Powszechnie wiadomo, że szybkość przetwarzania i pamięć robocza mogą być zmniejszone zarówno u osób z ADHD, jak i u osób z dysleksją, przy czym osoby cierpiące na oba schorzenia są najbardziej dotknięte [95]. Caudill i in. (2018) zbadali skutki suplementacji choliny przez matkę w czasie ciąży [96]. Kobiety wchodzące w trzeci trymestr ciąży zostały losowo przydzielone do grup spożywających 480 mg choliny/d (n = 13)lub 930 mg choliny/d (n = 13) do momentu porodu [96]. Szybkość przetwarzania informacji u niemowląt i pamięć wzrokowo-przestrzenną badano w wieku 4, 7, 10 i 13 miesięcy [96]. Co ciekawe, średni czas reakcji (uśredniony dla czterech grup wiekowych) był znacznie szybszy u niemowląt urodzonych przez matki, które przyjmowały wyższe poziomy choliny – 930 (w porównaniu z 480) mg choliny/d [96].Odkrycia te sugerują, że spożycie przez matkę około dwukrotnie większej ilości choliny niż zalecana w ostatnim trymestrze ciąży poprawia szybkość przetwarzania informacji przez niemowlę.

Wyniki Cho były mniej widoczne w tym badaniu.Obserwowano tendencję do obniżania stężenia choliny w prążkowiu.Dzieci otrzymujące Cho (1,25 g. Dwuwinian Cho w proszku dostarczającyCho) miał wyższą inteligencję niewerbalną, wyższe umiejętności wzrokowo-przestrzenne, wyższą zdolność pamięci roboczej, lepszą pamięć werbalną i mniej objawów behawioralnych ADHD niż osoby otrzymujące placebo.Niski poziom Cho może wynikać z nieprawidłowego metabolizmu Cho.Stosunek Cho/kreatyna zmniejszył się o 12% w prawej korze przedczołowej po leczeniu stymulantem.Analiza regionalnego mózgu wykazała znacznie zmniejszony sygnał związków zawierających Cho po leczeniu MPH.Metabolity Cho nie wykazały żadnych zmian w odpowiedzi na leki.U dzieci z ADHD obustronny stosunek Cho/Cr prążkowia wykazywał łagodny jednostronny wzrost. Wydaje się, że występuje łagodna nadpobudliwość układu cholinergicznego.

Cholina jest niezbędnym mikroelementem, uznanym przez Stany Zjednoczone (USA) Instytut Medycyny w 1998 roku [49]. Mechanistycznie jest prekursorem neuroprzekaźnika mózgowego acetylocholiny i fosfolipidów błonowych, w tym fosfatydylocholiny [50,51]. Jest to również donor metylu, o którym wiadomo, że odgrywa kluczową rolę we wzroście i rozwoju mózgu, utrzymując funkcjonalną i strukturalną integralność błony komórkowej [36]. Poprzez działanie metabolitów bierze udział w szlakach zaangażowanych w metylację genów związanych z pamięcią i funkcjami poznawczymi [36].Jak pokazano w Tabeli 1, w kilku badaniach mechanistycznych zbadano wpływ i mechanizmy choliny na rozwój mózgu. Wiadomo, że płód i noworodek mają wysokie zapotrzebowanie na cholinę, a rola mikroelementu w metylacji DHA i histonów jest uważana za modyfikator genów zaangażowanych w aspekty uczenia się i pamięci [52].Bekdash i in. (2016) opisują, w jaki sposób cholina jest ważnym epigenetycznym modyfikatorem genomu (zmieniającym metylację genów, ekspresję i funkcję komórki), przy czym nieprawidłowe poziomy podczas rozwoju płodowego i/lub wczesnego życia po urodzeniu są powiązane ze zmienionymi funkcjami pamięci w późniejszym dorosłym życiu [53]. Cholina jest również potrzebna do prawidłowego rozwoju pamięci, prawdopodobnie ze względu na zmiany w rozwoju ośrodka pamięci (hipokampa) w mózgu [54]. Uważa się, że cholina wpływa na proliferację komórek macierzystych i apoptozę, a tym samym potencjalnie modyfikuje strukturę i funkcję mózgu [55].Modele mysie pokazują, że poporodowe leczenie choliną może modulować plastyczność neuronów, zapobiegając deficytom w koordynacji ruchowej, jednocześnie zwiększając gęstość kolców dendrytycznych i morfologię neuronów [56]. Stwierdzono ponadto, że cholina częściowo przywraca dendrytyczną złożoność strukturalną w mysich neuronach hipokampa, które mają niedobór żelaza [57]. Inne prace pokazują, że zmniejszone zapasy choliny podczas ciąży mogą utrudniać i zmniejszać liczbę progenitorowych komórek mózgowych kory mózgowej (NPC), przy czym dotyczy to dwóch typów NPC – promieniowych komórek glejowych i pośrednich komórek progenitorowych, co wskazuje, że dostawy choliny regulują rozwój kory mózgowej [58]. Mysi model skupiający się na autyzmie wykazał, że suplementacja choliny podawana potomstwu matek z niedoborem reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) miała potencjał do osłabienia fenotypu autystycznego [59].Dalsze badania wykazały, że suplementacja choliny poprawia upośledzenie interakcji społecznych w mysim modelu autyzmu, pomagając zmniejszyć deficyty w zachowaniach społecznych i zmniejszyć lęk [60].

