Ze względu na nasz cel oceny wykonalności i użyteczności maksymalnego rozróżnienia nadmiaru ruchu fizycznego (nadpobudliwość wizualna) od innych wskaźników nadpobudliwości/impulsywności związanych z ADHD, najpierw zbadaliśmy obecny zestaw przedmiotów DSM, aby określić, czy istnieje wystarczająca liczba przedmiotów w każdej poddomenie. W tym celu 9 przedmiotów DSM dotyczących nadpobudliwości/impulsywności zostało zaklasyfikowanych do jednej z trzech kategorii przy użyciu empirycznie-opieranego racjonalnego podejścia (Clark & Watson, 1995). Siedmiu sędziów niezależnie określiło, czy każdy przedmiot odzwierciedla (1) nadmiar ruchu fizycznego, który jest obserwowany wizualnie przez innych (zdefiniowane jako „nadpobudliwość wizualna”), (2) nadmierne werbalizacje lub inny hałas, który jest postrzegany audytywnie przez innych (zdefiniowane jako „werbalne intruzje”), lub (3) oba. Czwarta kategoria, „żadne z powyższych”, została wyłączona z analiz, ponieważ nie była używana przez żadnych sędziów.

Nadpobudliwość w ADHD: Zachowanie kompensacyjne czy upośledzający deficyt?Powtarzające się dowody wskazują, że dzieci z ADHD osiągają lepsze wyniki na trudnych zadaniach neurokognitywnych, gdy są bardziej aktywne fizycznie (Hartanto et al., 2016; Sarver et al., 2015). Ponadto, eksperymentalne i meta-analityczne dowody wskazują na silny pozytywny związek między nadmiernym ruchem fizycznym a poznaniem, tak że dzieci z ADHD i bez ADHD wykazują duże zwiększenia aktywności fizycznej podczas zadań poznawczych (Hudec et al., 2015; Kofler et al., 2016, 2018; Patros et al., 2017; Rapport et al., 2009). Dodatkowo, zwiększone objawy nadpobudliwości zostały powiązane z lepszymi ocenami organizacyjnych umiejętności związanych z planowaniem zadań u dzieci z ADHD (Kofler et al., 2018). Dowody sugerujące przyczynową rolę nadpobudliwości w ułatwianiu funkcji poznawczych i funkcjonalnych u dzieci z ADHD pochodzą z badań, które eksperymentalnie indukowały wyższy poziom aktywności fizycznej i wykazały klinicznie istotne poprawy w zakresie funkcji poznawczych (Chang et al., 2012; Gapin et al., 2011; Pontifex et al., 2015; Smith et al., 2013; Verret et al., 2012; Medina et al., 2010), wyników akademickich (Pontifex et al., 2013) oraz percepcji funkcjonowania w klasie i interakcji z rówieśnikami przez informantów (Ahmed & Mohamed, 2011; Smith et al., 2013; Verret et al., 2012).

Problemy z niską rejestracją obejmują trudności z odbiorem bodźców proprioceptywnych, które odnoszą się do podświadomej i świadomej świadomości parametrów przestrzennych i kinestetycznych układu mięśniowo-szkieletowego, odgrywających istotną rolę w świadomości ciała i równowadze (Chu, 2017).

Ponadto wyniki wykazały, że przetwarzanie sensoryczne jest powiązane z czynnikami społecznymi, które mogą przewidywać wydajność w zakresie koordynacji ruchowej oraz objawy ADHD w populacji ogólnej.

Natomiast dwa inne badania porównujące dzieci z ASD i dzieci z ADHD nie wykazały jednoznacznych różnic w częstości i wzorcach nietypowego SP, poza pewnymi modalnościami: dzieci z ASD częściej miały nietypowe przetwarzanie w zakresie bodźców oralnych, a dzieci z ADHD w zakresie bodźców wzrokowych [1, 2]. Inne prace wskazują na nietypowe reakcje neuronalne w ASD i ADHD w odpowiedzi na bodźce wzrokowe i słuchowe [7]. Jeszcze inne badanie wykazało wyraźniejsze nietypowe przetwarzanie bodźców dotykowych u dzieci z ADHD oraz ASD + ADHD niż u dzieci z TD [3]. Ze względu na sprzeczności w literaturze trudno wyciągnąć ostateczne wnioski na temat specyfiki profili SP w zaburzeniach neurorozwojowych. Konieczne są dalsze badania z zastosowaniem metod porównawczych.

). Z drugiej strony, niektóre osoby z ASD mają tendencję do bycia niewrażliwymi na ból i temperaturę (28), a nadwrażliwość i niedowrażliwość są czasami współistniejące (12). Jednak ze względu na dużą różnorodność problemów sensorycznych potrzebne są dalsze badania w celu określenia problemów sensorycznych u osób z zaburzeniami neurorozwojowymi (13, 29).

Od 60% do 90% osób z ASD doświadcza problemów sensorycznych (4–10). Chociaż trudno to uogólnić, osoby z ASD wykazują zakres preferencji wrażliwości (w tym nadwrażliwość i niedowrażliwość), zniekształceń sensorycznych, przeciążenia, wielokanałowej percepcji i trudności w przetwarzaniu (11). Problemy sensoryczne u osób z ASD są widoczne w modalnościach słuchowych, wzrokowych i dotykowych (12), a metaanalizy wskazują na istnienie atypowej modulacji sensorycznej u wielu osób z ASD (13, 14).Ponadto, oprócz ASD, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i specyficzne zaburzenie uczenia się (SLD) są również zaliczane do zaburzeń neurorozwojowych w DSM-5 i mogą również powodować problemy sensoryczne, podobne do ASD. Na przykład osoby z ADHD również wykazują wysokie wyniki w zakresie wrażliwości sensorycznej i unikania wrażeń (15), chociaż trudno jest określić, na ile wynika to z potencjalnego nakładania się z ASD. Badania neuroobrazowe wykazały wspólne zmiany w istocie białej mózgu i jej połączeniach z ASD w odniesieniu do nadwrażliwości (16, 17). Z kolei wyższe wyniki w przetwarzaniu wzrokowym zaobserwowano u dzieci z ADHD w porównaniu z dziećmi z ASD i dziećmi rozwijającymi się typowo, podczas gdy wyniki przetwarzania oralnego były najwyższe u dzieci z ASD (18). Te doniesienia sugerują, że istnieją wspólne, ale częściowo odmienne cechy sensoryczne między osobami z ASD i ADHD.

Wyniki te wskazują, że upośledzenie w automatycznym przetwarzaniu zmian wzrokowych będzie miało negatywny wpływ na objawy ADHD poprzez wpływ na codzienne funkcje wykonawcze pacjentów. Te wyniki mediacji są również bardzo zgodne z niedawnym badaniem przetwarzania sensorycznego u dzieci z ADHD [63] i mogą wskazywać, że ten pośredni efekt (zdolność przetwarzania sensorycznego → funkcje wykonawcze → objawy ADHD) utrzymuje się od dzieciństwa do dorosłości u pacjentów z ADHD.

Ogólnie zgodnie z wynikami u pacjentów z autyzmem i schizofrenią [47–51], amplitudy późnego vMMN były również istotnie zmniejszone u dorosłych z ADHD — może to wynikać z faktu, że grupa dorosłych z ADHD wykazywała wyraźny wzorzec niskiej rejestracji w przetwarzaniu sensorycznym. Według teorii przetwarzania sensorycznego Dunn [58, 59], osoby z wzorcem niskiej rejestracji mają wysoki próg neuronalny, co utrudnia im zwracanie uwagi na informacje łatwo zauważane przez innych. Ponadto mają tendencję do przyjmowania pasywnych strategii samoregulacji i nie pozyskują dodatkowych informacji, nawet jeśli coś przegapią. Niektóre badania wskazują, że dorośli z ADHD wykazują niską rejestrację podczas przetwarzania bodźców sensorycznych w porównaniu z kontrolami [12, 15], co może być powodem istotnego zmniejszenia późnego vMMN w grupie ADHD w obecnym badaniu.

ERP zawierające vMMN uzyskano poprzez odjęcie uśrednionego przebiegu fal dla bodźca standardowego od bodźca odstającego. Jak wskazano w poprzednich badaniach, vMMN jest największe w pobliżu płata potylicznego, więc elektrodę O1 na lewym płacie potylicznym i elektrodę O2 na prawym płacie potylicznym wybrano jako docelowe do oceny uśrednionej amplitudy vMMN. File i in. [56] zauważyli, że gdy wzór wiatraczka z 6 łopatkami był traktowany jako bodziec standardowy, a 12 łopatek było ustawione jako bodziec odstający, wywoływano podwójne szczytowe vMMN z wczesną negatywnością w zakresie 100–200 ms i późniejszą negatywnością w zakresie 200–340 ms. W związku z tym w obecnym badaniu rozważymy vMMN zarówno we wczesnych (przed 200 ms), jak i późnych (po 200 ms) oknach czasowych na elektrodach O1 i O2.

Inwentarz Oceny Funkcji Wykonawczych—Wersja dla Dorosłych (BRIEF-A). BRIEF-A to kwestionariusz składający się z 75 pozycji zaprojektowany do oceny codziennego wykorzystania funkcji wykonawczych u dorosłych, z pozycjami ocenianymi od 1 „nigdy” do 3 „często”. Dziewięć skal klinicznych tworzy dwa główne podskale. Indeks regulacji zachowania (BRI) obejmuje skale hamowania, przełączania, kontroli emocjonalnej i samomonitorowania. Indeks metapoznawczy (MCI) obejmuje inicjowanie zadań, pamięć roboczą, planowanie, organizowanie i monitorowanie zadań. Całkowity wynik tych podskal to wynik BRIEF ogółem.

Postawiono hipotezę, że w zależności od wymagań zadaniowych może zachodzić adaptacyjne poszerzenie lub zwężenie TWI, odpowiedzialne za integrację prostych bodźców (szerokie TWI) lub malejącą integrację (zwężone TWI). Nieprawidłowe TWI były powiązane z cechami ADHD [37]. Ponadto w zadaniu oceny kolejności czasowej, w którym uczestnicy mieli odtworzyć sekwencję usłyszanych tonów, ADHD jest związane z wyższymi progami w porównaniu z zdrowymi kontrolami, co wskazuje na gorszą wydajność, gdy dwa zdarzenia sensoryczne występują blisko w czasie [38]. Aby dalej kwestionować odporność MI w zadaniach podwójnych u pacjentów z ADHD, pożądane byłoby manipulowanie asynchronią początku bodźca między zdarzeniami sensorycznymi, aby bliżej zbadać rolę TWI w ADHD.

Ważne jest badanie MMN u pacjentów z ADHD, ponieważ badania neuroobrazowe i elektrofizjologiczne wykazały, że generatory MMN znajdują się w pierwotnej korze sensorycznej (np. vMMN w płacie potylicznym i aMMN w płacie skroniowym) oraz w dolnej korze czołowej (IFC) [24–30], która odgrywa ważną rolę w hamowaniu i utrzymaniu uwagi. W niedawnej metaanalizie 34 dobrze kontrolowanych badań, pacjenci z ADHD konsekwentnie wykazywali nieprawidłową aktywację IFC podczas zadań związanych z uwagą, hamowaniem reakcji i kontrolą poznawczą w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi [31]. Zatem, oprócz odzwierciedlania podstawowej zdolności przetwarzania sensorycznego, MMN jest związane z aktywacją IFC związaną z uwagą i funkcjami wykonawczymi u pacjentów z ADHD.

Ponadto niektóre badania wykazały również silne korelacje między anomaliami w zdolności przetwarzania sensorycznego a głównymi objawami ADHD zarówno u dzieci, jak i dorosłych [12–16].

Wiadomo również, że dopamina odgrywa rolę w akumulacji dowodów sensorycznych, szczególnie na etapach modulujących różnicowanie sygnału od szumu [43]. Suboptymalne poziomy dopaminy prowadzą do nieskutecznej akumulacji sensorycznej [43, 44]. Ponieważ ADHD jest zaburzeniem neurorozwojowym z nieprawidłowościami w szlakach dopaminergicznych, może to oznaczać, że podejmowanie decyzji percepcyjnych jest zmienione z powodu suboptymalnych poziomów dopaminy. Zmienione podejmowanie decyzji percepcyjnych nie musi koniecznie skutkować różnicą behawioralną. Kwasa i in. również nie stwierdzili różnic behawioralnych między pacjentami z ADHD a zdrowymi kontrolami, jednak sygnatura neuronalna różniła się [45]. W zadaniu słuchowym wymagającym skupienia uwagi stwierdzono słabszą modulację neuronalną w sieciach zaangażowanych zarówno w przetwarzanie oddolne, jak i odgórne [45–48]. Potrzebne są dalsze badania, aby systematycznie zbadać możliwe zmienione podejmowanie decyzji percepcyjnych u dorosłych z ADHD.

W obecnym badaniu stwierdziliśmy istotne naruszenia modelu wyścigu u pacjentów z ADHD w warunku niskiego obciążenia, ale nie w warunku wysokiego obciążenia. Teoretyczne podstawy modelu wyścigu zakładają, że podejmowanie decyzji percepcyjnych jest wynikiem „wyścigu” dwóch modalności sensorycznych: gdy jedna modalność osiąga próg stymulacji, wyzwala odpowiedź, więc obie modalności są niezależne. W przeciwieństwie do tego, podejście łączone zakłada, że dwie modalności mogą być połączone, aby osiągnąć pojedynczy proces ponadmodalny [30, 39–42].

W codziennym życiu nie tylko wymagania uwagowe, ale także wymagania percepcyjne mogą być bardzo różne. Model pojemności percepcyjnej został zaproponowany w teorii obciążenia percepcyjnego Lavie jako ograniczony, ale ta pojemność jest zawsze mimowolnie wypełniana. Selektywna uwaga, tj. zdolność do skupienia się na jednym źródle informacji przy ignorowaniu innych [13, 14], jest zatem zależna od dostępnej pojemności percepcyjnej.

Taki efekt multimodalny, mierzony przyspieszeniem w wykrywaniu bodźców multimodalnych w porównaniu z prezentacją bodźców unimodalnych, był widoczny w badaniu McCracken i in. [11]. Wymieszali proste bodźce (sygnał dźwiękowy) z złożonymi bodźcami (wypowiedziane słowo „czerwony”), zamiast używać tylko złożonych bodźców, takich jak mowa. Niedawne badanie badało MI za pomocą prostych bodźców (iluzja błysku indukowanego dźwiękiem, gdzie używano prostych błysków wzrokowych i sygnałów dźwiękowych) i złożonych bodźców (iluzja McGurka, gdzie używane są fonemy podobne do mowy) w grupie dorosłych z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną [12]. Tutaj pacjenci z ADHD wykazali nienaruszone zdolności MI dla prostych bodźców, ale nie zdołali zintegrować złożonych bodźców. Podczas gdy oddolne MI wydaje się być nienaruszone, odgórne MI u pacjentów z ADHD wydaje się być upośledzone.

Przetwarzanie sensoryczne w ADHD jest głównie naznaczone deficytami we wczesnych procesach modulujących bodźce (np. hamowanie nieistotnych cech bodźca lub dystraktorów), szczególnie w domenie słuchowej, ale również raportowane dla wzroku, dotyku, smaku i węchu [4]. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z ADHD mogą być opisywani jako nadwrażliwi sensorycznie [5, 6].

Biorąc pod uwagę te dowody, obszarem wartym zbadania są potencjalne efekty zachowań poszukiwania wrażeń sensorycznych na plastyczność mózgu w populacjach z typowym i nietypowym rozwojem. Argumentujemy, że różnice w zachowaniach poszukiwania wrażeń sensorycznych mogą prowadzić do zmian w środowisku poporodowym doświadczanym przez dzieci, wpływając z kolei na plastyczność mózgu poprzez uczenie się. Jako strategia kompensacji trudności w przetwarzaniu sensorycznym we wczesnym rozwoju ASD, zmniejszone poszukiwanie wrażeń sensorycznych może również ograniczać możliwości uczenia się, dodatkowo wzmacniając zmiany neurodevelopmentalne prowadzące do późniejszego nietypowego rozwoju. Odwrotnie, podwyższone poszukiwanie wrażeń sensorycznych w obliczu istniejących trudności sensorycznych może być czynnikiem ochronnym we wczesnym rozwoju, poszerzającym możliwości uczenia się i socjalizacji oraz łagodzącym wpływ zmian neurodevelopmentalnych na późniejsze wyniki. To przewidywanie mogłoby zostać empirycznie ocenione za pomocą projektów podłużnych, w których te same miary przetwarzania neuronalnego stymulacji sensorycznej i poszukiwania wrażeń sensorycznych są zbierane w różnych punktach rozwoju. Oczekiwalibyśmy, że poszukiwanie wrażeń sensorycznych działa jako moderator podłużny, tak że niemowlęta manifestujące zwiększone poszukiwanie wrażeń sensorycznych pomimo wczesnej atypowej neuronalnej reaktywności na stymulację sensoryczną przywrócą typową neuronalną reaktywność później w rozwoju.

Chociaż badania rozwojowe badały konstrukty poszukiwania wrażeń sensorycznych i poszukiwania informacji osobno, ocena potencjalnych powiązań między tymi konstruktami pozostaje ograniczona. Miary poszukiwania informacji skupiały się głównie na badaniu pędów jednostek do uczenia się czegoś nowego – koncepcji znanej jako ciekawość epistemiczna. We wczesnym rozwoju zachowania takie jak wskazywanie czy zadawanie pytań były używane jako wskaźnik pędów dzieci do poszukiwania informacji. Z drugiej strony, miary poszukiwania wrażeń sensorycznych obejmowały różne manifestacje behawioralne. We wczesnym rozwoju zachowania takie jak eksploracja wzrokowa lub dotykowa obiektów były używane jako wskaźnik pędów dzieci do poszukiwania wrażeń sensorycznych. Prawdopodobne jest istnienie związku między pędami do nowej i różnorodnej stymulacji sensorycznej a miarami ciekawości epistemicznej, jednak badania rozwojowe w tej dziedzinie pozostają skąpe. Obecnie prowadzimy badania podłużne badające związki między miarami poszukiwania wrażeń sensorycznych w niemowlęctwie a ciekawością epistemiczną we wczesnym dzieciństwie (oparte na dwóch wymiarach: Zainteresowanie – uchwycenie pragnienia uzyskania nowej wiedzy zdolnej do wywołania pozytywnych doświadczeń zainteresowania intelektualnego; Deprywacja – uchwycenie pragnienia zmniejszenia nieprzyjemnych doświadczeń niepewności informacyjnej). Nasza hipoteza zakłada, że istnieje ciągłość między miarami poszukiwania informacji (zainteresowanie i deprywacja) a poszukiwaniem nowej i różnorodnej stymulacji sensorycznej, przy czym to drugie stanowi rusztowanie dla pierwszego w trakcie rozwoju. Niedawne badanie dostarczyło wsparcia dla tej hipotezy, wykazując, że indywidualne różnice w preferencjach nowości w wieku 11 i 17 miesięcy przewidują ciekawość opartą na wyjaśnianiu w wieku 3 lat. Wyniki wyłaniające się z naszych badań również wspierają tę hipotezę, wskazując, że podwyższone poszukiwanie wrażeń wzrokowych raportowane przez rodziców w wieku 10 miesięcy podłużnie przewiduje wyższe wyniki ciekawości epistemicznej raportowanej przez rodziców (zainteresowanie i deprywacja) w wieku 3–4 lat. Ponadto, opierając się na hipotezie priorytetyzacji informacji, proponujemy, że wspólne mechanizmy mogą leżeć u podstaw poszukiwania informacji i poszukiwania nowej i różnorodnej stymulacji sensorycznej, tj. postęp w uczeniu się i priorytetyzacja nadchodzącej informacji.

