evidencia de que la hipoxia se desarrolla a medida que el tejido adiposo se expande debido a la hipoperfusión relativa del tejido adiposo en crecimiento o al aumento del consumo de oxígeno ( 18 ), y la hipoxia celular puede a su vez iniciar la inflamación al inducir el programa genético HIF1

Una vez activadas, estas vías pueden aumentar la síntesis y secreción de quimiocinas como la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP1) de adipocitos o hepatocitos, lo que lleva a la infiltración de macrófagos proinflamatorios.

Diferentes especies lipídicas que se elevan debido a la dieta o la obesidad también pueden contribuir a la inflamación. Los ácidos grasos libres pueden promover la inflamación al unirse indirectamente a TLR4 y TLR2

n embargo, el LPS derivado del intestino es un factor circulante sistémico, por lo que probablemente sea un amplificador de los procesos inflamatorios, en lugar de un mecanismo desencadenante específico del tejido.

Se han investigado numerosos mecanismos en modelos de roedores de obesidad dietética y genética (12 ,13 ). Por ejemplo, la obesidad da lugar a una mayor permeabilidad intestinal, lo que resulta en niveles circulantes más altos de LPS de especies bacterianas Gram positivas intestinales (14 ). Este LPS derivado del intestino puede iniciar una cascada inflamatoria a través de la activación de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como TLR4 en las células adiposas

Los desencadenantes precisos de la inflamación asociada a la obesidad no se comprenden bien y también pueden diferir de un tejido a otro. Si bien la obesidad está estrechamente asociada con un aumento de los marcadores inflamatorios en el hígado, el tejido adiposo, el músculo esquelético, los islotes pancreáticos y el cerebro, las relaciones temporales precisas entre estos eventos en roedores o humanos obesos siguen siendo inciertas

esta reacción inmunitaria inicia una respuesta crónica en el tejido adiposo que involucra una variedad de células T efectoras, células B, células NK y otras que producen citocinas que gobiernan la acumulación y actividad de los macrófagos M1 proinflamatorios

Los macrófagos sirven como efectores de un programa inmunitario complejo desencadenado por la obesida

El aumento en el número de macrófagos, así como un aumento en la proporción de macrófagos M1 a M2, es un sello distintivo de la inflamación del tejido adiposo que acompaña a la obesidad y se asocia con el desarrollo de resistencia a la insulina y enfermedad metabólica

Los macrófagos experimentan cambios drásticos durante la obesidad, con un aumento en el número total de macrófagos que se debe en gran medida al reclutamiento de macrófagos polarizados M1, que muestran un fenotipo más proinflamatorio y secretan citocinas como el TNF-α.

un grupo de expertos ha proporcionado revisiones que profundizan en los mecanismos por los cuales la inflamación inducida por la obesidad influye en la homeostasis metabólica, analizando los modos y mecanismos de inflamación en diferentes tejidos y cómo podrían contribuir a la enfermedad

s, la inflamación inducida por la obesidad es única porque involucra múltiples órganos, incluyendo el tejido adiposo, el páncreas, el hígado, el músculo esquelético, el corazón y el cerebro. Estas características de la inflamación inducida por la obesidad representan un desafío para comprender los mecanismos subyacentes y la manera en que impactan los sistemas metabólicos.

La naturaleza de la inflamación inducida por la obesidad difiere de otros paradigmas inflamatorios, ya que implica una activación tónica del sistema inmunitario innato que afecta la homeostasis metabólica, en algunos casos a lo largo de la vida.

Numerosos estudios indican que la inflamación se produce como consecuencia de la obesidad, y hallazgos recientes sugieren que puede desempeñar un papel causal en la generación de resistencia a la insulina, secreción defectuosa de insulina y alteración de otros aspectos de la homeostasis energética.

Gran parte de lo que se ha aprendido sobre la respuesta inmunitaria a la obesidad proviene de estudios en tejido adiposo, aunque es evidente que la inflamación también ocurre en otros órganos. Los depósitos de grasa normalmente contienen múltiples células inmunitarias que, en conjunto, vigilan y mantienen la integridad y la sensibilidad hormonal de los adipocitos.

las complicaciones de salud asociadas, como la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades hepáticas, el cáncer y la neurodegeneración.

Ahora sabemos que un programa inflamatorio se activa precozmente durante la expansión del tejido adiposo y en la obesidad crónica