Koncentrując się na badaniach obrazowych, Alger i in. (2021) zastosowali obrazowanie tensora dyfuzji całego mózgu [78]. Wyniki pokazały, że dzieci z ADHD (w wieku 8–13 lat) narażone na "prenatalna ekspozycja na alkohol" (PAE) miała cięższą patologię istoty białej w porównaniu z osobami bez PAE [78]. Wśród osób z ADHD + PAE wyniki Tower Test Achievement (wyższe dla lepszej wydajności) korelowały ujemnie z choliną, przy czym jej rola była nieco niejasna i wymagała dalszych badań [78]. Dodatkowe prace neuroobrazowe mierzące istotę białą przedczołową wykazały, że poziom choliny w przedniej koronie promienistej był o 27% niższy u dzieci i młodzieży z ADHD + PAE w porównaniu z osobami z idiopatycznym ADHD [79]. Inne badania rezonansu magnetycznego wykazały, że20–25% neuronów mogło umrzeć lub być poważnie dysfunkcyjnych u pacjentów pediatrycznych z ADHD i wydawało się, że występuje łagodna nadaktywność układu cholinergicznego (układu, który obejmuje syntezę i wydzielanie acetylocholiny) [80].

Uważa się, że stan odżywienia (w tym niski poziom choliny) odgrywa kluczową rolę w nasileniu i częstości występowania podstawowych objawów ASD [67]. Badania na ludziach koncentrowały się na potencjalnej roli choliny w odniesieniu do ASD (Tabela 2).Po pierwsze, prace z wykorzystaniem obrazowania spektroskopowego u dzieci z ASD (w wieku 3–4 lat) wykazały, że poziom choliny w istocie szarej i białej był obniżony w porównaniu z dziećmi normalnie rozwiniętymi [68,69]. Koncentrując się na składzie istoty białej, inne prace wykazały również, że ASD i jego nasilenie były związane z niższym poziomem choliny w istocie białej mózgu, wraz z korą okołosylwijską [70]. Podobnie Margari i in. (2018)stwierdzono, że poziomy metabolitów mózgu (stosunek choliny/Cr) są znacząco zmienione w istocie białej płata czołowego u osób z ASD w porównaniu z grupą kontrolną [71]. Hardan i wsp. (2008) zaobserwowali niższy poziom choliny po lewej stronie wzgórza u dzieci z autyzmem [72]. Niektóre badania wykazały, że niższy poziom choliny we wzgórzu jest skorelowany z wynikami behawioralnymi u dzieci z ASD (7–18 lat), tj. zwiększonym nasileniem stereotypowych zachowań i upośledzeniem komunikacji [73].Jeśli chodzi o charakterystykę metaboliczną, Wang i in. (2022) przebadali 29 chłopców z ASD i 30 typowo rozwijających się chłopców (średni wiek ≈ 3 lat) [74]. Chłopcy z ASD mieli niższy poziom choliny w osoczu, co było niekorzystnie skorelowane z wynikami ABC języka.ustalenia, które są zgodne z Gabis i in. (2019) [74,75]. Rzeczywiście, praca Wanga i wsp.