Wstępne wsparcie dla tej idei pojawiło się w niedawnym badaniu, w którym wykazano, że poszukiwanie wrażeń dotykowych w wieku 10 miesięcy moderowało związek między wczesnym przetwarzaniem sensorycznym dotyku (tj. tłumieniem powtarzanej stymulacji dotykowej) a późniejszymi cechami ASD. Konkretnie, 10-miesięczne niemowlęta, które wykazywały podwyższone poszukiwanie wrażeń dotykowych pomimo równoczesnych trudności w przetwarzaniu sensorycznym (tj. ograniczonego neuronalnego tłumienia powtarzanej stymulacji dotykowej), również manifestowały mniej cech ASD w wieku 24 miesięcy. Chociaż nie jest to rozstrzygające, dowody te sugerują, że podwyższone poszukiwanie wrażeń dotykowych we wczesnym rozwoju może działać jako czynnik ochronny, pomagając kształtować środowisko, które może poszerzyć możliwości uczenia się i socjalizacji. Pomimo tych dowodów, zakres, w jakim wczesne podwyższone poszukiwanie wrażeń sensorycznych u niemowląt o podwyższonym prawdopodobieństwie ASD może wpływać na neuronalną reaktywność na stymulację sensoryczną (np. łagodząc wczesną atypową aktywność neuronalną w trakcie rozwoju), pozostaje otwartym pytaniem.

Nasza propozycja teoretyczna argumentuje również za wzajemną rolą przyczynowości, gdzie indywidualne różnice w priorytetyzacji informacji przez dzieci kształtują ich preferowane środowiska sensoryczne, i vice versa. Zatem wybrane środowiska sensoryczne mogą również wpływać na style przetwarzania informacji przez dzieci, zawężając lub poszerzając możliwości uczenia się. Ta koncepcja podkreśla znaczenie kontekstu w charakteryzowaniu zachowań poszukiwania wrażeń sensorycznych przez dzieci, uznając, że każdy ma konteksty, które mogą promować poszukiwanie wrażeń sensorycznych, i konteksty, które mogą być zbyt bogate lub ubogie, aby wspierać indywidualne sposoby odkrywania świata.

Wspierając tę koncepcję, badania molekularne na zwierzętach i ludziach udokumentowały powiązania między aktywnością NE w locus coeruleus (LC) i przyśrodkowej korze przedczołowej (MPFC) a pędami do poszukiwania nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych. Na przykład, neurony NE w LC u szczurów, kotów i małp są szczególnie wrażliwe na nową stymulację sensoryczną (Aston-Jones i in., 1991; Rasmussen i in., 1986; Sara i in., 1994), a farmakologiczna inhibicja poprzez klonidynę neuronów NE w LC znosi zachowania poszukiwania nowości u szczurów (Sara i in., 1995), sugerując, że aktywacja tych populacji neuronów jest niezbędna dla behawioralnej ekspresji pędów do poszukiwania nowości. Co ważne, rola NE w mediowaniu ekspresji pędów do poszukiwania nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych nie jest niezależna od DA (i vice versa). NE jest neurotransmiterem pochodnym DA, a szczególnie w MPFC (który otrzymuje gęste projekcje NE z LC i przyczynia się do wykrywania nowości; Dias i Honey, 2002; Rebec i in., 1997) zewnątrzkomórkowy DA jest regulowany przez transporter NE. Chociaż NE i DA były tradycyjnie badane jako oddzielne systemy, nakładają się one w wielu domenach (np. niespecyficzność receptorów, powinowactwo transportera i szlaki sygnalizacyjne) (Ranjbar-Slamloo i Fazlali, 2020). Zatem prawdopodobne jest, że systemy NE i DA jednocześnie mediują pędy do poszukiwania nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych.

Dalsze dowody wspierające hipotezę priorytetyzacji informacji wyłoniły się z badania EEG, które ostatnio przeprowadziliśmy (Piccardi i in., 2020). W tym badaniu niemowlętom w wieku 10 miesięcy prezentowano ten sam klip z kreskówki, losowo przerywany przez nagle pojawiające się szachownice (rysunek 1B). Modulację czołowej rytmu theta EEG (4–6 Hz) podczas powtarzanego oglądania wideo kwantyfikowano jako miarę postępu w uczeniu się (tj. szybkości przetwarzania), opartą na literaturze podkreślającej rolę tego pasma częstotliwości w mediowaniu przetwarzania informacji i aktywnego uczenia się u dorosłych (Klimesch, 1999) i niemowląt (Begus i Bonawitz, 2020). Na przykład, oscylacje w tym paśmie częstotliwości podczas manipulacji obiektami przewidywały późniejszą pamięć obiektów u niemowląt (Begus, Southgate i Gliga, 2015), a utrzymana moc theta czołowa była obserwowana podczas początkowej fazy uczenia się arbitralnych asocjacji wizualno-motorycznych i spadała wraz z poprawą wydajności u dorosłych uczestników (Clare i in., 2018). Modulację amplitudy piku P1 potylicznego w odpowiedzi na krótko prezentowaną szachownicę kwantyfikowano jako miarę reaktywności na nadchodzącą stymulację (tj. orientację na nowe informacje), opartą na literaturze podkreślającej rolę tego komponentu ERP w indeksowaniu selekcji bodźca sensorycznego (Lunghi i in., 2019; Luck, 2014; Hillyard i in., 1998)

Poprzez ograniczenie dopływu bodźców, czy to poprzez zmniejszone poszukiwanie nowej stymulacji, czy angażowanie się w ograniczone, powtarzające się i często samodzielnie wytwarzane aktywności, dzieci z ASD kompensowałyby swoją nadwrażliwość sensoryczną i zachowywały optymalny poziom stymulacji. Zgodnie z tym wyjaśnieniem, zwiększoną reakcję behawioralną (np. Baranek i in., 2007) i neuronalną na stymulację sensoryczną (np. Cascio i in., 2012, 2015; Ferri i in., 2003; Hudac i in., 2018; Lepistö i in., 2007, 2008; Miyazaki i in., 2007; Samson i in., 2012; Takarae i in., 2016) odnotowano u dzieci z ASD. Ponadto Donkers i in. (2015) udokumentowali związek między neuronalną nadwrażliwością na stymulację słuchową (indeksowaną przez zwiększone odpowiedzi P3a na nowe tony) a niższymi zachowaniami poszukiwania wrażeń sensorycznych (indeksowanymi przez połączone wskaźniki obserwacyjne i raportowane przez rodziców) u dzieci z ASD w wieku 4–12 lat.

Na przykład, de Barbaro i in. (2011) dokonali mikroanalizy zachowania patrzenia niemowląt w wieku 6–7 miesięcy podczas uczestniczenia w wielu przestrzennie rozłożonych celach (filmach) w naturalistycznym środowisku. Autorzy ocenili kilka cech zachowania patrzenia niemowląt, w tym czas trwania fiksacji, szybkość reorientacji i czas spędzony na patrzeniu na filmy. Wyniki wskazały, że niemowlęta, które manifestowały szybsze orientowanie się na peryferyjne filmy, również wykazywały mniejszy spadek czasu patrzenia na te filmy po powtarzanym orientowaniu się w kolejnych próbach. Wyniki te stoją w sprzeczności z dowodami z wcześniejszych badań, dalej kwestionując ideę, że krótko patrzące niemowlęta uczą się szybciej, a tym samym szybciej habituują się do powtarzającej się stymulacji sensorycznej.

Łącznie dowody te wspierają koncepcję, że nowość może działać jako wewnętrzna nagroda i być czasami preferowana nad nagrodami zewnętrznymi (Blanchard i in., 2015; Kang i in., 2009; Sethi i in., 2018). Prace obliczeniowe dostarczyły dalszego wsparcia dla tej koncepcji, demonstrując, że nowość może zwiększyć efektywność eksploracji i przyspieszyć uczenie się, gdy nagrody zewnętrzne są rzadkie (Jaegle i in., 2019).

. Jednakże pewne ograniczenia leżą u podstaw tego modelu. Po pierwsze, model Dunn nie formalizuje potencjalnego mechanizmu różnic w progach neurologicznych ani tego, co może napędzać potrzebę wdrożenia odpowiedzi behawioralnej w celu spełnienia tych progów. Po drugie, empiryczna ocena konstrukcji modelu zakwestionowała niektóre jego założenia. Na przykład Metz i in. (2019) zbadali osie progu neurologicznego i regulacji behawioralnej modelu, oceniając je pod kątem skalowania. Wbrew założeniom modelu wyniki wskazały, że oś odpowiedzi behawioralnej może nie odzwierciedlać konstruktu z porządkowym zakresem. Zatem możliwe jest, że kombinacja zachowań (aktywnych i pasywnych) może być jednocześnie wykazywana przez to samo dziecko w różnych kontekstach (tj. dziecko wykazujące zwiększoną wrażliwość sensoryczną może również manifestować zwiększone zachowania poszukiwania wrażeń sensorycznych). Rzeczywiście, jak przyznała Dunn (2002), model dostarcza jedynie ogólnej charakterystyki tego, co najprawdopodobniej jest prawdziwą interakcją między progami neurologicznymi a odpowiedziami behawioralnymi. Ponadto model nie oferuje opisu potencjalnych manifestacji zachowań sensorycznych. Jak omówimy w sekcji 4, poszukiwanie wrażeń sensorycznych, mierzone za pomocą narzędzi opracowanych na podstawie modelu Dunn (np. ITSP), może manifestować się jako aktywne poszukiwanie nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych lub jako powtarzalne i ograniczone poszukiwanie. Podczas gdy pierwsze może pełnić funkcję ochronną we wczesnym rozwoju i poszerzać możliwości uczenia się, drugie, choć nadal pełni funkcję adaptacyjną, może ograniczać możliwości uczenia się i przyczyniać się do późniejszej atypowości (Piccardi i in., 2021).

Budując na hipotezie optymalnej stymulacji, powstał model przetwarzania sensorycznego Dunn (Dunn, 1997) i jego nowsza koncepualizacja, ramy przetwarzania sensorycznego Dunn (Dunn, 2014).

Przypisując profil nadwrażliwości sensorycznej dzieciom z ASD i niedowrażliwości dzieciom z ADHD, model ten nie wyjaśnia, dlaczego współwystępowanie nadwrażliwości i niedowrażliwości sensorycznej często manifestuje się w tych zaburzeniach (Ben-Sasson i in., 2019; Green i in., 2016; Keating i in., 2021; Marco i in., 2011).

Poprzez zwiększenie dopływu bodźców, czy to poprzez podwyższone poszukiwanie nowych bodźców sensorycznych, czy zwiększoną aktywność, dzieci z ADHD kompensowałyby swoją niedowrażliwość sensoryczną. Wspierając to wyjaśnienie, zmniejszoną reakcję behawioralną (np. Scherder i in., 2008) i neuronalną na stymulację sensoryczną odnotowano u dzieci z ADHD (np. Yamamuro i in., 2016; Zhang i in., 2020). Chociaż poszukiwanie wrażeń sensorycznych i manifestacje nadaktywno-impulsywne w ADHD zostały zaproponowane jako modulatory wysokich progów sensorycznych (tj. niedowrażliwości sensorycznej; Keating i in., 2021; Liss i in., 2006; Zentall i Zentall, 1983), brakuje eksperymentalnego wsparcia dla tej koncepcji.

Na przykład, dzieci z ASD często wykazują wzorzec odpowiedzi behawioralnych charakteryzujący się biernością, zmniejszonym poszukiwaniem nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych, wycofywaniem się z pobudzających kontekstów sensorycznych lub społecznych oraz nadmiernie skupioną uwagą (Johnson i in., 2015; Liss i in., 2006).

Chociaż zmienność w poszukiwaniu wrażeń sensorycznych może manifestować się na poziomie stanowym, wpływanym przez chwilowe fluktuacje stanu fizjologicznego, uwagowego i emocjonalnego danej jednostki, jak również przez intensywność i jakość stymulacji oraz inne czynniki kontekstowe, zmienność na poziomie cechy pojawia się we wczesnym etapie rozwoju, z niektórymi niemowlętami wykazującymi konsekwentnie wyższą tendencję do zbliżania się do nieznanych lub niezgodnych bodźców niż inne. Stabilne indywidualne różnice w preferencjach nowości w niemowlęctwie zostały również powiązane z późniejszą zmiennością w zdolnościach poznawczych (np. ciekawość oparta na wyjaśnianiu) w okresie dzieciństwa (Perez i Feigenson, 2021; patrz także sekcja 5)

Badania z udziałem ludzi potwierdzają tę koncepcję, sugerując, że od wczesnego etapu rozwoju niemowlęta wykazują strategie osiągania zmiany sensorycznej (Kidd i Hayden, 2015). Wśród tych strategii, poszukiwanie wrażeń sensorycznych obejmuje zestaw zachowań mających na celu zwiększenie i/lub zróżnicowanie bodźców sensorycznych poprzez aktywne zaangażowanie się w otaczające środowisko (Dunn, 1997; Dunn i Daniels, 2002; Piccardi i in., 2020).

Na przykład, dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) i niemowlęta o podwyższonym prawdopodobieństwie ASD często wykazują zmniejszone poszukiwanie nowych bodźców sensorycznych, w połączeniu z angażowaniem się w ograniczone i powtarzające się zachowania (Garon i in., 2009; Harrop i in., 2014; Larkin i in., 2019). Z kolei podwyższone poszukiwanie nowych bodźców sensorycznych i zwiększona rozpraszalność są raportowane u dzieci z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (Donfrancesco i in., 2015; Melegari i in., 2015).

Istnieje znaczące nakładanie się objawów ASD i ADHD, z 30 do 80% dzieci z ASD wykazujących istotne współwystępujące objawy ADHD. Ponadto, 20 do 50% dzieci z ADHD wykazuje objawy związane z ASD. Od publikacji DSM-5, ASD i ADHD są uznawane za potencjalnie współwystępujące stany. Takie współwystępowanie stwierdzono u 17,3% przedszkolaków z ASD. Jednak dzieci z samym ASD lub ADHD mogą mieć podobne profile kliniczne. Z tego powodu różnicowanie między tymi stanami może stanowić istotne wyzwanie dla klinicystów i konieczne jest lepsze zrozumienie nakładania się objawów poprzez porównanie profili klinicznych, w tym reakcji na stymulację sensoryczną.

W metaanalizie 14 badań zauważono, że niemowlęta i małe dzieci poniżej 3 roku życia, ale nie dzieci z ASD, częściej wykazywały zmniejszone poszukiwanie wrażeń sensorycznych w porównaniu z rówieśnikami rozwijającymi się typowo w tym samym wieku; wiek chronologiczny był jedynym czynnikiem wyjaśniającym zmienność w profilach poszukiwania. Późniejsze badania przyjmujące metody raportowane przez rodziców i obserwacyjne powtórzyły profil zmniejszonego poszukiwania wrażeń sensorycznych u niemowląt o podwyższonym prawdopodobieństwie ASD oraz zwiększonego poszukiwania wrażeń sensorycznych u dzieci z ASD. Te dowody stoją w sprzeczności z koncepcją stabilności manifestacji poszukiwania wrażeń sensorycznych w ASD, wskazując zamiast tego na przejście rozwojowe. Ale co mogłoby wyjaśniać to przejście? Aby odpowiedzieć na to pytanie, istotne jest zauważenie, że podwyższone poszukiwanie wrażeń sensorycznych u dzieci z ASD manifestuje się jako powtarzalne i ograniczone poszukiwanie, takie jak machanie rękami czy kręcenie kołem w samochodziku zabawce. Opierając się na hipotezie priorytetyzacji informacji, proponujemy, że to przejście rozwojowe może odzwierciedlać uczenie się, że inną strategią ograniczania nadchodzącej nowej i różnorodnej stymulacji sensorycznej (którą dzieci z ASD mogą doświadczać jako stresującą) jest powtarzalne i ograniczone poszukiwanie stymulacji sensorycznej, która jest często samodzielnie generowana. Takie przejście odzwierciedlałoby proces konstrukcji niszy ontogenetycznej, umożliwiając dzieciom z ASD wybór środowiska sensorycznego, które najlepiej nadaje się do przetwarzania i generowania zachowań maksymalizujących informacje sensoryczne, które mogą być przetworzone. Z perspektywy empirycznej, ta propozycja jest wspierana przez dowody, że wczesne pędy eksploracyjne są słabsze u niemowląt o podwyższonym prawdopodobieństwie ASD, że częstość i nasilenie ograniczonych i powtarzalnych zachowań wzrastają w dzieciństwie w ASD oraz że cechy diagnostyczne i objawy związane z ograniczonymi i powtarzalnymi zachowaniami nie są mierzalne w ten sam sposób we wczesnych w porównaniu z późniejszymi latami.

Empiryczne wsparcie: Badania molekularne i neurofizjologiczne (np. Hauser i in., 2016) potwierdzają, że NE i DA odgrywają kluczową rolę w modulacji procesów poznawczych i eksploracyjnych, regulując reakcje na nowe bodźce poprzez wzmocnienie sygnału neuronalnego.

U ludzi i innych gatunków indywidualna zmienność w preferencjach żerowania została powiązana z modulacją neurotransmitera dopaminy (DA). W szczególności badania na zwierzętach wskazały, że DA napędza zachowanie eksploracyjne w nowych środowiskach (Dulawa i in., 1999), a nowe bodźce pobudzają neurony DA zlokalizowane w brzusznym śródmózgowiu (Bromberg-Martin i in., 2010; Horvitz, 2000). Inhibicja transportera DAT u małp wykazała zwiększenie zachowania poszukiwania nowości poprzez zwiększenie początkowej wartości nagrody przypisywanej nowym bodźcom (Costa i in., 2014). Co istotne, badania z udziałem ludzkich niemowląt również podkreśliły rolę DA w przypisywaniu wartości nagrody nowym i różnorodnym bodźcom. Notabene, gen receptora DRD4 istnieje w dwóch formach: wariant 4-powtórzeniowy i wariant 7-powtórzeniowy. Wariant 7-powtórzeniowy tego genu receptora jest dwukrotnie mniej skuteczny w mediowaniu wpływów DA niż forma 4-powtórzeniowa, a niemowlęta już w wieku 12 miesięcy z dłuższą wersją allelu są mniej lękliwe i bardziej skłonne do nowości niż niemowlęta z krótszą wersją allelu (Lakatos i in., 2003). Długoterminowe wpływy polimorfizmów DRD4 również zostały udokumentowane, z zwiększoną eksploracją scen wzrokowych u niemowląt 3-miesięcznych z formą 7-powtórzeniową DRD4, która podłużnie przewiduje wyniki poszukiwania nowości mierzone w wieku 15 lat (Laucht i in., 2006).Łącznie dowody te wspierają koncepcję, że nowość może działać jako wewnętrzna nagroda i być czasami preferowana nad nagrodami zewnętrznymi (Blanchard i in., 2015; Kang i in., 2009; Sethi i in., 2018). Prace obliczeniowe dostarczyły dalszego wsparcia dla tej koncepcji, demonstrując, że nowość może zwiększyć efektywność eksploracji i przyspieszyć uczenie się, gdy nagrody zewnętrzne są rzadkie (Jaegle i in., 2019).