(2022) stwierdzono również, że produkty pośrednie metabolizmu choliny, takie jak fosfatydylocholina i lizofosfatydylocholina (zaangażowane w metabolizm glicerofosfolipidów), były zmniejszone, co sugeruje, że może to mieć wpływ na procesy metabolizmu choliny i późniejsze upośledzenie zdolności językowych u dzieci z ASD [74]. Dodatkowe prace dotyczyły efektów suplementacji. Gabis i in. (2019) przeprowadzili randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano łączne działanie donepezylu i choliny (350 mg/dobę przez 8 tygodni w fazie badania otwartego) w porównaniu z placebo [75].Grupa leczona miała trwały wpływ na receptywne umiejętności językowe u dzieci z ASD przez 6 miesięcy po leczeniu, przy czym bardziej znaczące efekty zaobserwowano u dzieci w wieku poniżej10 lat [75].Inne badania opisują nawykowe spożycie choliny i stan. Naukowcy korzystający z danych z badania U.S Autism Intervention Research Network for Physical Health (AIR-P) stwierdzili, że 60-93% dzieci z ASD spożywało mniej niż zalecane odpowiednie spożycie choliny [76]. Dzieci z autyzmem miały również niższy poziom choliny w osoczu niż zdrowe grupy kontrolne [76]. Autorzy doszli do wniosku, że spożycie choliny było niewystarczające u znacznej liczby dzieci z ASD, co może przyczyniać się do nieprawidłowości w metabolizmie jednego węgla zależnym od kwasu foliowego obserwowanym u wielu dzieci z autyzmem [76]. Bardzo podobne wyniki podali Hyman i in. (2012) [77]. Analiza 3-dniowej dokumentacji żywieniowej dzieci z ASD w wieku 2–11 lat wykazała, że niewiele osób z ASD lub dopasowanych osób z grupy kontrolnej spełniało zalecane poziomy spożycia choryny [77].

Prekursor PC, acetylocholiny i poprzez betainę, donora grupy metylowej S-adenozylometioniny.Cho jako donor metylu wpływa na metylację DNA i histonów (reguluje ekspresję genów).Cho utrzymuje strukturalną i funkcjonalną integralność błon oraz reguluje neurotransmisję cholinergiczną poprzez syntezę acetylocholiny.Cho może indukować zmiany w rozwoju ośrodka pamięci (hipokampa), modulować metylację poprzez BHMT (i jego metabolit, betainę) oraz regulować poziom S-adenozylohomocysteiny i S-adenozylometioniny. Prawdopodobne mechanizmy: zmiany w transdukcji sygnału transbłonowego, proliferacja/różnicowanie komórek macierzystych, regulacja apoptozy, ekspresja genów w komórkach progenitorowych neuronów i śródbłonka.Cho przywrócił funkcję dendrytyczną w rozwoju neuronów hipokampa, które miały niedobór żelaza.Suplementacja Cho, nawet w wieku dorosłym, potomstwu matek z niedoborem MTHFR osłabiła fenotyp podobny do autyzmu.Cho poprawił morfologię neuronów, uratował deficyty w koordynacji ruchowej i zwiększył gęstość kolców dendrytycznych.Gdy podaż Cho została zmniejszona w czasie ciąży, liczba dwóch rodzajów korowychNPC (promieniste komórki glejowe i pośrednie komórki progenitorowe) były znacznie zmniejszone w mózgach płodów.Przyjmowanie czo we wczesnym okresie rozwoju może zapobiegać/radykalnie zmniejszać deficyty zachowań społecznych i lęku.Klucz: BHMT, metylotransferaza homocysteiny betainy; Cho, cholina; DNA, kwas dezoksyrybonukleinowy; MTHFR, reduktaza metylenotetrahydrofolianu; NPC, nerwowe komórki progenitorowe; PC, fosfatydylocholina.

Dalsze badania wykazały, że suplementacja choliny poprawia upośledzenie interakcji społecznych w mysim modelu autyzmu, pomagając zmniejszyć deficyty w zachowaniach społecznych i zmniejszyć lęk [60].

Procesy leżące u podstaw rozwoju mózgu obejmują ekspresję genów i dane środowiskowe, które są kluczowe dla prawidłowego rozwoju mózgu, przy czym zakłócenie któregokolwiek z nich znacząco wpływa na wyniki neuronalne [30]. Rozwój obwodów mózgowych rozpoczyna się już w 2–3 tygodniu ciąży i wymaga koordynacji złożonych procesów neurorozwojowych [31]. Stiles i in. (2010) wyjaśniają, że "rozwój mózgu jest trafnie scharakteryzowany jako złożona seria dynamicznych i adaptacyjnych procesów, które działają w trakcie rozwoju, aby promować pojawianie się i różnicowanie nowych struktur i funkcji neuronalnych" [30].Od około 6 tygodni po zapłodnieniu do połowy ciąży zachodzi szereg zdarzeń komórkowych, w tym neurogeneza, po której następuje apoptoza, różnicowanie, migracja i tworzenie synaps [31]. Wydłużone okresy rozwoju kory mózgowej występują przez całe życie. Ta faza "rozwojowa" występuje w dzieciństwie i okresie dojrzewania, kiedy rozwój kory mózgowej (zewnętrzne warstwy mózgu) przechodzi od kory niższego rzędu, jednomodalnej z funkcjami motorycznymi i czuciowymi do kory transmodalnej wyższego rzędu, leżącej u podstaw wykonawczych, społeczno-emocjonalnych i psychicznych funkcji mózgu [32].Rola programowania in utero opisana w teorii opracowanej przez profesoraDavid Barker, który w ten sposób ukuł "hipotezę Barkera", jest dobrze znany [33]. Jeśli płody mają ograniczoną podaż składników odżywczych w macicy, muszą się przystosować; Jest to proces, który może trwale modyfikować ich strukturę/metabolizm, wywołując "zmiany programowe", które mogą być źródłem innych schorzeń w późniejszym życiu ("płodowe pochodzenie choroby dorosłych") [33]. Obecnie powszechnie wiadomo, że zmiany w funkcjonowaniu mózgu mogą prowadzić do spektrum NDD [29].Ekspozycje wewnątrzmaciczne (w tym składniki odżywcze) zostały powiązane z NDD, chociaż wyjaśnienie czasu i dokładnych mechanizmów może być trudne [34,35]. Takie ekspozycje podczas tych wrażliwych okien życia są kolejnym czynnikiem wpływającym na rozwój mózgu [36]. Coraz częściej docenia się, że prawidłowy rozwój neurologiczny ma kluczowe znaczenie dla funkcji mózgu przez całe życie, a wszelkie modulacje mogą potencjalnie przyczyniać się do dysfunkcji mózgu [29]. Heland i in. (2022) zasugerowali niedawno, że niedobory żywieniowe mogą w pewnym stopniu potencjalnie zapobiegać neuroróżnorodności, ponieważ niektóre składniki odżywcze mają zdolność poprawy wyników neurorozwojowych poprzez łagodzenie procesów patologicznych, takich jak stany zapalne, niedotlenienie i stres oksydacyjny [37]. To prowadzi nas do potencjalnej roli choliny.