Badania Richardsa i współpracowników (Richards i Casey, 1992; Richards, 1997) rzuciły światło na fizjologiczne podstawy stanów rozpoczęcia i zakończenia przetwarzania informacji przez niemowlęta, wykorzystując tętno do zdefiniowania stanów, kiedy niemowlę jest skupione (tj. uwaga utrzymana) w przeciwieństwie do stanów, kiedy niemowlę jest nieuważne (tj. zakończenie uwagi). Według tych badań, utrzymana uwaga charakteryzuje się utrzymanym spadkiem tętna poniżej poziomów przed bodźcem, podczas gdy zakończenie uwagi towarzyszy powrót tętna do poziomów przed bodźcem w połączeniu z kontynuacją patrzenia na bodziec. Richards i współpracownicy (Reynolds i in., 2010; Xie i in., 2018) wykazali również, że stany te są związane z określonymi zmianami neuronalnymi, w tym ze wzrostem amplitudy komponentu ERP NC, synchronizacją rytmu theta EEG i desynchronizacją rytmu alfa EEG podczas utrzymanej uwagi w porównaniu z zakończeniem uwagi. Chociaż ujawnia to zależności mózg-zachowanie na poziomie stanowym, badania te nie rzucają światła na indywidualne różnice i pozostają korelacyjne z natury, nie wyjaśniając, co decyduje o tym, że wystarczająco dużo "starego" bodźca zostało poznane. Chociaż informacja musi być przetworzona, aby odwrócić się od badanego bodźca i zaangażować się w nowy, szybkość takiego przetwarzania może ostatecznie nie być jedynym mechanizmem leżącym u podstaw indywidualnych różnic w poszukiwaniu nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych.

Przekierowywanie uwagiPrzekierowywanie uwagi oznacza zdolność do przełączania skupienia z jednego bodźca (np. oglądanego wideo) na inny, nowy bodziec (np. nagle pojawiającą się szachownicę).Proces ten jest dynamiczny i wymaga równoważenia pomiędzy kontynuowaniem zaangażowania w bieżący bodziec a otwarciem się na nową stymulację.2. Relatywna skłonność do przekierowywania uwagi"Relatywna skłonność" oznacza, że różne dzieci różnią się tym, jak łatwo i jak często przełączają uwagę między bodźcami.Dzieci o wyższej skłonności do przekierowywania uwagi mogą szybciej "znudzić się" bieżącym bodźcem i chętniej zwracają uwagę na nowe bodźce.Z kolei dzieci o niższej skłonności mogą dłużej utrzymywać uwagę na jednym bodźcu, ignorując nowe sygnały z otoczenia.3. Związek z poszukiwaniem wrażeńPoszukiwanie wrażeń (np. eksploracja nowych obiektów, próbowanie nowych doznań sensorycznych) jest cechą indywidualną, która objawia się jako większa otwartość na nowości i różnorodność bodźców.Badanie pokazało, że dzieci, które częściej i łatwiej przekierowują uwagę z jednego bodźca na drugi, wykazują również wyższy poziom poszukiwania wrażeń. Można to interpretować w ten sposób, że zdolność do szybkiego rezygnowania z "nudnego" bodźca na rzecz bardziej interesującego leży u podstaw tej cechy.

W podanym fragmencie opisane są trzy kluczowe wyniki badania przeprowadzonego przez Piccardi i in. (2020), które dotyczyło mechanizmów leżących u podstaw indywidualnych różnic w poszukiwaniu wrażeń wizualnych u niemowląt. Poniżej szczegółowo wyjaśnię każdy z tych wyników.

1. Wprowadzenie1.1. Acetylocholina i funkcje poznawcze

6. Znaczenie w kontekście zaburzeń motorycznychKontrola odgórna pośredniczona cholinergicznie:Kontrola odgórna to świadome kierowanie uwagi i działań w celu osiągnięcia określonych celów.Sygnalizacja cholinergiczna jest kluczowa dla tej kontroli, szczególnie w warunkach, gdy funkcje motoryczne są upośledzone (np. w chorobie Parkinsona).Słaba kontrola uwagowa i jej konsekwencje:Osłabienie kontroli uwagowej może prowadzić do:Deficytów w wykonywaniu złożonych ruchów.Zwiększonego ryzyka upadków u osób starszych i pacjentów z chorobą Parkinsona.Przykład: Pacjenci mogą mieć trudności z koordynacją ruchów, jeśli nie są w stanie skutecznie skierować uwagi na zadanie motoryczne.Podwójna rola wkładów cholinergicznych:Utrzymanie stabilnych reprezentacji:Pomaga w przechowywaniu informacji o zadaniach i planach działania.Wykrywanie zmian:Umożliwia szybkie reagowanie na nowe bodźce lub zmiany w otoczeniu.Szczególne znaczenie dla timingu:Czasowanie ruchów i funkcje pamięci roboczej są zależne od precyzyjnego działania układu cholinergicznego.Przykład: Wykonanie ruchu w odpowiednim momencie wymaga zarówno utrzymania planu działania, jak i szybkiego reagowania na zmiany.

2. Rola wzgórza w przetwarzaniu wskazówekWywołane przez wskazówkę wybuchy glutaminianu:Neurony wzgórzowo-korowe to neurony łączące wzgórze z korą mózgową.Te neurony *wyrażają receptory nikotynowe α4β2 (nAChR)**, które są specyficznymi typami receptorów reagujących na acetylocholinę.Wybuchy glutaminianu (gwałtowne uwalnianie neuroprzekaźnika glutaminianu) wywołane przez wskazówki są:Konieczne do generowania przejściowych sygnałów cholinergicznych w korze.Niewystarczające same w sobie, co oznacza, że potrzebne są również inne mechanizmy do pełnej aktywacji tych sygnałów.Funkcja wzgórza:Wejścia wzgórzowe "wstawiają" informacje o wskazówce do kory.Oznacza to, że wzgórze przekazuje informacje sensoryczne do kory mózgowej, umożliwiając dalsze przetwarzanie.Podwyższone poziomy neuromodulacji cholinergicznej w korze ułatwiają niezawodność i skuteczność reprezentacji wskazówek w obwodach neuronalnych.Neuromodulacja cholinergiczna zwiększa zdolność neuronów korowych do efektywnego przetwarzania informacji o bodźcach.

5. Przykład zastosowania w codziennym życiuWyobraź sobie, że prowadzisz samochód w nieznanym mieście, szukając konkretnego adresu:Aktywacja na poziomie próby:Wykrycie znaku drogowego: Szybkie uwalnianie ACh umożliwia natychmiastowe zauważenie istotnego znaku, np. nazwy ulicy.Reakcja: Natychmiast dostosowujesz kierunek jazdy, aby skręcić we właściwą ulicę.Utrzymanie przez dłuższy okres:Koncentracja na nawigacji: Toniczne uwalnianie ACh pomaga Ci utrzymać skupienie na zadaniu znalezienia adresu, pomimo obecności licznych dystraktorów, takich jak reklamy czy ruch uliczny.Stabilizacja celu: Pozwala na ciągłe utrzymywanie w pamięci roboczej celu podróży i planu działania.Reprezentacje skojarzone z zadaniem:Mapa mentalna miasta: Tworzysz w umyśle obraz otoczenia, który pomaga Ci nawigować i podejmować decyzje o dalszej trasie.Adaptacja: Jeśli napotkasz zamkniętą drogę, aktualizujesz swoje reprezentacje i planujesz alternatywną trasę.

1. Aktywacja na poziomie próby: Szybkie, przejściowe uwalnianie AChFazowe uwalnianie ACh:Definicja: Szybkie, krótkotrwałe zwiększenie stężenia acetylocholiny w synapsach korowych w odpowiedzi na specyficzny bodziec lub wskazówkę.Mechanizm działania:Wykrycie wskazówki: Gdy organizm napotyka istotny bodziec (np. sygnał świetlny, dźwięk, zapach), następuje natychmiastowa aktywacja neuronów cholinergicznych.Uwalnianie ACh: Neurony te uwalniają acetylocholinę do synaps w korze mózgowej, co prowadzi do zwiększenia pobudliwości neuronów korowych.Wzmacnianie sygnału: Fazowe uwalnianie ACh potęguje reakcję na bodziec poprzez zwiększenie kontrastu między sygnałem a szumem tła, co ułatwia wykrycie i przetworzenie informacji.Znaczenie w procesach poznawczych:Szybka reakcja: Umożliwia natychmiastowe reagowanie na istotne bodźce, co jest kluczowe w sytuacjach wymagających szybkiego przetwarzania informacji.Selektywna uwaga: Pomaga w skupieniu uwagi na istotnych elementach środowiska, ignorując jednocześnie nieistotne bodźce.

Rola sygnalizacji cholinergicznejAktywacja uwagi: Acetylocholina (ACh) w korze mózgowej odgrywa kluczową rolę w zwiększaniu naszej czujności i gotowości do reagowania na istotne bodźce.Wykrywanie wskazówek: W momencie, gdy rozpoznajesz butelkę wina, następuje przejściowe uwolnienie ACh, co ułatwia szybkie przetworzenie tej informacji.Utrzymanie koncentracji: Neuromodulacja cholinergiczna pomaga utrzymać uwagę na zadaniu (znalezienie właściwego wina) pomimo dystraktorów.Decyzja i działanie: Dzięki wpływowi ACh na korę przedczołową, podejmujesz świadomą decyzję o zakupie i inicjujesz odpowiednie działanie.

2 Kortykalna ACh i wydajność uwagowa Znaczne dowody z badań lezji i mikrodializy wspierają hipotezę, że korowe projekcje cholinergiczne są niezbędne do wydajności w zadaniach oceniających zakres funkcji uwagowych. Liczne badania przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że selektywne lezje cholinergicznych neuronów przedniej części mózgu i ich korowych wejść, wywołane przez immunotoksynę 192-IgG saporynę, upośledzają wydajność w różnych zadaniach uwagi. Na przykład, korowa deafferentacja cholinergiczna szczurów trenowanych w operacyjnym zadaniu utrzymanej uwagi (SAT) zaburzyła zdolność zwierząt do wykrywania sygnału (poprawnie reagując na próby sygnałowe), nie wpływając na dokładność reakcji w próbach bez sygnału (McGaughy i in. 1996, 2000). W zadaniu podzielnej uwagi między modalnościami, które wymaga przetwarzania wzrokowego i słuchowego bodźca warunkowego, selektywne lezje cholinergiczne skutkowały kompromisem między szybkością a dokładnością w warunkach niepewności modalności, z dłuższymi czasami poprawnej reakcji w blokach bimodalnych niż w blokach unimodalnych (Botly i De Rosa 2009; Newman i McGaughy 2008; Turchi i Sarter 1997). Dodatkowo, usunięcie cholinergicznych wejść z przyśrodkowej PFC zmniejszyło dokładność wyboru w warunkach zwiększonego obciążenia uwagowego i zwiększyło perseveracyjne reagowanie u zwierząt wykonujących zadanie z pięcioma wyborami i czasem reakcji (Dalley i in. 2004; Maddux i in. 2007). Warto zauważyć, że lezje neuronów cholinergicznych przedniej części mózgu nie miały znaczącego wpływu na wydajność osobników trenowanych w zadaniach, które nie obciążały explicite procesów uwagowych, co ilustruje specyfikę zaburzeń poznawczych wywołanych korową deafferentacją cholinergiczną (Baxter i in. 1995; Frick i in. 2004; Vuckovich i in. 2004).

Wprowadzenie Cholinergiczne wejścia do całej kory mózgowej pochodzą z jądra podstawnego Meynerta (nBM), substancji bezimiennej (SI), jądra poziomego pasma diagonalnego (HDB) oraz jądra przedwzrokowego (łącznie nazywane przednią częścią mózgu, BF). Korowo-prowadzący układ cholinergiczny przedniej części mózgu stanowi najbardziej przednią część neuromodulatorowych systemów wejściowych, a jego organizacja anatomiczna odzwierciedla jego zdolność do orkiestracji korowego przetwarzania informacji.

Ponadto, podzielna uwaga, przetwarzanie wskazówek między modalnościami i pojemność pamięci roboczej zależą od sygnalizacji cholinergicznej [43–46]. Ze względu na wielopoziomową naturę wkładów cholinergicznych, deficyty cholinergiczne wpływają na wszystkie formy uwagi i zależnego od uwagi uczenia się [47–50]. Ponadto, pośredniczona cholinergicznie kontrola odgórna i odpowiedź na wskazówki ruchowe stają się szczególnie ważne, gdy funkcja motoryczna jest upośledzona, a zatem słaba kontrola uwagowa powoduje deficyty złożonych ruchów i upadki u starszych dorosłych i pacjentów z chorobą Parkinsona [51–53]. Podwójna rola wkładów cholinergicznych w utrzymaniu stabilnych reprezentacji i wykrywaniu zmian może być szczególnie ważna dla timingów zarówno w ruchu, jak i pamięci roboczej [26,30,54,55].

Zapisy potencjałów polowych, poprzez elektrody używane do rejestrowania przejściowych sygnałów, sugerują, że podstawowy mechanizm tej indukowanej przez przejściowe sygnały cholinergiczne aktywacji odpowiedniego zestawu zadań obejmuje wywołane przez wskazówkę oscylacje o wysokiej częstotliwości w korze przedczołowej i stymulację postsynaptycznych receptorów muskarynowych M1 [17]. Ponadto, wywołane przez wskazówkę przejściowe sygnały wymuszają synchronizację różnych populacji neuronów oscylujących z różnymi częstotliwościami (sprzężenie theta-gamma). Blokowanie postsynaptycznych efektów przejściowych sygnałów cholinergicznych zakłócało tę synchronizację i zmniejszało wskaźniki wykrywania. Tak więc, przejściowe sygnały cholinergiczne koordynują mobilizację i współpracę wielu sieci korowych, prawdopodobnie obejmując cholinergiczne efekty na interneurony hamujące [18] i rozszerzając zsynchronizowaną aktywność na obszary czołowo-ciemieniowe i czołowo-prążkowiowe. Skoordynowana aktywność wielu populacji neuronowych koordynuje wiele operacji poznawczych wymaganych do wykorzystania informacji dostarczonych przez wskazówkę i wykonania procesu wykrywania [patrz także 19]. Jest to odrębne od desynchronizacji w obrębie obszaru związanej z uwagą oczekującą (zobacz dyskusję [20]).

Te odkrycia sugerują, że przejściowe sygnały cholinergiczne pośredniczą w wykrywaniu wskazówek, gdy takie wykrywanie obejmuje zmianę zadania i aktywację skojarzonego z wskazówką zestawu odpowiedzi; tj. przejście od monitorowania do zachowania ukierunkowanego na wskazówkę („przełączane trafienia”). U ludzi, przełączane trafienia aktywują prawe obszary czołowe i prawe regiony przedniej części mózgu, a ta większa aktywność koreluje z szybszymi czasami reakcji, być może odzwierciedlając sygnalizację cholinergiczną [13; dodatkowe dowody łączące zapisy elektrochemiczne u szczurów z dowodami z badań fMRI u ludzi są opisane w tym odniesieniu]. Dodatkowe, przyczynowe dowody pochodzą z badań, w których optogenetyczne generowanie przejściowych sygnałów cholinergicznych indukuje skojarzoną z wskazówką odpowiedź, nawet gdy wskazówka nie została zaprezentowana (fałszywe alarmy), a zahamowanie endogennych przejściowych sygnałów prowadzi do podobnych do lezji spadków trafień [14, patrz także 15]. Funkcja przełączania zadań może wyjaśniać, dlaczego odpowiedzi cholinergiczne były kojarzone z karą i skalują się z „niespodzianką wzmocnienia” [16], z których każda wskazywałaby, że aktualnie utrzymywany zestaw zadań jest nieprawidłowy i powinien zostać zmieniony.

3. Badania na modelach genetycznych i ich implikacje:Mutanty heterozygotyczne CHT u myszy:Badanie Parikh i in. (2013):Opis mutantów: Myszy z jedną kopią genu CHT (heterozygotyczne) mają zmniejszoną ekspresję i funkcję transportera.Wyniki:**Zmniejszona zdolność do generowania fazowych sygnałów cholinergicznych w PFC po stymulacji przedniej części mózgu.**Wysoka podatność na dystraktory wzrokowe w zadaniu SAT.**Zaburzone przemieszczanie podkomórkowych CHT (tj. problemy z transportem CHT do błony komórkowej).Interpretacja: Wskazuje to, że prawidłowa funkcja CHT jest niezbędna dla skutecznej neuromodulacji cholinergicznej i kontroli uwagi.Badania fMRI u ludzi z wariantem CHT I89V:Opis wariantu: Osoby z wariantem I89V mają niższą zdolność CHT do transportu choliny.Badanie Berry i in. (2015):Wyniki: Brak typowego wzrostu aktywności w prawej PFC podczas zwiększonych wymagań uwagowych u osób z wariantem I89V, w przeciwieństwie do osób z normalnym CHT.Znaczenie: Potwierdza to kluczową rolę CHT w neuromodulacji cholinergicznej i kontroli uwagi u ludzi.

Wysokoafinitywny transporter choliny (CHT):Charakterystyka CHT:Wrażliwość na hemicholinium-3 (HC-3): HC-3 jest substancją blokującą działanie CHT, co potwierdza jego rolę w wychwycie choliny.Funkcja: CHT odpowiada za aktywny, wysokoafinitywny transport choliny z przestrzeni synaptycznej do wnętrza zakończeń presynaptycznych.Znaczenie dla syntezy ACh:Zależność synaps cholinergicznych od choliny: Synteza ACh jest bezpośrednio zależna od dostępności choliny w zakończeniach presynaptycznych.

Odwołania do badań:Sarter i Kim (2015); Sarter i in. (2014); Unal i in. (2012): Badania te eksplorują alternatywne mechanizmy i źródła tonicznej aktywności cholinergicznej.

. Współdziałanie fazowych i tonicznych komponentów sygnalizacji cholinergicznej:Rozróżnienie między komponentami:Fazowa aktywność cholinergiczna: Szybkie, przejściowe uwalnianie ACh w odpowiedzi na konkretne zdarzenia, takie jak wykrycie sygnału.Toniczna aktywność cholinergiczna: Utrzymane, wolniejsze zmiany poziomu ACh związane z długotrwałym wysiłkiem uwagowym.Wspólne wsparcie wydajności uwagowej:Korelacja między komponentami: Badania wskazują na pozytywną korelację między poziomem tonicznej aktywności a amplitudą fazowych sygnałów cholinergicznych.Synergia działania: Oba tryby sygnalizacji współdziałają, wzmacniając zdolność do skupienia uwagi i efektywnego reagowania na istotne bodźce.Dowód z badań amperometrii in vivo:Badanie Parikh i in. (2007):Metodologia: Wykorzystano amperometrię in vivo do pomiaru aktywności cholinergicznej u zwierząt wykonujących zadanie z wykorzystaniem wskazówek i nagrody.Wyniki: Zaobserwowano pozytywną korelację między wielkością wolniejszych (tonicznych) wzrostów aktywności ACh a amplitudami szybkich (fazowych) sygnałów cholinergicznych.Interpretacja: Sugeruje to, że toniczna aktywność cholinergiczna może wpływać na zdolność do generowania fazowych sygnałów, co wspiera ogólną wydajność uwagową.

Rola tonicznej aktywności:Odgórna neuromodulacja: Toniczna aktywność ACh jest uważana za odzwierciedlenie odgórnej kontroli neuromodulacyjnej neuronów cholinergicznych przedniej części mózgu.Regulacja obwodów korowych: Wpływa na funkcjonowanie korowych obwodów odpowiedzialnych za wykrywanie bodźców i utrzymanie wydajności w obecności dystraktorów.Utrzymanie wydajności zadania: Pomaga w stabilizacji uwagi i koncentracji na zadaniu pomimo obecności rozpraszaczy (Sarter i Lustig 2019).

Badania na szczurach z upośledzoną kontrolą uwagi:Szczury podążające za znakiem ("sign-trackers"):Charakterystyka: Wykazują skłonność do skupiania uwagi na bodźcach związanych z nagrodą, co wskazuje na słabą odgórną kontrolę uwagi.Obserwacje:Osłabione uwalnianie ACh w PFC podczas zadania SAT.Konsekwencje: Sugeruje to, że neuromodulacja cholinergiczna jest kluczowa dla skutecznej kontroli uwagi, a jej osłabienie prowadzi do trudności w ignorowaniu dystraktorów (Paolone i in. 2013)

3. Dowody wspierające hipotezę neuromodulacji cholinergicznej:Badania mikrodializy:Technika mikrodializy: Pozwala na pomiar stężenia neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina (ACh), w określonych obszarach mózgu u żywych zwierząt podczas wykonywania zadań.Wzrost aktywności cholinergicznej podczas wyzwań uwagowych: Utrzymane wzrosty poziomu ACh obserwowano podczas wykonywania zadań wymagających uwagi.Przykład badań na szczurach:Zadanie SAT (Sustained Attention Task): Jest to zadanie mierzące utrzymaną uwagę, w którym szczury muszą reagować na określone sygnały świetlne.Obserwacje:Przejście z linii bazowej do wykonywania zadania: Gdy szczury przechodziły z etapu nieaktywnego (linia bazowa) do aktywnego wykonywania zadania, poziom ACh w przyśrodkowej PFC wzrastał.Reakcja na dystraktory wzrokowe: Wprowadzenie dystraktorów (np. dodatkowych bodźców wzrokowych) powodowało dalszy wzrost poziomu ACh, nawet pomimo spadku liczby trafień (poprawnych odpowiedzi).Interpretacja: Wzrost poziomu ACh sugeruje zwiększony wysiłek uwagowy w celu przeciwdziałania wpływowi dystraktorów i utrzymania koncentracji na zadaniu (Kozak i in. 2006; St Peters i in. 2011).Badania fMRI u ludzi:Podobne wzorce aktywności w PFC: U ludzi wykonujących zadanie SAT zaobserwowano zwiększoną aktywność w prawej PFC podczas przejścia z linii bazowej do wykonywania zadania, a następnie dalszy wzrost aktywności w warunkach dystrakcyjnych.Znaczenie wyników: Wskazuje to na uniwersalną rolę PFC i neuromodulacji cholinergicznej w odgórnej kontroli uwagi u różnych gatunków (Berry i in. 2017; Demeter i in. 2008, 2011).

Cholinergiczna neuromodulacja projekcji odśrodkowych kory przedczołowej:Projekcje odśrodkowe kory przedczołowej (PFC): Są to połączenia wychodzące z PFC do innych regionów mózgu, wpływające na przetwarzanie informacji i kontrolę poznawczą.Funkcja neuromodulacji cholinergicznej: Konceptualizowana jako mechanizm wzmacniający przetwarzanie istotnych bodźców oraz tłumiący przetwarzanie nieistotnych bodźców, dystraktorów czy szumu. Działa w sposób odgórny, kontrolując selektywność uwagi (Sarter i in. 2005).

Wspólne wsparcie wydajności uwagowej:Korelacja między komponentami: Badania wykazały pozytywną korelację między poziomem tonicznej aktywności cholinergicznej a amplitudą fazowych sygnałów cholinergicznych.Synergia działania: Oba tryby sygnalizacji mogą współdziałać, wzmacniając ogólną zdolność do skupienia uwagi i reagowania na istotne bodźce.Odwołanie do badań:Parikh i in. (2007): Badanie to wykorzystało amperometrię in vivo, wykazując związek między toniczną i fazową aktywnością cholinergiczną u zwierząt wykonujących zadanie z wykorzystaniem wskazówek i nagrody.

5. Rola neuromodulacji cholinergicznej w zwierzętach z upośledzoną kontrolą uwagiSzczury podążające za znakiem (sign-trackers):Charakterystyka: Te zwierzęta mają tendencję do skupiania się na bodźcach związanych z nagrodą, co wskazuje na słabą kontrolę uwagi.Obserwacje:Osłabione uwalnianie ACh: Podczas wykonywania zadania SAT, szczury te wykazują mniejszy wzrost poziomu ACh w przyśrodkowej PFC.Konsekwencje: Sugeruje to, że niższa neuromodulacja cholinergiczna może być związana z gorszą zdolnością do odgórnej kontroli uwagi.Odwołanie do badań:Paolone i in. (2013): Badanie to pokazuje związek między osłabionym uwalnianiem ACh a słabą kontrolą uwagi u szczurów podążających za znakiem.

WynikiIndukcja fazowych sygnałów cholinergicznych:Zwiększenie wskaźników trafień: Fotostymulacja neuronów cholinergicznych prowadziła do zwiększenia wskaźników trafień, nawet w sytuacjach, gdy sygnał nie był rzeczywiście prezentowany.Zahamowanie aktywności cholinergicznej:Zmniejszenie trafień: Fotostymulacja neuronów z halorodopsyną (czyli hamowanie aktywności cholinergicznej) skutkowała zmniejszeniem liczby trafień.Brak wpływu na poprawne odrzucenia: Zahamowanie fazowej aktywności cholinergicznej nie wpłynęło na wskaźniki poprawnych odrzuceń w próbach bez sygnału.InterpretacjaPrzyczynowa rola fazowych sygnałów cholinergicznych:Generowanie percepcji sygnału: Wyniki sugerują, że fazowe sygnały cholinergiczne mogą faktycznie wywoływać percepcję sygnału nawet bez jego obecności.Mediacja przełączanych trafień: Potwierdza to hipotezę, że fazowe uwalnianie ACh w PFC jest kluczowym mediatorem przejść od stanu monitorowania do aktywnego wykrywania sygnału.5. Konsolidacja wyników i ich zgodność z wcześniejszymi badaniamiZgodność z badaniami lezji:Efekty deafferentacji cholinergicznej: Wcześniejsze badania pokazały, że uszkodzenie projekcji cholinergicznych do kory wpływało głównie na wskaźniki trafień w próbach sygnałowych, a nie na poprawne odrzucenia.Potwierdzenie roli ACh w wykrywaniu sygnału: Nowe eksperymenty wzmacniają te wnioski, pokazując, że fazowe uwalnianie ACh jest kluczowe dla wydajności w zadaniach wymagających wykrywania sygnałów.

Badania Howe i współpracowników (2013); Sarter i współpracowników (2016)Cel badania: Zbadanie, czy u ludzi wykonujących zadanie SAT występują podobne wzorce aktywacji mózgu związane z przełączanymi trafieniami.Wyniki:Zwiększona aktywacja BOLD: Zaobserwowano zwiększoną aktywność (sygnał BOLD) w prawej korze przednio-bocznej/orbitalnej PFC oraz w prawej przedniej części mózgu podczas przełączanych trafień.Szybsze czasy reakcji: Ta zwiększona aktywacja była związana z szybszymi czasami reakcji, co sugeruje, że aktywacja tych obszarów mózgu wspomaga efektywne wykrywanie sygnałów.

Zaskakujący wynik:Tylko w 40% trafień: Fazowe sygnały cholinergiczne były obecne tylko w około 40% trafień, co sugeruje, że nie każdemu trafieniu towarzyszyło przejściowe uwalnianie ACh.Analiza sekwencji prób:Przed trafieniami z sygnałem cholinergicznym: Trafienia poprzedzone były albo poprawnymi odrzuceniami (poprawne reakcje w próbach bez sygnału), albo pominięciami (brak reakcji w próbach sygnałowych).Brak sygnałów przy kolejnych trafieniach: Trafienia, które nie były związane z fazowymi sygnałami cholinergicznymi, były poprzedzone innymi trafieniami.Interpretacja:Rola w przełączaniu uwagi: Wyniki sugerują, że fazowe sygnały cholinergiczne pośredniczą w wykrywaniu sygnału szczególnie w sytuacjach, które wymagają przejścia od stanu monitorowania (oczekiwania) do zachowania ukierunkowanego na wskazówkę (tzw. "przełączane trafienia").Stała aktywność vs. przejścia: Gdy zwierzę jest już zaangażowane w zadanie (poprzedzone trafieniem), dodatkowe fazowe uwalnianie ACh może nie być konieczne. Natomiast gdy następuje przejście z innego stanu (np. po pominięciu), fazowe uwalnianie ACh wspomaga proces wykrycia sygnału.

Znaczenie dla kontekstu uwagowego: Fazowe uwalnianie ACh odgrywa rolę w kontekście wymagającym wzmożonej uwagi, pomagając w odpowiedniej reakcji na ważne bodźce, co jest istotne dla procesów takich jak monitorowanie i adaptacja do zmieniających się wymagań środowiska.

Specyficzność fazowych sygnałów cholinergicznychKorelacja sygnałów z wykrywaniem wskazówek: Początek fazowych sygnałów cholinergicznych był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania zwierzęcia, co wskazuje, że aktywacja ACh była bezpośrednio powiązana z wykryciem wskazówki i podjęciem reakcji.Brak fazowych sygnałów przy innych zdarzeniach: Warto podkreślić, że fazowe sygnały cholinergiczne występowały wyłącznie w momencie wykrycia wskazówki. Nie pojawiały się natomiast w innych momentach zadania, takich jak dostarczenie lub pobranie nagrody, co sugeruje ich specyficzne powiązanie z procesem wykrywania.Brak sygnałów przy pominiętych wskazówkach: W próbach, w których szczur zauważył wskazówkę (np. skierował wzrok w jej stronę), ale nie podjął żadnej reakcji, fazowe sygnały cholinergiczne również nie występowały. Oznacza to, że sygnalizacja cholinergiczna jest aktywowana tylko wtedy, gdy zwierzę nie tylko dostrzega wskazówkę, ale również wykonuje z nią skojarzone

Dowody z badań lezji na gryzoniachBadania lezji to metoda polegająca na uszkadzaniu określonych obszarów mózgu lub konkretnych typów neuronów, aby zbadać ich funkcje.Selektywne lezje cholinergiczne: W wielu badaniach na gryzoniach (szczurach) zastosowano immunotoksynę 192-IgG saporynę. Jest to specyficzna toksyna, która niszczy tylko neurony cholinergiczne przedniej części mózgu (BF) i ich projekcje do kory.Wpływ na zadania uwagowe: Po uszkodzeniu tych neuronów szczury wykazywały upośledzoną wydajność w różnych zadaniach oceniających funkcje uwagowe.Operacyjne zadanie utrzymanej uwagi (SAT): W tym zadaniu szczury muszą wykrywać sygnały (np. krótki błysk światła) i odpowiednio reagować. Po lezjach cholinergicznych ich zdolność do poprawnego wykrywania sygnału znacznie się pogorszyła. Co ważne, ich reakcje w próbach bez sygnału pozostały niezmienione, co sugeruje, że deficyt dotyczył konkretnie wykrywania sygnału, a nie ogólnej zdolności do reagowania.Zadanie podzielnej uwagi między modalnościami: W tym zadaniu zwierzęta muszą przetwarzać jednocześnie bodźce wzrokowe i słuchowe. Po uszkodzeniu neuronów cholinergicznych zauważono kompromis między szybkością a dokładnością reakcji w warunkach, gdzie nie było jasne, która modalność jest istotna (niepewność modalności). Szczury miały dłuższe czasy reakcji w blokach, gdzie prezentowano jednocześnie bodźce z dwóch modalności (bimodalne), w porównaniu z blokami jednokanałowymi (unimodalnymi).Zadanie z pięcioma wyborami i czasem reakcji: To zadanie ocenia zdolność zwierząt do szybkiego i dokładnego reagowania na bodźce pojawiające się w różnych miejscach. Po usunięciu cholinergicznych wejść z przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC), szczury wykazywały:Zmniejszoną dokładność wyboru: Szczególnie w warunkach zwiększonego obciążenia uwagowego, gdzie wymagana jest większa koncentracja.Zwiększone perseveracyjne reagowanie: To znaczy, że zwierzęta częściej powtarzały tę samą reakcję, nawet jeśli nie była ona już odpowiednia.Specyfika deficytów: Ważnym spostrzeżeniem jest to, że uszkodzenie neuronów cholinergicznych nie wpływało na wydajność w zadaniach, które nie wymagały intensywnego skupienia uwagi. To sugeruje, że deficyty są specyficzne dla funkcji uwagowych, a nie wynikają z ogólnego spadku zdolności poznawczych.2. Badania mikrodializy in vivoMikrodializa to technika pozwalająca na mierzenie w czasie rzeczywistym stężenia neuroprzekaźników w określonych obszarach mózgu u żywych zwierząt podczas wykonywania zadań.Wzrost uwalniania ACh podczas zadań uwagowych: Badania wykazały, że podczas wykonywania operacyjnych zadań uwagi przez szczury, następuje wzrost uwalniania acetylocholiny w korze czołowej i ciemieniowej.Zależność od wymagań uwagowych: Poziom uwalniania ACh różnił się w zależności od stopnia trudności zadania i wymagań dotyczących uwagi. Im większe wymagania uwagowe, tym większy wzrost uwalniania ACh.Brak bezpośredniej korelacji z wydajnością: Chociaż uwalnianie ACh wzrastało podczas zadań uwagowych, nie zaobserwowano bezpośredniej korelacji między poziomem ACh a konkretnymi wynikami wydajności. Oznacza to, że sam wzrost ACh nie gwarantował lepszej wydajności uwagowej.Kontrolne procedury: U zwierząt wykonujących zadania kontrolne, które nie wymagały skupienia uwagi, nie odnotowano znaczących zmian w uwalnianiu ACh. To potwierdza, że wzrost ACh jest związany z aktywnością uwagową.

Ważne jest, że fazowy tryb wyładowań w noradrenergicznym układzie pobudzenia został szczególnie powiązany z wpływami systemowymi, które występują w skalach czasowych istotnych dla funkcji poznawczych⁸,²⁶

W szczególności, rozszyfrowanie logiki interakcji między różnymi ramionami wstępującego układu pobudzenia [114] lub jak wzajemne połączenia między LC a resztą mózgu kontrolują jego dynamikę w czasie [12] to kluczowe pytania dla zrozumienia, w jaki sposób, w połączeniu z inherentną złożonością mózgu, LC jest w stanie koordynować koncert poznawczy.

Interesujące jest to, że główne leczenie ADHD zwiększa poziom zarówno dopaminy, jak i NA w przestrzeni presynaptycznej [98]. Choć może to wydawać się sprzeczne z intuicją, ważne jest, aby pamiętać, że wewnętrzne poziomy NA mogą powodować kompensacyjne redukcje tonicznego poziomu wyładowań LC (tj. zmniejszenie ogólnej intensywności smyczkowania [99,100]) przy jednoczesnym zwiększeniu poziomów katecholaminergicznych w korze przedczołowej w celu poprawy kontroli wykonawczej, być może poprzez modulację neuromodulacyjną odgórnie [12].

. W ciągu dnia dynamika neuronalna potrzebna do wspierania naszych zróżnicowanych zachowań jest znaczna: przełączamy się tam i z powrotem między różnymi ogniskami uwagi, angażujemy się w różne zadania i czasami nudzimy się przed zakończeniem konkretnej aktywności. Pojawiają się teoretyczne i empiryczne wsparcia dla tej koncepcji: niedawny model masy neuronalnej (Ramka 2) sugeruje, że rozproszone projekcje LC są w stanie wspierać wiele unikalnych trybów przetwarzania w mózgu [24], a złożoność sygnałów neuronalnych po stymulacji mózgu jest maksymalna w pośrednich stanach pobudzenia [72]. Oczywiście ma to sens z punktu widzenia zwierzęcia, ponieważ zdolność do eksploracji i uczenia się o nowym środowisku (np. poszukiwanie zasobów) jest napędzana przez kilka systemów korowych i podkorowych mózgu [22,73], a systemy, które mogą ułatwiać ich wyrafinowaną interakcję, niewątpliwie wzmacniają adaptacyjne zachowanie, a zatem działają jako kluczowe substraty dla selekcji naturalnej.

Koncepcja "wszystko albo nic" dynamiki LC opierała się na wynikach pierwotnych eksperymentów, w których LC znieczulonych zwierząt było poddawane tytrowaniu przeciwko awersyjnej stymulacji kończyny, częściowo dlatego, że ta interwencja wywołuje silny wzrost aktywności LC [70]. Używając danych uśrednionych prób (w celu zwiększenia stosunku sygnału do szumu), zazwyczaj obserwuje się wyraźne zwiększenia częstości wyładowań we wszystkich komórkach w LC po stymulacji przedniej łapy [27,70,71]. Jednak wzorce pojedynczych prób są często bardziej rzadkie, sugerując, że LC ma bardziej subtelne odpowiedzi na indywidualne bodźce, które tylko wyglądają na masowe, gdy są uśrednione. Jednak bodźce awersyjne aktywują neurony w całym LC [26], sugerując, że jądro jest zdolne do wielu odrębnych trybów skoordynowanej aktywności wyładowań. To doprowadziło do sugestii, że LC działa w bardziej zróżnicowany i subtelny sposób (tj. wiele smyczków dla różnych podsystemów [15]), w zależności od specyficznego kontekstu behawioralnego, choć hipoteza ta była trudna do bezpośredniego przetestowania ze względu na wyzwania związane z obrazowaniem LC u przebudzonych zwierząt [15].

Na podstawie tych powiązań zasugerowano, że dynamiczne zmiany między trybami wyładowań LC pomagają adaptacyjnie przesuwać mózg między stanami promującymi unikalne zachowania i funkcje poznawcze. Na przykład, jeśli zwierzę koncentruje się na konkretnym elemencie swojego otoczenia (np. poluje lub spożywa zasłużony posiłek) i albo konkretny zasób się wyczerpie, albo pojawi się nowy, istotny bodziec (np. szelest w krzakach, potencjalnie odzwierciedlający głodnego drapieżnika), fazowy wybuch w LC może aktywować większą liczbę receptorów α1 w mózgu, a tym samym uczynić mózg podatnym na przetwarzanie nowego bodźca. Ten proces został nazwany "resetowaniem sieci" [67]. Zgodnie z tą hipotezą, istnieją dowody, że fazowe zwiększenia średnicy źrenicy towarzyszą zmianom w interpretacji percepcyjnej [69]

Umiarkowane poziomy tonicznej aktywności są związane z utrzymywanym pobudzeniem, które ułatwia precyzyjne kodowanie informacji sensorycznych [9,25]. Te zmiany ułatwiają poprawę wydajności uwagi, co hipotetycznie działa poprzez koordynację fazowych wyładowań LC z resztą systemu uwagi (tj. szybkie uderzenia smyczkiem), ostatecznie dostarczając mózgowi środki do wyzwalania precyzyjnych koalicji neuronalnych potrzebnych do śledzenia istotnego celu uwagi, pozostawiając resztę systemu niezakłóconą. Z kolei wyższe poziomy tonicznej aktywności są związane z bardziej gorączkowym, rozdrażnionym trybem poznawczym [68]

Poprzez nadawanie stosunkowo niskowymiarowego sygnału do reszty mózgu, który zwiększa receptywność i pobudliwość regionów docelowych, wzorce aktywności w LC mogą (nieco wbrew intuicji) promować formowanie się quasi-krytycznego reżimu [24]. Efekt jest pozornie prosty: poprzez globalne wzmocnienie wzorców aktywności, te regiony o średnim poziomie aktywności mogą teraz przekroczyć nieliniową barierę, która drastycznie zwiększa ich częstość wyładowań (znaną jako "bifurkacja" w teorii systemów dynamicznych [43]). Innymi słowy, neurony, które są już częściowo aktywne (tj. przetwarzają sygnały glutaminergiczne), mogą teraz "wyróżnić się" z tła aktywności [44] i w ten sposób wpłynąć na ewoluujący stan przestrzenno-czasowy mózgu, który kontroluje różnorodny zestaw stanów mózgu, w tym funkcje poznawcze [45,46], kodowanie pamięci [47,48], uczenie się percepcyjne [49,50], wydajność motoryczną [51] i świadomość percepcyjną [38,52,53]. Obecnie istnieją empiryczne dowody wspierające ten stosunkowo globalny efekt LC na dynamikę całego mózgu zarówno u gryzoni [10], jak i u ludzi [18,19,38,54–57]. Jednak dalsze badania, które mogą mierzyć (lub stymulować) LC podczas jednoczesnego śledzenia lokalnego uwalniania i wpływu NA [26,58] w więcej niż jednym regionie (szczególnie w różnych kontekstach behawioralnych) są potrzebne, aby potwierdzić biologiczny mechanizm indukowanych przez NA zmian w topologii sieci na dużą skalę.

LC jest także jądrem przedmotorycznym układu autonomicznego, regulującym aktywność układu współczulnego poprzez projekcje do jądra pośrednio-bocznego w rdzeniu przedłużonym, między innymi [14]. To poprzez te projekcje LC ma wpływ na rozszerzenie źrenicy [27–31], co jest miarą często używaną do pośredniego wnioskowania o wyładowaniach LC (Ramka 1).

Aktywność neuronalna wyłaniająca się z kory mózgowej jest wysoce ustrukturyzowana [1,2], ale także dynamiczna [3–5] i specyficzna dla kontekstu [6,7]. Podczas gdy wiele struktur wpływa na dynamikę całego mózgu, w ostatnich latach LC, kluczowy węzeł w wstępującym układzie noradrenergicznym, przyciąga znaczną uwagę ze względu na swoją rolę w kształtowaniu dynamiki sieci mózgowych wspierających funkcje poznawcze [8–13]. Poprzez rozległe, ale niezmielinizowane włókna unerwiające prawie każdy region mózgu [14,15], LC uwalnia neuromodulacyjny ligand znany jako noradrenalina (NA)/norepinefryna. Zamiast bezpośrednio przekazywać potencjał czynnościowy do komórki docelowej, NA zmienia receptywność i pobudliwość komórek docelowych [16]. Interakcje między włóknami LC, lokalnymi kanałami jonowymi komórek, wewnętrzną dynamiką wapnia i lokalnym przetwarzaniem glutaminergicznym uważane są za ułatwiające złożone, adaptacyjne zachowanie [17,18]; jednak dopiero zaczynamy zgłębiać wiele i różnorodne tryby inherentne dla tego złożonego systemu [10,11,15,18,19].

Rola miejsca sinawego w kształtowaniu adaptacyjnych melodii korowych

3. Odkrycie różnic w krajobrazie energetycznym podczas jednoczesnej aktywacji:Stwierdziliśmy, że krajobraz energetyczny LC + BNM różnił się od niezależnej aktywacji LC lub BNM, przesuwając stan mózgu w odmienne reżimy, niż można by wyjaśnić przez HRF.Krajobraz energetyczny LC + BNM różnił się od sumy ich indywidualnych efektów.HRF (hemodynamic response function) to funkcja opisująca, jak sygnał fMRI odpowiada na aktywność neuronalną. Standardowo zakłada się pewną liniowość między aktywnością neuronów a sygnałem fMRI.Przesunięcie stanu mózgu w odmienne reżimy oznacza, że jednoczesna aktywność LC i BNM prowadzi do stanów mózgu, które nie są przewidywane przez sumę ich indywidualnych efektów ani przez standardowy model HRF.4. Analiza topografii energii MSD dla danego TR:Porównując topografię energii MSD dla danego przekroju TR, stwierdziliśmy, że krajobraz przełączał się z anty- na de-korelację z HRF (Dodatkowy Rysunek 3a).MSD (mean squared displacement) to miara średniej kwadratowej zmiany sygnału BOLD w czasie, reprezentująca zmiany w aktywności mózgu.TR (time repetition) to odstęp czasu między kolejnymi akwizycjami obrazów w fMRI.Anty-korelacja z HRF oznacza, że sygnał jest odwrotnie skorelowany z oczekiwanym sygnałem według HRF.De-korelacja z HRF oznacza brak korelacji z HRF.Przełączanie się krajobrazu z anty- na de-korelację sugeruje, że jednoczesna aktywność LC i BNM powoduje zmiany w sygnale BOLD, które nie są zgodne z oczekiwanym wzorcem HRF.5. Znaczenie kooperacyjnego zachowania LC i BNM:Innymi słowy, kooperacyjne zachowanie między układami noradrenergicznym i cholinergicznym pozwoliło mózgowi osiągnąć unikalne MSD BOLD, których żaden z nich nie mógł ułatwić indywidualnie.Układ noradrenergiczny (LC) i układ cholinergiczny (BNM) działają razem w sposób, który pozwala na osiągnięcie stanów mózgu niedostępnych przy ich indywidualnej aktywacji.Unikalne MSD BOLD oznaczają specyficzne wzorce aktywności mózgu mierzone sygnałem BOLD, które pojawiają się tylko podczas jednoczesnej aktywacji obu układów.To sugeruje, że synergia między LC i BNM umożliwia bardziej złożone i bogate stany funkcjonalne mózgu.6. Porównanie energii względem dwóch indywidualnych krajobrazów:Aby zbadać, jak jednoczesna aktywność LC + BNM zmieniała krajobraz energetyczny, porównaliśmy energię względem dwóch indywidualnych krajobrazów.Porównanie energii polega na analizie, jak jednoczesna aktywność wpływa na krajobraz energetyczny w porównaniu do sytuacji, gdy aktywne są tylko LC lub tylko BNM.Dwa indywidualne krajobrazy to krajobrazy energetyczne wynikające z aktywacji tylko LC lub tylko BNM.7. Nieliniowość sumy efektów LC i BNM:Jak pokazano w Dodatkowym Rysunku 3b, krajobraz energetyczny po fazowych wybuchach LC + BNM różnił się wielkością od tego oczekiwanego z liniowej superpozycji krajobrazów energetycznych LC i BNM—tj. LC + BNM ≠ (LC) + (BNM).Liniowa superpozycja zakłada, że łączny efekt dwóch czynników jest sumą ich indywidualnych efektów.Stwierdzenie, że LC + BNM ≠ (LC) + (BNM) oznacza, że łączny efekt jest nieliniowy.Różnica w wielkości krajobrazu energetycznego wskazuje, że jednoczesna aktywność prowadzi do efektów nieprzewidywalnych przez proste dodanie ich indywidualnych wpływów.

8. Analiza dominacji LC lub BNM w sygnale:Ponadto, aby zbadać dominację LC lub BNM w tym sygnale, zminimalizowaliśmy relację LC + BNM = αLC + βBNM (warunkując, że α i β są dodatnimi stałymi) i stwierdziliśmy, że α = 0,16 i β = 0,84 dawały najlepsze dopasowanie do krajobrazu energetycznego LC + BNM.Minimalizacja relacji polega na znalezieniu wartości α i β, które najlepiej opisują wpływ LC i BNM na łączny krajobraz energetyczny.Warunek, że α i β są dodatnimi stałymi, zapewnia, że wpływ każdego układu jest dodatni.Wynik α = 0,16 i β = 0,84 sugeruje, że BNM ma znacznie większy wpływ (84%) na łączny krajobraz energetyczny niż LC (16%).9. Wniosek o dominacji dynamiki BNM i jej implikacje:Oznacza to, że dynamika BNM dominuje w jednoczesnym krajobrazie energetycznym LC + BNM, co jest zgodne z jednokierunkowymi projekcjami synaptycznymi z LC, które synapsują na BNM w drodze do kory¹², i sugeruje, że fazowe wybuchy LC + BNM mogą być inicjowane przez LC w celu wywołania kaskady aktywności BNM.Dominacja BNM w krajobrazie energetycznym wskazuje, że BNM odgrywa główną rolę w kształtowaniu aktywności mózgu podczas jednoczesnej aktywacji.Jednokierunkowe projekcje synaptyczne z LC do BNM oznaczają, że neurony z LC wysyłają sygnały do BNM, ale nie odwrotnie.Sugeruje to, że LC może inicjować aktywność w BNM, czyli fazowe wybuchy w LC mogą wywoływać kaskadę aktywności w BNM.Implikacje dla funkcjonowania mózgu:LC może działać jako wyzwalacz dla aktywacji BNM.BNM następnie dominuje w modulacji krajobrazu energetycznego, wpływając na stany poznawcze takie jak uwaga i czujność.Ta interakcja może być kluczowa dla elastycznego przetwarzania informacji i dostosowywania się mózgu do zmieniających się warunków.

Wzrost fazowej aktywności w LC (względem BNM) poprzedzał wzrost średniego poziomu integracji (Rysunek 1d) w korze mózgowej, który był zdominowany przez kory czołowo-ciemieniowe (Dodatkowy Rysunek 2; podzielone według 17 sieci spoczynkowych zidentyfikowanych w³⁰). Co interesujące, ta globalna integracja była przeciwstawiana przez względną segregację topologiczną kory limbicznej, wzrokowej i motorycznej (Dodatkowy Rysunek 2). Ten wzrost synchronizacji kory czołowo-ciemieniowej po wzroście koordynacji sensoryczno-limbicznej i aktywności LC może odzwierciedlać pobudzenie-zwiększone przetwarzanie bodźców sensorycznych³¹,³². Ponadto integracja regionalna występowała wcześniej w prawej niż w lewej półkuli (p < 0,001; Rysunek 1e), co jest zgodne z znanym anatomicznym przesunięciem układu LC³³,³⁴. Razem te odkrycia dostarczają solidnych dowodów na hipotezę, że równowaga między noradrenergicznym a cholinergicznym tonem wstępującym ułatwia przejście w kierunku topologicznej integracji w całej sieci czołowo-ciemieniowej mózgu¹⁵.

Wstępujący układ pobudzenia zawiera również znaczną heterogeniczność—unikalne populacje komórek projektują w różny sposób do kory mózgowej i uwalniają różne neuroprzekaźniki. Jednym z kluczowych rozróżnień jest podział między neuromodulacją adrenergiczną (głównie za pośrednictwem miejsca sinawego, LC), która promuje pobudzenie i zachowania eksploracyjne⁷, a neuromodulacją cholinergiczną (taką jak poprzez jądro podstawne Meynerta, BNM), która jest związana z koncentracją uwagi i czujnością⁸. Te wysoko połączone struktury promują zarówno czuwanie, jak i pobudzenie¹⁰,¹¹, choć poprzez różne topologiczne projekcje do kory mózgowej: LC projektuje w sposób dyfuzyjny, przekraczając typowe granice specjalistyczne, podczas gdy BNM projektuje w sposób bardziej ukierunkowany, specyficzny dla regionu¹² (Rysunek 1a). Oba systemy zostały również powiązane z odrębnymi i komplementarnymi zasadami obliczeniowymi: zakłada się, że noradrenergiczny LC moduluje interakcje między neuronami (wzmocnienie multiplikatywne; Rysunek 1a, czerwony)¹³, podczas gdy cholinergiczny BNM ułatwia normalizację dywizyjną (wzmocnienie odpowiedzi; Rysunek 1a, zielony)¹⁴. Na podstawie tych cech anatomicznych i obliczeniowych postawiliśmy hipotezę, że interakcja między tymi dwoma systemami neuromodulacyjnymi jest kluczowa dla pośredniczenia w dynamicznej, elastycznej równowadze między integracją a segregacją w mózgu¹⁵.

Układ pobudzenia składa się z szeregu jąder rozproszonych w pniu mózgu i przedmózgowiu, które wysyłają dalekosiężne aksony do reszty centralnego układu nerwowego⁵. W miejscach docelowych neurony pobudzenia uwalniają neuromodulujące neuroprzekaźniki, które kształtują i ograniczają tryb przetwarzania regionu—zmieniając ich pobudliwość i reaktywność bez konieczności wywoływania potencjału czynnościowego⁴,⁶. W rezultacie subtelne zmiany w stężeniu neuromodulujących substancji chemicznych mogą powodować ogromne zmiany w dynamice regionów docelowych, prowadząc do nieliniowych efektów na skoordynowane wzorce aktywności, które wyłaniają się z „prostych” obwodów neuronalnych⁴.

Widząc przez pryzmat naszej muzycznej analogii, zaburzenia takie jak ADHD można postrzegać jako szybkie przełączanie się między różnymi stylami, choć z względnym przesunięciem w kierunku zwiększonego tonu LC (prawy i lewy przesunięty niebieski szczyt na Rysunku 3). Zgodnie z tą perspektywą, istnieją silne dowody, że osoby z ADHD mają dysregulację katecholaminergiczną (tj. noradrenergiczną i dopaminergiczną). Konkretnie, osoby z ADHD mają przebywać w suboptymalnym (tj. zwiększonym [prawy szczyt] lub zmniejszonym [lewy szczyt]) stanie LC, który może albo zwiększyć (albo zmniejszyć) wrażliwość na rozpraszające bodźce. Co ważne, oba stany zwiększyłyby potrzebę zwiększonej kontroli wykonawczej [97] normalnie używanej do skupienia się na behawioralnie istotnych odpowiedziach fazowych [75], co prowadzi do znacznego rozproszenia uwagi. To sugeruje nową hipotezę: że osoby z ADHD prawdopodobnie mają bardziej zmienną dynamikę LC, która powoduje szybkie przełączanie i ponowne skupienie się na różnych zadaniach poznawczych (Rysunek 3). Interesujące jest to, że główne leczenie ADHD zwiększa poziom zarówno dopaminy, jak i NA w przestrzeni presynaptycznej [98]. Choć może to wydawać się sprzeczne z intuicją, ważne jest, aby pamiętać, że wewnętrzne poziomy NA mogą powodować kompensacyjne redukcje tonicznego poziomu wyładowań LC (tj. zmniejszenie ogólnej intensywności smyczkowania [99,100]) przy jednoczesnym zwiększeniu poziomów katecholaminergicznych w korze przedczołowej w celu poprawy kontroli wykonawczej, być może poprzez modulację neuromodulacyjną odgórnie [12]. Zgodnie z tym pomysłem, niedawne badanie użyło pupilometrii (Ramka 1) podczas wymagającego zadania pamięci roboczej, aby pokazać, że metylofenidat zwiększył wielkość wywołanych rozszerzeń źrenicy (sugerujących zwiększoną fazową aktywność LC) i wydajność zadania u osób z ADHD [101]. Jednak inni argumentowali, że nieprawidłowości uwagi mogą również wynikać z niższych poziomów NA [102]. W każdym razie zbieżne wyniki dostarczają dowodów łączących dysregulację LC z patofizjologią ADHD.

Poprzez analogię, sugeruje to, że przełączanie się między różnymi procesami poznawczymi (melodiami), takimi jak manipulacja pamięcią roboczą i skupienie uwagi, jest podobne do dynamicznie ewoluującego, złożonego utworu muzycznego. W ciągu dnia dynamika neuronalna potrzebna do wspierania naszych zróżnicowanych zachowań jest znaczna: przełączamy się tam i z powrotem między różnymi ogniskami uwagi, angażujemy się w różne zadania i czasami nudzimy się przed zakończeniem konkretnej aktywności. Pojawiają się teoretyczne i empiryczne wsparcia dla tej koncepcji: niedawny model masy neuronalnej (Ramka 2) sugeruje, że rozproszone projekcje LC są w stanie wspierać wiele unikalnych trybów przetwarzania w mózgu [24],

Na podstawie tych powiązań zasugerowano, że dynamiczne zmiany między trybami wyładowań LC pomagają adaptacyjnie przesuwać mózg między stanami promującymi unikalne zachowania i funkcje poznawcze. Na przykład, jeśli zwierzę koncentruje się na konkretnym elemencie swojego otoczenia (np. poluje lub spożywa zasłużony posiłek) i albo konkretny zasób się wyczerpie, albo pojawi się nowy, istotny bodziec (np. szelest w krzakach, potencjalnie odzwierciedlający głodnego drapieżnika), fazowy wybuch w LC może aktywować większą liczbę receptorów α1 w mózgu, a tym samym uczynić mózg podatnym na przetwarzanie nowego bodźca. Ten proces został nazwany "resetowaniem sieci" [67]. Zgodnie z tą hipotezą, istnieją dowody, że fazowe zwiększenia średnicy źrenicy towarzyszą zmianom w interpretacji percepcyjnej [69]. Poprzez naszą analogię, ten mechanizm może być najlepiej reprezentowany jako ostre uderzenie po wielu strunach, po którym może być zagrana nowa melodia na instrumencie (Rysunek 2D).

. W taki sam sposób tryb wyładowań w LC różni się znacznie w różnych stanach pobudzenia [62]. Umiarkowane poziomy tonicznej aktywności są związane z utrzymywanym pobudzeniem, które ułatwia precyzyjne kodowanie informacji sensorycznych [9,25]. Te zmiany ułatwiają poprawę wydajności uwagi, co hipotetycznie działa poprzez koordynację fazowych wyładowań LC z resztą systemu uwagi (tj. szybkie uderzenia smyczkiem), ostatecznie dostarczając mózgowi środki do wyzwalania precyzyjnych koalicji neuronalnych potrzebnych do śledzenia istotnego celu uwagi, pozostawiając resztę systemu niezakłóconą.

W teorii systemów dynamicznych takie nagłe zmiany nazywane są bifurkacjami. Oznacza to, że niewielka zmiana w jednym parametrze (tu: pobudliwość neuronów) może prowadzić do dużych zmian w zachowaniu całego systemu (tu: aktywności mózgu).

"Poprzez nadawanie stosunkowo niskowymiarowego sygnału do reszty mózgu, który zwiększa receptywność i pobudliwość regionów docelowych, wzorce aktywności w LC mogą (nieco wbrew intuicji) promować formowanie się quasi-krytycznego reżimu [24]."Sygnał wysyłany przez LC jest "niskowymiarowy", co oznacza, że nie niesie ze sobą skomplikowanej informacji, ale wpływa na ogólny stan pobudzenia neuronów. Zwiększając receptywność (zdolność do odbierania sygnałów) i pobudliwość neuronów w różnych regionach mózgu, LC może promować stan bliski krytycznemu. Quasi-krytyczny reżim to taki, w którym mózg jest bliski punktu przejścia między różnymi stanami aktywności, co zwiększa jego zdolność do adaptacji i reakcji na bodźce.

Jednak gdy znajduje się w dendrytach grubych, dwutuftowych neuronów piramidowych kory, aktywacja tego samego receptora może ułatwiać sprzężenie między dendrytami a ciałem komórki poprzez zamykanie kanałów jonowych HCN Ih [36,40]. Ten ostatni mechanizm ma ważną hipotetyczną rolę zarówno w pamięci roboczej, jak i percepcji, albo poprzez utrzymanie powtarzających się sygnałów pobudzających [36], albo poprzez proces amplifikacji apikalnej [40] w różnych klasach neuronów piramidowych kory.

LC jest także jądrem przedmotorycznym układu autonomicznego, regulującym aktywność układu współczulnego poprzez projekcje do jądra pośrednio-bocznego w rdzeniu przedłużonym, między innymi [14]. To poprzez te projekcje LC ma wpływ na rozszerzenie źrenicy [27–31], co jest miarą często używaną do pośredniego wnioskowania o wyładowaniach LC (Ramka 1).

Wpływ LC na resztę mózgu był wcześniej porównywany do obracania pokrętłem głośności w radiu: aktywność w LC może być zwiększana lub zmniejszana w celu zmiany wzmocnienia docelowego neuronu (Rysunek 1), po czym komórka może być modulowana, aby stać się bardziej (lub mniej) receptywna na bieżące sygnały wejściowe lub reagować silniej, gdy przekroczy swój próg wyładowań [9,16]. Ta analogia dobrze oddaje fakt, że LC nie generuje specyficznego sygnału glutaminergicznego między regionami (co moglibyśmy nazwać "melodiami neuronalnymi" [20,21]), ale raczej pozwala na to, by konkretne melodie były słyszane ponad (lub stłumione w) ewoluującym "pandemonium" neuronalnym [22]

Istnieją przekonujące dowody sugerujące, że równowaga między integracją a segregacją jest już częściowo nadana przez strukturę szkieletu łączności istoty białej kory mózgowej (Park & Friston, 2013; Sporns, 2013). Konkretnie, lokalne połączenia komórkowe wspierają segregację, podczas gdy szerokie projekcje aksonalne obejmujące różne regiony korowe działają na integrację sygnałów neuronalnych, ograniczając skoordynowane interakcje między sieciami funkcjonalnymi (Bullmore & Sporns, 2009, 2012).

Wpływ na modulację sieci neuronalnych: Ponieważ oba te węzły są kluczowe dla neuromodulacji (LC dla układu noradrenergicznego, nbM dla cholinergicznego), ich strukturalna łączność może odgrywać ważną rolę w regulacji funkcji poznawczych.

Ponadto wiadomo, że LC wysyła projekcje do nbM, które ostatecznie pobudzają cholinergiczne jądro, jednak to samo nie dotyczy nbM, które może wpływać na LC tylko pośrednio poprzez wspólne cele (Schwarz & Luo, 2015; Zaborszky et al., 1993, 2015; Zaborszky & Gombkoto, 2017). To "jednokierunkowe" połączenie implikuje precyzyjny topologiczny związek między LC a nbM, który prawdopodobnie zapewnia ważne ograniczenia na to, jak te dwa węzły wpływają na ewoluującą dynamikę mózgu.

Na podstawie tych cech niedawno zaproponowaliśmy, że rekrutacja noradrenergicznego systemu przesunie sieci mózgu w stan zwiększonej integracji sieciowej (Shine, Aburn, et al., 2018; Shine, van den Brink, et al., 2018), podczas gdy system cholinergiczny został powiązany z relatywną segregacją topologii sieci (Zaborszky et al., 2015). W poprzedniej pracy zaobserwowaliśmy dowody na te efekty sieciowe w danych fMRI w stanie spoczynku 7T (Munn et al., 2021).

Główne korowo-projekcyjne węzły tych systemów – noradrenergiczne miejsce sinawe (LC) (Carter et al., 2010) i cholinergiczne jądro podstawne Meynerta (nbM) (Lee & Dan, 2012) – są zdolne do zmiany aktywności oscylacyjnej w całym mózgu: zazwyczaj poprzez zmniejszenie synchronicznej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości, jednocześnie zwiększając aktywność mózgu o wysokiej częstotliwości (Castro-Alamancos & Gulati, 2014; Lin et al., 2015; Mena-Segovia et al., 2008). Może to ostatecznie zmienić skalę czasową wpływów neuronalnych na sieć mózgu (Shine, 2019). Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczny i cholinergiczny system są związane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi: system cholinergiczny został powiązany z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą (Hasselmo & Sarter, 2011; Noudoost & Moore, 2011), podczas gdy system noradrenergiczny jest zaangażowany w koordynację pobudzenia (Samuels & Szabadi, 2008), optymalizację równowagi między wydajnością zadania (Aston-Jones & Cohen, 2005), wykrywaniem istotności (Sara & Bouret, 2012) i zachowaniami eksploracyjnymi (Sara & Bouret, 2012).

. Systemy neuromodulacyjne składają się z szeregu autonomicznych jąder w pniu mózgu i przodomózgowiu, które wysyłają różnorodne projekcje anatomiczne w całym mózgu, gdzie uwalniają neurotransmitery, które angażują kaskady drugich przekaźników w docelowych neuronach, zmieniając receptywność i/lub pobudliwość neuronów (Marder, 2012; Shine, 2019). Wpływ tych regionów ostatecznie prowadzi do efektów na dużą skalę na makroskopową dynamikę neuronalną (Brown et al., 2011; Shine et al., 2021a), które są znane z ułatwiania nowych reżimów dynamicznych (Aston-Jones & Cohen, 2005; McGinley et al., 2015; Wainstein et al., 2022).

Te przesunięcia w topologii sieci rozciągają się wzdłuż osi zdefiniowanej przez dwa ekstrema: stany segregowane, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ciasno powiązanych "wspólnotach" i słabo połączone poza tymi wspólnotami, oraz stany zintegrowane, które odnoszą się do silnych funkcjonalnych połączeń między regionami różnych wspólnot (Sporns, 2013).

LC z kolei otrzymuje projekcje z grzbietowo-bocznej kory przedczołowej [116] i grzbietowej przedniej kory obręczy [56], które są ważnymi członkami architektury asocjacyjnej odpowiedzialnej za przetwarzanie poznawcze i dynamiczne śledzenie niepewności [72] i znaczenia [72,117], a zatem mogą dynamicznie śledzić niespójności między poznawczymi oczekiwaniami a prawdziwymi wejściami z systemów sensorycznych [118]. Te połączenia góra-dół – od komórek piramidowych w korze czołowej do jąder projekcyjnych neuromodulacyjnych (Rysunek 3) – reprezentują stosunkowo niedoceniany mechanizm kontroli w mózgu, który pozwala wysoko połączonym węzłom korowym na połączenie wejść z różnych regionów, a z kolei wpływa na ich tryb przetwarzania w połączeniu z dynamiczną dynamiką stanów poznawczych wyższego rzędu.

Wykazano, że układ noradrenergiczny działa w wielu skalach czasowych. Na przykład, tryby zachowania "eksploracji" i "eksploatacji" zostały powiązane z fazowymi (tj. szybkimi zmianami) i tonicznymi (tj. powolnymi zmianami) zmianami w częstotliwości wyładowań LC [56]. W tym duchu wykazano, że fazowa aktywacja LC umożliwiła zwiększone wyładowania z regionami wzgórza i przedmózgowia w odpowiedzi na peryferyjne wejście somatosensoryczne [69], często z opóźnieniem około 200–300 ms [51,54]. Te tryby wyładowań prawdopodobnie wchodzą w interakcję ze znaną heterogennością ekspresji receptorów adrenergicznych w całym OUN [70,71], nasycając connectom strukturalny elastycznością wymaganą do efektywnego przetwarzania wejść sensorycznych w połączeniu z wymaganiami związanymi z celami i niepewnością środowiskową [72].

Pień mózgu i przedmózgowie podstawowe mieszczą większość neuromodulacyjnych systemów mózgu [120]. Przez cały rdzeń przedłużony, most, śródmózgowie, podwzgórze i przedmózgowie podstawowe znajduje się plątanina wysoko zachowanych jąder, które szeroko projektują do reszty mózgu, nasycając istniejące obwody elastycznością niezbędną do odblokowania szeregu dynamicznych wzorców neuronalnych.Chociaż w rozproszonym neuromodulacyjnym systemie mózgu obecny jest szeroki zakres różnych jąder, główne regiony obejmują: (i) układ cholinergiczny, w tym jądro mostowo-móżdżkowe (PPN) projektujące do wzgórza/pnia mózgu, jądra przegrody projektujące do hipokampu oraz podstawne jądro Meynerta (BnM) projektujące do kory, prążkowia i wzgórza; (ii) wstępujące jądra katecholaminergiczne, w tym regiony dopaminergiczne (brzuszne pole nakrywki, VTA; niebieski) i noradrenergiczne (miejsce sinawe, LC; czerwony); (iii) włókna serotoninergiczne grzbietowego układu szwu (DR; fioletowy); oraz (iv) układ oreksynergiczny bocznego podwzgórza (LHyp; Rysunek I).Należy zauważyć, że wiele jąder modulujących zawiera również neurony, które projektują neurotransmitery glutaminian i GABA [121], sugerując, że zachowują zdolność do działania w bardziej ukierunkowany sposób w krótszych skalach czasowych. Ponadto każde z tych jąder ma odrębny zestaw projekcji, co z kolei ma stanowić podstawę ich unikalnego zaangażowania w określone domeny behawioralne. Na przykład silna projekcja cholinergiczna z przegrody do hipokampu uważana jest za podstawę kodowania pamięci [122], podczas gdy projekcje z LC do kory i wzgórza są hipotetycznie uważane za ułatwiające pobudzenie korowe [56,65].

Rola acetylocholiny w pamięci roboczej i odporności na dystraktoryInterakcja między uwagą a pamięcią roboczą jest mediowana przez acetylocholinę (ACh) poprzez specyficzne receptory (Nicα4β2R), które pomagają chronić zawartość pamięci roboczej przed zakłóceniami.Sygnalizacja cholinergiczna wspiera kodowanie pamięci, jednocześnie pomagając w odpieraniu zakłóceń od zbędnych bodźców, poprawiając retencję pamięci i efektywność poznawczą.

Układ cholinergiczny w uwadze i wykrywaniu sygnałów:Układ cholinergiczny selektywnie zwiększa pobudliwość w określonych regionach mózgu, aby poprawić wykrywanie sygnałów i wykonywanie zadań.W zadaniach dotyczących uwagi aktywność cholinergiczna reguluje uwagę, szczególnie poprzez receptor α7 nAChR w jądrze siatkowatym wzgórza, co jest kluczowe dla kontroli uwagi.

Cholina a obszary mózgu:Poziom choliny wpływa na obszary mózgu związane z inteligencją niewerbalną, umiejętnościami wzrokowo-przestrzennymi oraz pamięcią roboczą. Dzieci otrzymujące suplementację choliny wykazują mniej objawów ADHD i lepsze wyniki poznawcze, co wskazuje na rolę choliny w funkcjonowaniu układu cholinergicznego w ADHD.

Przemyślenie nadpobudliwości w ADHD u dzieci: Wstępne dowody na rekoncepcję nadpobudliwości/impulsywności z perspektywy procesów percepcyjnych informatorów

Funkcje biologiczne obsługiwane przez PFC są bardzo wrażliwe na zmiany neurochemiczne, zwłaszcza na katecholaminy, noradrenalinę (NE) i dopaminę (DA) [9]. NE i DA odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu nastroju, pobudzenia i zachowania. Stany niskiego pobudzenia są związane z niskim wyładowaniem komórek NE [13, 14], podczas gdy sytuacje wymagające czujności wymagają umiarkowanego tonicznego wyładowania i zwiększonego fazowego wyładowania komórek zawierających NE i DA [14–18]. W stresujących okolicznościach występują wysokie poziomy katecholamin w PFC [16, 19] w wyniku wysokiego, tonicznego wyładowania neuronów NE [14, 15] i neuronów DA [20]. Badania na zwierzętach wykazały również, że neurony PFC mają zdolność utrzymywania modalności specyficznej informacji „na linii” i wykorzystania tej informacji do kierowania zachowaniem tych zwierząt w braku wskazówek środowiskowych [21]. Inny ważny aspekt efektu związanego z NE na aspekty poznawcze i behawioralne człowieka jest związany z enzymem, który syntetyzuje NE – beta hydroksylazą dopaminową. Niższa aktywność tego enzymu jest związana ze słabymi funkcjami wykonawczymi [22], słabą uwagą [23] i impulsywnością [24].

3. WynikiDzieci z ADHD wykazały znacznie gorsze wyniki w zakresie równowagi dynamicznej oraz testach szybkości ruchów górnej części ciała i zwinności biegu w porównaniu do dzieci rozwijających się typowo. Kluczowe wyniki obejmują:Równowaga dynamiczna (YBT): Dzieci z ADHD uzyskały gorsze wyniki zarówno dla stopy dominującej, jak i niedominującej we wszystkich kierunkach.Stopa dominująca, kierunek przedni: grupa ADHD mediana = 64,30 cm vs. grupa kontrolna mediana = 71,91 cm (p = 0,007).Stopa dominująca, kierunek tylno-przyśrodkowy: grupa ADHD mediana = 83,35 cm vs. grupa kontrolna mediana = 92,75 cm (p = 0,005).Szybkość ruchów górnej części ciała (Plate Tapping): grupa ADHD mediana = 216,70 s vs. grupa kontrolna mediana = 191,55 s (p = 0,032).Zwinność biegu (10x5 m Shuttle Run): grupa ADHD mediana = 281,15 s vs. grupa kontrolna mediana = 249,60 s (p = 0,002).Test Stroopa: Grupa ADHD uzyskała gorsze wyniki w czasie wykonania, liczbie błędów oraz poprawkach w porównaniu do grupy kontrolnej (p = 0,010, p = 0,029, p < 0,001).4. DyskusjaBadanie wykazało znaczące trudności w zakresie równowagi dynamicznej i sprawności fizycznej u dzieci z ADHD, szczególnie w zadaniach wymagających złożonej koordynacji motorycznej i poznawczej. Wyniki sugerują:

Główne testy oceny funkcji przedsionkowejNajczęściej stosowane testy oceny funkcji przedsionkowej u dzieci to:Test na krześle obrotowym (RCT): Wykorzystywany w 13 badaniach, głównie do oceny odruchu przedsionkowo-ocznego (VOR) u dzieci z ubytkiem słuchu, dojrzewaniem układu przedsionkowego i infekcjami CMV.Stymulacja kaloryczna: Wykorzystywana w 8 badaniach, w tym stymulacja dwutermalna z użyciem ciepłej i zimnej wody oraz zimnej wody z lodem, do oceny funkcji przedsionkowej u dzieci z ubytkiem słuchu, migrenami i dojrzewaniem przedsionkowym.Szyjno-przedsionkowe wywołane potencjały mięśniowe (cVEMP): Przeprowadzono w 14 badaniach w celu oceny odruchu sakulo-kollicznego, powszechnie stosowane w badaniach przesiewowych przedsionkowych u noworodków i u dzieci z ADHD.

2. Utrata funkcji przedsionkowej i funkcje poznawczeUtrata funkcji przedsionkowej, często niezdiagnozowana u dzieci z powodu trudności komunikacyjnych, może znacząco wpływać na różne zdolności poznawcze. Kilka kwestionariuszy pediatrycznych (np. Pediatric Vestibular Symptom Questionnaire, Pediatric Visually Induced Dizziness Questionnaire) zostało wykorzystanych do oceny objawów przedsionkowych, jednak wpływ VL na funkcje poznawcze u dzieci jest wciąż mało zbadany. Wcześniejsze badania dorosłych wykazały, że dysfunkcja przedsionkowa może prowadzić do problemów z pamięcią roboczą, rotacją mentalną, uwagą i nawigacją przestrzenną.Pamięć robocza wzrokowo-przestrzenna: Deficyty w tej pamięci, obserwowane u dorosłych z VL, wiążą się z gorszymi wynikami w zadaniach wymagających mentalnej reprezentacji sekwencji przestrzennych.Rotacja mentalna: Rotacja mentalna, czyli zdolność do obracania obiektów w umyśle, jest często upośledzona u osób z VL. Dorośli z VL wykazują trudności w mentalnym przekształcaniu perspektywy ciała (Egocentryczna Transformacja Mentalna) i obiektów w przestrzeni (Transformacja Mentalna Obiektów).Selektywna uwaga: Selektywna uwaga, zdolność do skupienia się na istotnych bodźcach przy jednoczesnym ignorowaniu rozpraszaczy, może być również zaburzona przez VL. Badania na dorosłych sugerują wolniejsze czasy reakcji i mniej dokładne wyniki w zadaniach wymagających selektywnej uwagi.Orientacja przestrzenna: Orientacja przestrzenna, czyli zdolność do nawigacji i relacji pozycji ciała w stosunku do otoczenia, jest często zmieniona u osób z zaburzeniami przedsionkowymi, co potwierdzają badania z użyciem zadań nawigacyjnych, takich jak labirynty.3. MetodyBadanie obejmowało 13 dzieci z utratą funkcji przedsionkowej (średnia wieku 10,5 lat) i 60 dzieci w wieku dopasowanym (średnia wieku 10,7 lat). Dzieci zostały poddane serii testów neuropsychologicznych mających na celu ocenę czterech funkcji poznawczych dotkniętych przez utratę funkcji przedsionkowej:Pamięć robocza wzrokowo-przestrzenna: Oceniana za pomocą testu Corsi Block Tapping Task, gdzie dzieci musiały zapamiętać i odtworzyć sekwencje bloków zarówno w kolejności prostej, jak i odwrotnej.Rotacja mentalna: Oceniana za pomocą zadania Geometric Puzzles z NEPSY-II, gdzie dzieci musiały mentalnie obrócić obiekty, aby dopasować kształty geometryczne.Selektywna uwaga wzrokowa: Testowana za pomocą zadania anulowania twarzy, gdzie dzieci musiały zidentyfikować określone twarze spośród rozpraszających elementów w określonym czasie.Orientacja przestrzenna: Mierzona za pomocą zadania Mazes 5–12, gdzie dzieci nawigowały po coraz bardziej skomplikowanych labiryntach, a ich wydajność oceniano na podstawie czasu, błędów i odległości.4. WynikiDzieci z utratą funkcji przedsionkowej wykazały znaczące deficyty poznawcze w porównaniu do grupy kontrolnej w zadaniach dotyczących pamięci roboczej, rotacji mentalnej i orientacji przestrzennej, ale nie w zadaniach dotyczących selektywnej uwagi.Pamięć robocza wzrokowo-przestrzenna: Dzieci z VL zapamiętywały mniej sekwencji w zadaniach prostych i odwrotnych w porównaniu do grupy kontrolnej. Grupa VL: zadanie proste (średnia = 6,3 ± 1,9), zadanie odwrotne (średnia = 5,3 ± 2,6); grupa kontrolna: zadanie proste (średnia = 8,2 ± 2,3), zadanie odwrotne (średnia = 7,3 ± 2,0).Rotacja mentalna: Dzieci z VL osiągnęły gorsze wyniki w zadaniach rotacji mentalnej, z niższą dokładnością w porównaniu do grupy kontrolnej (wynik średni dla VL = 25,4 ± 6, kontrola = 30,8 ± 5,1).Selektywna uwaga wzrokowa: Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w pomiarach selektywnej uwagi.Orientacja przestrzenna: Dzieci z VL przebyły większą odległość w labiryntach (średnia odległość dla VL = 96,4 ± 66,6) niż grupa kontrolna (średnia odległość = 60,4 ± 66,3), co wskazuje na trudności w nawigacji.5. DyskusjaWyniki sugerują, że utrata funkcji przedsionkowej u dzieci wpływa na dynamiczne procesy poznawcze (takie jak pamięć robocza, rotacja mentalna i orientacja przestrzenna), podczas gdy statyczne procesy, takie jak uwaga wzrokowa, pozostają nienaruszone. Jest to zgodne z wynikami badań dorosłych, gdzie VL wpływa głównie na zadania wymagające ruchu mentalnego lub przekształceń. Badanie podkreśla znaczenie oceny funkcji poznawczych wraz z testowaniem przedsionkowym u dzieci, zwłaszcza u tych z towarzyszącą utratą słuchu lub dysfunkcją przedsionkową.Zadania dynamiczne a statyczne: Zadania, które wykazały deficyty (pamięć robocza, rotacja mentalna, nawigacja w labiryncie), obejmowały dynamiczne procesy poznawcze wymagające ruchu mentalnego lub przekształceń. Z kolei zadania, takie jak test anulowania twarzy, który wymagał rozpoznania statycznego, nie wykazały istotnych różnic.

Szczegółowe wartości dla grup:Dzieci z zaburzeniami neurorozwojowymi (NDDs): Średni procent poprawnych odpowiedzi dla dzieci z NDDs był znacząco niższy we wszystkich kanałach w porównaniu do dzieci rozwijających się typowo (TD).ADHD, ASD i trudności w czytaniu – wszystkie grupy wykazywały podobnie niskie wyniki, ale nie było znaczących różnic między nimi.Dzieci rozwijające się typowo (TD): Średni procent poprawnych odpowiedzi w kanale poziomym był znacznie wyższy niż w pozostałych dwóch kanałach, co potwierdza różnice w funkcjonowaniu kanałów przedsionkowych. Dzieci TD miały lepsze wyniki niż dzieci z NDDs we wszystkich kanałach.5. Różnice między kanałami przedsionkowymi: Wyniki wskazują, że kanał poziomy przedsionkowy miał wyraźnie wyższy procent poprawnych odpowiedzi w porównaniu do kanałów przedniego i tylnego zarówno w grupie dzieci z NDDs, jak i dzieci TD.Kanał poziomy: Wyniki były wyższe we wszystkich grupach.Kanały przedni i tylny: Wyniki były niższe we wszystkich grupach, szczególnie u dzieci z NDDs.

Równowaga i ADHD:Badanie potwierdziło, że dzieci z ADHD mają znaczące deficyty w kontroli równowagi dynamicznej w porównaniu z dziećmi TD.Słaba równowaga może być wskaźnikiem leżącej u podstaw dysfunkcji móżdżku, która wpływa również na procesy poznawcze, takie jak regulacja uwagi i spójność czasu reakcji.Móżdżek i funkcje poznawcze:Móżdżek pełni rolę nie tylko w kontroli motorycznej, ale także w funkcjach poznawczych, takich jak regulacja uwagi.Upośledzona funkcja móżdżku w ADHD może tłumaczyć obserwowane trudności w utrzymaniu równowagi i spójności wydajności poznawczej, szczególnie w zadaniach wymagających utrzymania uwagi i reakcji motorycznych.Implikacje kliniczne:Wydajność równowagi może być ważnym objawem klinicznym do monitorowania u dzieci z ADHD.Interwencje mające na celu poprawę równowagi lub funkcji móżdżku mogą pomóc złagodzić zaburzenia poznawcze związane z zmiennością czasu reakcji.

Odkrycia wspierające ideę, że upośledzona regulacja pobudzenia przyczynia się do deficytów poznawczych wyższego rzędu w ADHD, wskazują, że podczas wykonywania zadań poznawczych, gdy wymagają one mniejszego wysiłku, dzieci z ADHD wykazują mniej deficytów poznawczych, osiągając podobny poziom wydajności jak grupy kontrolne (30, 85, 94). Niektóre badania pokazują, że tempo prezentacji bodźców (szybkość, z jaką są one prezentowane) wpływa na stan energetyczny i poziom wydajności w ADHD. Wolne tempo prezentacji (które wywołuje raczej stan niedopobudzenia/niedoaktywowania) skutkuje słabą wydajnością w ADHD ze znacznym spowolnieniem czasów reakcji (30, 95, 96), podczas gdy szybkie tempo prezentacji zwiększa pobudzenie, poprawiając tym samym uwagę i wydajność. Poprawa wydajności w ADHD została zaobserwowana, gdy tempo bodźców jest optymalne (96) i gdy przyznawane są nagrody (97), co jest zgodne z założeniem, że leżące u podstaw upośledzenie w ADHD jest związane ze zdolnością do samoregulacji pobudzenia, a nie z posiadaniem stałego stanu fizjologicznego nadmiernego lub niedostatecznego pobudzenia.

nnym ważnym aspektem jest to, że obecny DSM-5 uważa ADHD za zaburzenie neurorozwojowe (1), ponieważ objawy wykazują normatywne zmiany w czasie (57). Badania Shaw i in. pokazują, że ADHD podąża za podobnym sekwencyjnym wzorcem typowego rozwoju korowego, jednak opóźnionym o nawet 2–3 lata, w zależności od konkretnego regionu korowego, dochodząc do wniosku, że zgodne opóźnienie zarówno w grubości kory, jak i powierzchni w ADHD reprezentuje globalne zakłócenie w mechanizmach kierujących dojrzewaniem kory (58, 59). Dlatego wyższe sieci mogą nie być bezpośrednio upośledzone w ADHD, ale wpływane przez inne obwody, które mogą zmieniać optymalny rozwój i wydajność wyższych funkcji poznawczych, takich jak EF.

Z perspektywy farmaceutycznej chlorowodorek metylofenidatu (MPH) jest zalecany jako lek pierwszego rzutu w wytycznych dotyczących leczenia klinicznego ADHD. Dokładny mechanizm działania MPH w ADHD nie jest całkowicie zrozumiany, ale zakłada się, że działa poprzez szlaki dopaminergiczne i adrenergiczne obszarów czołowo-prążkowiowych w mózgu, blokując wychwyt zwrotny dopaminy do szczeliny presynaptycznej (53), wspierany przez teoretyczne konstrukty dysfunkcji wykonawczej dotyczące deficytów sygnalizacji dopaminowej. Skuteczność MPH, udokumentowana w kategoriach redukcji co najmniej jednego głównego objawu, określonego przez rodzica lub nauczyciela za pomocą skal ocen, została oszacowana na 70% (54), jednak z dużą liczbą związanych działań niepożądanych (najczęstsze to anoreksja, bezsenność, drażliwość) (55) i szacunkowo 30% dzieci z ADHD uzyskujących poważne negatywne wyniki (56), co sugeruje inny mechanizm neuronalny dla ich objawów.

Funkcje wykonawcze (EF) są definiowane jako procesy poznawcze leżące u podstaw zachowania ukierunkowanego na cel (33), obejmujące wyższe obszary korowe przedczołowe i ciemieniowe (34), reprezentujące podejście "odgórne", które wpływa na dobrowolne kierowanie uwagą, pozwalając na dobrowolne przetwarzanie istotnych ponad nieistotne informacje zgodnie z celami zadania (35). Badania nad funkcjami wykonawczymi pojawiły się głównie w kontekście badania pacjentów z uszkodzeniami płata czołowego, gdzie badania neuropsychologiczne wykazują poważne problemy w regulacji zachowań ukierunkowanych na cel (36), szczególnie w kontroli hamowania, sugerując podobną etiologię między objawami ADHD a domniemanymi deficytami poznawczymi a tymi u pacjentów z zaburzeniami płata czołowego (16). Teoria dysfunkcji wykonawczej sugeruje, że objawy ADHD wynikają całkowicie z redukcji kontroli wykonawczej, spowodowanej nieprawidłowościami w strukturze, funkcji i biochemicznej operacji sieci neuronowych czołowo-ciemieniowych i czołowo-prążkowiowych (11).

Fizjologiczny stan pobudzenia wpływa na aktywność poznawczą poprzez łączność miejsca sinawego (LC) (22) i szlaki noradrenalinowe, koordynowane przez centralną sieć autonomiczną (CAN) (23). CAN składa się z połączonych obszarów między korą mózgową, w tym korą wyspową i przyśrodkową korą przedczołową, oraz strukturami podkorowymi, takimi jak ciało migdałowate, podwzgórze, istota szara okołowodociągowa, regiony przymostowe mostu, jądro pasma samotnego i rdzeń przedłużony brzuszno-boczny (24). Główną funkcją CAN jest utrzymanie homeostazy w obecnym i przewidywanym kontekście behawioralnym (25) i jest również zintegrowana z procesami afektywnymi, motywacyjnymi i poznawczymi odzwierciedlonymi w funkcjonowaniu mózgu (24), które obejmują regulację pobudzenia (26).

Inne podejście wyjaśniające etiopatogenezę ADHD zostało opracowane poprzez teorię regulacji stanu (tj. model poznawczo-energetyczny) wprowadzoną przez Sandersa (19), odnoszącą się do neurofizjologicznej dysregulacji autonomicznej bezpośrednio wpływającej na pobudzenie mózgu jako kluczowego czynnika leżącego u podstaw objawów behawioralnych i poznawczych ADHD (20).Pobudzenie (lub pobudzenie mózgu) odnosi się do fizjologicznego wymiaru funkcjonalnej aktywacji mózgu obejmującego różne poziomy czuwania w adaptacji do wymagań sytuacyjnych (21). Fizjologiczny stan pobudzenia wpływa na aktywność poznawczą poprzez łączność miejsca sinawego (LC) (22) i szlaki noradrenalinowe, koordynowane przez centralną sieć autonomiczną (CAN) (23). CAN składa się z połączonych obszarów między korą mózgową, w tym korą wyspową i przyśrodkową korą przedczołową, oraz strukturami podkorowymi, takimi jak ciało migdałowate, podwzgórze, istota szara okołowodociągowa, regiony przymostowe mostu, jądro pasma samotnego i rdzeń przedłużony brzuszno-boczny (24). Główną funkcją CAN jest utrzymanie homeostazy w obecnym i przewidywanym kontekście behawioralnym (25) i jest również zintegrowana z procesami afektywnymi, motywacyjnymi i poznawczymi odzwierciedlonymi w funkcjonowaniu mózgu (24), które obejmują regulację pobudzenia (26). Optymalne poziomy pobudzenia mózgu, które indukują fizjologicznie aktywowany stan, są wymagane do wspierania procesów poznawczych (22, 24). Ta koncepcja rozszerza oryginalną zasadę Yerkesa-Dodsona dotyczącą pobudzenia i zaangażowania psychofizjologicznego (27), która stwierdza potrzebę zwiększenia poziomu pobudzenia mózgu w celu sprostania wyzwaniom poznawczym. Dlatego istotna dla funkcjonowania wykonawczego jest regulacja pobudzenia poprzez funkcję autonomiczną i dostosowanie fizjologicznego stanu aktywacji (tj. czujność, czuwanie, wigilancja) do potrzeb środowiskowych i sytuacyjnych, tak aby można było uzyskać optymalną równowagę między mobilizacją energii a jej oszczędzaniem dla reaktywności (28).Obecnie hipotezy regulacji stanu zyskały dużą uwagę i zainteresowanie w badaniach, ponieważ coraz więcej dowodów pokazuje zmienione wzorce równowagi autonomicznej u osób z ADHD, szczególnie w komponencie regulacji pobudzenia (29), gdzie trudności w uzyskaniu i utrzymaniu optymalnego fizjologicznego stanu aktywacji wyjaśniałyby deficyty wydajności poznawczej, jak również motorycznej u osób z ADHD (30, 31). Teorie regulacji pobudzenia w ADHD nie tylko wyjaśniają nieuwagę i impulsywność poprzez nieoptymalne procesy regulacyjne wpływające na korową EF, ale także interpretują nadpobudliwość i poszukiwanie wrażeń jako autoregulacyjną reakcję na niestabilną regulację pobudzenia mózgu (32), tym samym odnosząc się do wszystkich trzech podstawowych aspektów kryteriów diagnostycznych ADHD.

Jedną z najbardziej obecnie akceptowanych hipotez dotyczących jej podstawowej fizjopatologii jest deficyt w mechanizmach sygnalizacji dopaminowej, związany z czynnikami genetycznymi kodującymi receptor dopaminy DRD4 i transporter dopaminy DAT1, wpływający na korę przedczołową, jądra podstawy, wzgórze i obwody ciała migdałowatego, które uczestniczą w EF (7). Te konstrukty neuronalne są bezpośrednio istotne dla teorii dysfunkcji wykonawczej, wprowadzonej przez Barkleya (2), która sugeruje redukcję kontroli wykonawczej związaną z nieprawidłowościami w funkcjonowaniu sieci czołowo-ciemieniowej i czołowo-prążkowiowej (8). Badania anatomiczne i funkcjonalne znalazły dowody na różnice strukturalne i zmienioną aktywację kory przedczołowej, obwodów czołowo-ciemieniowych i czołowo-prążkowiowych u dzieci z ADHD (9), wspierając tę hipotezę, dodatkowo do dysfunkcji neurotransmiterów dopaminergicznych i noradrenergicznych (10), co jest krytyczne dla operacyjnej efektywności tych obwodów

Jednak aspekt nadpobudliwości w ADHD jest w dużej mierze ignorowany przez to podejście (11), wraz z innymi manifestacjami powszechnie dokumentowanymi w ADHD, takimi jak zaburzenia motoryczne (12, 13), szczególnie zaburzenia równowagi i chodu (14, 15). Pomimo faktu, że przez wiele dekad hipoteza, że pierwotny deficyt EF leży u podstaw objawów behawioralnych ADHD, dominowała w badaniach, empiryczne odkrycia podważyły te założenia, kwestionując deficyty EF jako jedyną etiologię w ADHD (16–18), sugerując, że słaba wydajność neuropsychologiczna może być również związana z deficytami motywacyjnymi lub aktywacyjnymi (11).

Artykuł wyraźnie wskazuje, że w ADHD nie można rozpatrywać wyłącznie jednego mechanizmu odpowiadającego za objawy tego zaburzenia. Procesy odgórne, czyli kontrola wykonawcza, oraz oddolne, takie jak regulacja pobudzenia, muszą być analizowane jako systemy, które wzajemnie na siebie oddziałują. Kontrola wykonawcza obejmuje zdolność do planowania, monitorowania i regulowania działań, co pozwala na celowe kierowanie zachowaniem. Z drugiej strony, regulacja pobudzenia jest odpowiedzialna za utrzymywanie odpowiedniego poziomu energii i czujności, co umożliwia skuteczne wykonywanie zadań poznawczych. Brak równowagi w którymkolwiek z tych systemów prowadzi do deficytów poznawczych i behawioralnych charakterystycznych dla ADHD.

Uważa się, że sieć korowo-prążkowiowa i korowo-móżdżkowa składa się z równoległych obwodów, które leżą u podstaw zachowań motorycznych, poznawczych i emocjonalnych. [53] Dlatego oczywiste jest, że podstawowe mechanizmy mózgowe są ze sobą powiązane i że ADHD można uznać za wieloukładowe zaburzenie rozwojowe z ekspresją w obszarach poznawczych, emocjonalnych i motorycznych. [13,53] Houwen i wsp.[54] potwierdzili związek między sprawnością motoryczną a funkcjami wykonawczymi, stwierdzając, że dzieci, które miały problemy z koordynacją ruchową, również osiągały słabe wyniki w testach pamięci roboczej i planowania. Dlatego interwencje mające na celu poprawę niedoborów motorycznych mogą prowadzić do poprawy funkcji poznawczych i emocjonalnych. [13]

Nie wszystkie badania dotyczące niedoborów motorycznych w ADHD wykazały, że upośledzenie motoryczne jest ograniczone do nieuwagi. Scharoun i wsp.[51] stwierdzili, że wszystkie dzieci z ADHD wykonywały zadania motoryczne wolniej niż dzieci bez ADHD. Większość badań wykazała jednak, że podtyp ADHD-HI był najmniej dotknięty. [3,39,52] Wniosek wyciągnięty przez tych autorów był taki, że w przeciwieństwie do nieuwagi, nadpobudliwość i impulsywność nie były dobrym predyktorem niedoborów w sprawności motorycznej u dzieci z ADHD.

Badanie wykazało dysocjację w neuronalnych korelatach objawów nadpobudliwości / impulsywności i nieuwagi w ADHD, z powiązanymi z zadaniem zmianami łączności międzypółkulowej alfa skorelowanymi z nasileniem objawów nieuwagi (r = 0,55, p = 0,01), ale nie z nasileniem objawów nadpobudliwości / impulsywności. ↓ Badanie wykazało istotną korelację między funkcjonalnymi połączeniami międzypółkulowymi a objawami nieuwagi Connersa u dzieci z ADHD, ale nie z objawami H/I.

W przeglądzie stwierdzono złożony scenariusz obejmujący różne obszary mózgu w patofizjologii FMD, w tym: ↓ Hipoaktywacja przeciwległej pierwszorzędowej kory ruchowej ↓ Kluczowe odkrycia obejmują nieprawidłowe wzorce aktywności mózgu u pacjentów z FMD, szczególnie w płatach czołowych, ciemieniowych i skroniowych, co może przyczyniać się do patofizjologii zaburzenia. Ponadto badania wykazały zmienioną łączność między regionami mózgu, nieprawidłowe przygotowanie motoryczne i zmienioną regulację emocji u pacjentów z FMD. ↓ Kluczowe odkrycia obejmują nieprawidłową łączność funkcjonalną między obszarami układu limbicznego a innymi obszarami mózgu, zmienioną aktywację w sieciach zaangażowanych w przygotowanie i realizację działań motorycznych oraz zmiany poziomu glutaminianu + glutaminy w układzie limbicznym. Kluczowe odkrycia sugerują, że ciało migdałowate jest nadaktywne w FMD i ma nieprawidłową funkcjonalną łączność z obszarami motorycznymi, głównie DLPFC.

Badanie wykazało, że oceny rodziców dotyczące objawów nadpobudliwości były pozytywnie związane z zarejestrowaną nadpobudliwością, a związek ten był specyficzny dla aktywności mierzonej podczas zadania hamowania poznawczego. Upośledzona wydajność hamowania poznawczego była związana ze zwiększonym mierzonym ruchem, a związek ten był najsilniejszy u dzieci, które zostały ocenione jako mające najwyższy poziom nadpobudliwego zachowania. Badanie wykazało istotne związki między objawami ADHD, wykonywaniem zadań poznawczych i aktywnością motoryczną, w tym pozytywny związek między objawami ADHD a aktywnością motoryczną podczas zadania poznawczego oraz odwrotny związek między wykonywaniem zadań poznawczych a aktywnością motoryczną, która była moderowana przez nasilenie objawów

W modelu funkcjonalnej pamięci roboczej przypuszcza się, że nadpobudliwość w ADHD służy jednemu z dwóch podstawowych celów: (a) zwiększaniu dobrze udokumentowanej hipoaktywacji kory przedczołowej u dzieci z ADHD podczas wykonywania czynności akademickich (Mann i in. 1992) i poznawczych (Dickstein i in. 2006), które wymagają pamięci roboczej; oraz, w bardziej ograniczonej liczbie sytuacji, (b) zakończenie postrzeganej awersji działań wymagających funkcji poznawczych poprzez zachowanie ucieczki lub unikanie (Rapport i in. 2009). Model ten przewiduje zatem pozytywny związek między aktywnością motoryczną dużą a wydajnością w kontekście zaangażowania w zadania (uważne zachowanie).

Podstawowy charakter aktywności motoryki dużej i jej związek z wydajnością poznawczą u dzieci z ADHD w porównaniu z dziećmi rozwijającymi się prawidłowo ( TD ) jest dość dobrze udokumentowany – większość dzieci wykazuje wyższy poziom aktywności motoryki dużej podczas wykonywania czynności wymagających wysiłku poznawczego, dzieci z ADHD wykazują nieproporcjonalnie wyższy poziom w porównaniu z rówieśnikami w tym samym wieku ( Alderson i in., 2012 ; Rapport i in., 2009 ; Hudec i in., 2015 ; Kofler i in., 2016 ; Orban i in., 2018 ; Sarver i in., 2015 ), a poziom aktywności może się różnić w zależności od przewidywalności informacji do przetworzenia ( Kofler i in., 2020 ).

Summary in Bullet Points • The cognitive-energetic model suggests that ADHD is characterized by a deficit in energetic factors, leading to executive dysfunction and hyperactivity symptoms. • The model proposes that the effort pool, which includes arousal and activation factors, is essential for cognitive information processing. • The alerting system, associated with the noradrenergic system, is responsible for sustained attention and arousal regulation. • Arousal dysregulation is thought to contribute to cognitive and attentional deficits in ADHD. • Neurophysiological studies have found that ADHD individuals exhibit reduced sympathetic activation, suggesting a generalized hypoaroused state. • Autonomic function measures, such as heart rate, electrodermal activity, and pupil size, have been used to record arousal state and change in ADHD research. • The LC-norepinephrine system plays a crucial role in regulating arousal and attentional processes. • Atomoxetine, a drug used to treat ADHD, acts as an inhibitor of noradrenergic reuptake, stimulating the LC-norepinephrine system. Neurobiological Sub-Satiation of Conclusions The cognitive-energetic model and the attentional network perspective propose that attention is an organic system comprising various neural processes, including cortical top-down control and bottom-up influences. The alerting system, associated with the noradrenergic system, is essential for sustained attention and arousal regulation. The LC-norepinephrine system plays a crucial role in regulating arousal and attentional processes, and dysregulation of this system may contribute to cognitive and attentional deficits in ADHD. The neurobiological sub-satiation of conclusions suggests that ADHD is characterized by a deficit in energetic factors, leading to executive dysfunction and hyperactivity symptoms. The effort pool, which includes arousal and activation factors, is essential for cognitive information processing. Arousal dysregulation is thought to contribute to cognitive and attentional deficits in ADHD, and neurophysiological studies have found that ADHD individuals exhibit reduced sympathetic activation, suggesting a generalized hypoaroused state. The LC-norepinephrine system is a key player in regulating arousal and attentional processes, and dysregulation of this system may contribute to cognitive and attentional deficits in ADHD. The use of autonomic function measures, such as heart rate, electrodermal activity, and pupil size, can provide valuable insights into arousal state and change in ADHD research. Overall, the neurobiological sub-satiation of conclusions highlights the importance of considering the interplay between top-down and bottom-up regulatory processes in understanding ADHD.

Teoria regulacji stanu sugeruje, że zmniejszona zdolność do regulowania pobudzenia może przyczyniać się do deficytów poznawczych wyższego poziomu w ADHD.Teoria ta, skonstruowana w modelu poznawczo-energetycznym, podkreśla deficyt czynników energetycznych (ostrzegających) wśródADHDpacjentów, co prowadzi do obudysfunkcja wykonawczai objawy nadpobudliwości [ 20 , 60 ].Zakłada ona, że ​​ogólna wydajność przetwarzania informacji poznawczych jest determinowana przez czynniki stanu, zwane także „pulami energetycznymi” (wysiłek, pobudzenie i aktywacja), w takim samym stopniu jak przez czynniki obliczeniowe (przetwarzanie poznawcze, kontrola wykonawcza).. Pula wysiłku charakteryzuje się asymilacją niezbędnej energii do spełnienia wymagań zadania, o której mówi się, że jest aktywowana, gdy aktualny stan energetyczny organizmu nie spełnia stanu wymaganego do wykonania zadania. Obejmuje ona czynnik pobudzenia, zdefiniowany jako fazowa odpowiedź, która jest czasowo zablokowana na przetwarzanie bodźców i jest zwykle pod wpływem intensywności sygnału i nowości, a także behawioralnie indeksowana przez wzorce snu i czuwania; oraz czynnik aktywacji zdefiniowany jako toniczna fizjologiczna gotowość do reagowania.Podejście poznawczo-energetyczne zakłada, że ​​aspekty kontroli wykonawczej wyższego rzędu zależą od stanu energetycznego jednostki, dlatego deficyty hamowania związane zADHDmoże być, przynajmniej częściowo, spowodowane dysfunkcją energetyczną, ponieważ zmniejszenie energii przewiduje niepowodzenie hamowania [ 61 ].

Różnica we wczesnej fazie vMMN między AD/HD a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej nie osiągnęła istotności statystycznej. Korzystając z dobrze kontrolowanego paradygmatu ekwiwalentnoprawnego, Kimura i in. [60] stwierdzili, że wczesny vMMN jest generowany głównie przez oporność neuronalną, a późny vMMN odzwierciedla porównanie oparte na pamięci, które jest związane z pamięcią sensoryczną. Tak więc obecne wyniki mogą wskazywać, że wczesny vMMN, który jest związany z opornością neuronalną, jest nienaruszony u dorosłych z AD/HD, podczas gdy vMMN indukowany przez pamięć sensoryczną jest upośledzony u dorosłych z AD/HD. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, pamięć sensoryczna (określana w tym artykule jako "pamięć ikoniczna") okazała się słabsza u dzieci z AD/HD niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej [61]. To upośledzenie może prowadzić do dysfunkcji późnego vMMN u pacjentów z AD/HD.Analizy korelacji wykazały, że późne vMMN było dodatnio skorelowane z wynikami BRIEF całkowitymi, MCI i BRI w grupie AD/HD, co wskazuje, że mniejsza amplituda vMMN jest związana z gorszymi codziennymi funkcjami wykonawczymi u dorosłych z AD/HD. Wyniki tej korelacji potwierdziły silne powiązania między podstawowymi zdolnościami przetwarzania sensorycznego a funkcjami wykonawczymi wyższego rzędu. Wyniki te sugerują również, że pamięć sensoryczna może służyć jako niezbędny pomost łączący zdolność do automatycznego przetwarzania zmian sensorycznych z codziennymi funkcjami wykonawczymi u dorosłych z AD/HD.Nieoczekiwanie nie znaleźliśmy żadnych istotnych korelacji między wczesnym lub późnym vMMN a objawami nieuwagi rdzenia lub nadpobudliwości/impulsywności. Może to wynikać z faktu, że vMMN jest wywoływany w sposób preuważny [62], podczas gdy objawy AD/HD, takie jak nieuwaga (oceniana w AD/HD-RS i ASRS), są częściej związane z dobrowolną uwagą. Niemniej jednak wykazano, że wyniki MCI pośredniczyły w związku między późnym vMMN a objawami nieuwagi, a wyniki BRI pośredniczyły w związku między późnym vMMN a objawami nadpobudliwości/impulsywności. Wyniki te wskazują, że upośledzenie automatycznego przetwarzania zmian wzrokowych będzie miało negatywny wpływ na objawy AD/HD poprzez wpływ na codzienne funkcje wykonawcze pacjentów. Wyniki mediacji są również wysoce zgodne z niedawnym badaniem przetwarzania sensorycznego u dzieci z AD/HD [63] i mogą wskazywać, że ten pośredni efekt (zdolność przetwarzania sensorycznego → funkcje wykonawcze → objawy AD/HD) utrzymuje się od dzieci do dorosłości u pacjentów z AD/HD.

Obecne odkrycia sugerują, że objawy ADHD są znaczącym predyktorem cech autystycznych po kontrolowaniu wieku, IQ i płci, a objawy nadpobudliwości wydają się napędzać ten związek

Kobiety z autyzmem, które wykazują przeciętne lub ponadprzeciętne zdolności poznawcze, rzadziej są identyfikowane lub spełniają pełne kryteria diagnostyczne w porównaniu z mężczyznami z autyzmem o podobnych zdolnościach poznawczych (Loomes i in., 2017; Ratto i in., 2018) i często wymagają większej liczby lub poważniejszego poziomu objawów, aby można je było wiarygodnie zdiagnozować (Haney, 2016)

W przypadku propriocepcji i problemów przedsionkowych udzielono różnych odpowiedzi w dziedzinie swobodnego pisania. Ponieważ integracja z innymi sygnałami sensorycznymi jest również ważna dla reprezentacji ciała i kontroli postawy, a w grę wchodzą nie tylko przetwarzanie informacji sensorycznych, ale także kwestie kontroli motorycznej [49], należy dokładnie rozważyć tło.

W innych przypadkach różne bodźce występujące jednocześnie powodowały u badanych uczucie zmęczenia, nawet jeśli poszczególne bodźce nie były niepokojące (dezorientacja spowodowana "wieloma dźwiękami", "dużą ilością informacji wizualnych" i "różnymi zapachami"). Ten rodzaj nadwrażliwości może być spowodowany filtrowaniem sensorycznym w celu tłumienia dystraktorów lub zwracania uwagi na cele [47, 48]. Spekulowaliśmy, że trudność w selektywnym słuchaniu była spowodowana podobnym mechanizmem; Oznacza to, że trudno jest stłumić hałas i głosy inne niż głos mówcy ("efekt przyjęcia koktajlowego").

Problemy słuchowe stanowiły prawie połowę najbardziej niepokojących problemów sensorycznych zgłaszanych przez uczestników, co pokrywa się z wcześniejszymi badaniami sugerującymi znaczenie problemów słuchowych [23, 24]Wyniki sugerują, że problemy słuchowe stanowią większość niepokojących problemów u osób z zaburzeniami neurorozwojowymi, a radzenie sobie z nadwrażliwością słuchową i trudnościami w selektywnym słuchaniu jest ważne dla zmniejszenia problemów w ich codziennym życiu

Ponadto w literaturze pojawiło się wiele niespójności dotyczących konkretnych czynników wpływających na bramkowanie sensoryczne. Na przykład różnice w poziomach intensywności bodźców i odstępach między bodźcami były ważnymi aspektami w wielu badaniach. Ważne jest, aby zbadać te różnice metodologiczne prowadzące do sprzecznych wyników omówionych w niniejszym przeglądzie, a także cechy osobowości i objawy najsilniej związane z bramkowaniem sensorycznym. Ponownie, niektóre badania wykazały związek z objawami autyzmu lub ADHD, ale nie zawsze tak było. Należy badać konkretne cechy, takie jak wrażliwość lub uwaga, a nie fenotypy, które również byłyby bardziej zgodne z podejściem RDoC.WnioskiDeficyty w bramkowaniu sensorycznym mogą mieć poważny kaskadowy wpływ na poznanie i zachowania wyższego rzędu. Kluczowe jest zrozumienie tych efektów i tego, jak przejawiają się one w różnych zaburzeniach, zwłaszcza w zaburzeniach neurorozwojowych. Niniejszy przegląd jest pierwszym, który koncentruje się na problemach bramkowania sensorycznego w zaburzeniach neurorozwojowych, przyjmując jednocześnie rozwojowe podejście do zrozumienia bramkowania sensorycznego w tych populacjach. Ogólnie rzecz biorąc, w niniejszym przeglądzie podkreślono ważną pracę, jaką wykonano w tej dziedzinie, zapewniając jednocześnie wgląd w obszary niezbędne dla przyszłych kierunków.

Dlatego, ponieważ badania są niejednoznaczne w zakresie bramkowania sensorycznego, nasilenie objawów może być silniej związane z wrażliwością w przeciwieństwie do bramkowania sensorycznego, jak widać w niektórych literaturach dotyczących autyzmu. Objawy mogą być wynikiem ciągłej nadmiernej stymulacji, w której bramkowanie sensoryczne może odgrywać rolę pośredniczącą.

Podsumowując, możemy powiedzieć, że różnice w metodologii i paradygmatach badawczych wpływają na wyniki, w tym na intensywność bodźców, odstępy między bodźcami i rodzaj bodźca. Ponadto należy pamiętać o cechach uczestników, ponieważ w niektórych badaniach stwierdzono, że bramkowanie sensoryczne jest związane z wiekiem, płcią i nasileniem objawów.

Wyniki badań dotyczących bramkowania sensorycznego u dorosłych z ADHD są zróżnicowane. Badania, w których analizowano bramkowanie sensoryczne za pomocą kwestionariuszy, wykazały jednoznaczne różnice między dorosłymi rówieśnikami z ADHD i TD (Micoulaud-Franchi, Vaillant i in., 2015; Sable i in., 2012); Jednak dane uzyskane za pomocą metod behawioralnych i neurologicznych były mniej przekonujące. Porównywalne hamowanie prepulsu stwierdzono w populacjach dorosłych z ADHD i TD (Conzelmann i in., 2010; Feifel, Minassian i Perry, 2009; Hanlon, Karayanidis, & Schall, 2009; Holstein i in., 2013). Stwierdzono, że supresja P50 jest znacznie upośledzona w ADHD w porównaniu z dorosłymi TD (Holstein i in., 2013; Micoulaud-Franchi, Vaillant i in., 2015), ale to odkrycie nie było spójne we wszystkich badaniach opisujących supresję P50 (Olincy i in., 2000). Podczas gdy różnice w bramkowaniu sensorycznym nie są konsekwentnie stwierdzane w ADHD, stwierdzono pozytywną korelację między zadaniami uwagi i funkcji wykonawczych a kwestionariuszami dotyczącymi bramkowania sensorycznego (Micoulaud-Franchi, Lopez i in., 2015) i supresji P50 (MicoulaudFranchi, Lopez i in., 2015). Stwierdzono również, że habituacja jest podobna między uczestnikami z diagnozą ADHD i bez niej (Conzelmann i in., 2009; Conzelmann i in., 2010; Conzelmann i in., 2011; Feifel i in., 2009; Holstein i in., 2013) we wszystkich badaniach z wyjątkiem jednego (Cantisani i in., 2014). Ogólnie rzecz biorąc, wyniki nie zapewniają wystarczającego wsparcia dla zaburzeń bramkowania sensorycznego u dorosłych z ADHD.

Szczególną uwagę w tym modelu należy zwrócić na połączenie węzłów ADHD z wrażliwością na nagrodę i przedsionkowym przetwarzaniem czuciowym. Jeśli chodzi o to ostatnie, połączenie węzła ADHD-A z przetwarzaniem przedsionkowym nie jest zaskakujące, ponieważ układy przedsionkowe odgrywają dużą rolę w zwracaniu uwagi, skupieniu i czujności (Bigelow i Agrawal, 2015). Układy przedsionkowe są również zaangażowane w równoważenie motoryki dużej i tonusu oraz są stymulowane przez aktywność fizyczną, co dodatkowo wpływa na uwagę (Wiener-Vacher i in., 2013). Sugeruje to, że ADHD-H ma pośredni związek z przetwarzaniem przedsionkowym poprzez ADHDA. Jeśli chodzi o wrażliwość na nagrodę, wiąże się ona ujemnie z ADHD-H, co jest przeciwieństwem ich relacji w populacjach klinicznych (Tripp i Aslop, 2001), można uznać, że ADHD i nagroda mają inny związek u dorosłych nieklinicznych, jednak potrzebne są dalsze badania.

Z drugiej strony, przetwarzanie sensoryczne pozostawało względnie niezależne w społeczności 3, co potwierdzają nasze statystyki bootstrappingu, i łączyło się z innymi społecznościami tylko poprzez lęk paniki (najsilniejszy) i mniej uwagę. W rzeczywistości nasz model sugerował, że lęk paniki ma wielowymiarową naturę i działa jako czynnik modulujący w interakcji między ADHD / ASD, schizotypią i przetwarzaniem sensorycznym. Zostało to dodatkowo potwierdzone przez statystyki ładowania krzyżowego i replikacji w analizie bootstrap. W literaturze można znaleźć kilka linii poparcia dla tego zjawiska. Po pierwsze, doniesiono, że lęk napadowy/somatyczny wiąże się z nieprawidłowym przetwarzaniem sensorycznym, zwłaszcza w integracji bodźców sensorycznych (Engel-Yeger i Dunn, 2011), co okazało się nienormalne w ADHD/ASD, ponieważ powoduje uczucie zalania sensorycznego i wywołuje panikę/lęk somatyczny (Panagiotidi i in., 2017a, b). Po drugie, uważa się, że lęk paniki powoduje dezorganizację myślenia i zachowania, ale jest również wynikiem nieefektywnego wykorzystania zasobów uwagi w schizotypie (Pallanti i Salerno, 2015; Eley i in., 2007). Ma również silny związek z lękiem społecznym (Potter i in., 2014), a stamtąd z naszą społecznością 1.Modulacyjny charakter lęku panicznego, jaki zaobserwowano w naszym modelu, może wynikać z selektywnego przetwarzania informacji o potencjalnym zagrożeniu – uprzedzenia w treści poznania, takie jak zniekształcone interpretacje, takie jak niezwykła percepcja i pomysły odniesienia, lub błędy w procesach poznawczych, takie jak wykorzystanie zasobów uwagi do postrzeganego zagrożenia. Ponieważ nasz model jest siecią nieukierunkowaną, co oznacza, że krawędź między dwoma węzłami jest pod wpływem obu, wnioskujemy, że lęk nie jest produktem ADHD, schizotypii lub przetwarzania sensorycznego, ale raczej pomostem, na który w równym stopniu wpływa czynnik wpływający.

Jeśli chodzi o to ostatnie, połączenie węzła ADHD-A z przetwarzaniem przedsionkowym nie jest zaskakujące, ponieważ układy przedsionkowe odgrywają dużą rolę w zwracaniu uwagi, skupieniu i czujności (Bigelow i Agrawal, 2015)

Doniesiono, że lęk napadowy/somatyczny wiąże się z nieprawidłowym przetwarzaniem sensorycznym, zwłaszcza w integracji bodźców sensorycznych (Engel-Yeger i Dunn, 2011), co okazało się nienormalne w ADHD/ASD, ponieważ powoduje uczucie zalania sensorycznego i wywołuje panikę/lęk somatyczny (Panagiotidi i in., 2017a, b)

1.3. Rozliczenia międzyokresoweW czasie ciąży zapotrzebowanie na cholinę wzrasta z powodu zwiększonego zapotrzebowania matki i szybkiego podziału komórek płodu. Dostępność choliny dla komórek będzie zależeć od przyjmowania pokarmu, jego wchłaniania i skuteczności systemów transportu komórkowego [46]. Ponieważ synteza de novo przez organizm ludzki może stać się niewystarczająca, cholina jest niezbędnym składnikiem diety [21]. Dotychczasowe obserwacje naukowe wykazały, że poziom choliny w osoczu lub surowicy jest około 6 do 7 razy wyższy u płodu i noworodka niż u dorosłych wykazujących zapotrzebowanie na ten składnik odżywczy [47,48]. Rozwój ośrodkowego układu nerwowego jest szczególnie wrażliwy na dostępność choliny, co potwierdza wpływ na zamykanie cewy nerwowej i funkcje poznawcze [11].Badania z wykorzystaniem stabilnych izotopów badające wpływ ciąży na partycjonowanie choliny wykazały zwiększone wykorzystanie choliny do produkcji fosfatydylocholiny zarówno poprzez szlaki cytydynodifosforan-cholina, jak i PEMT. Podkreśla to, że istnieje znaczne zapotrzebowanie na cholinę w późnym stadium (tj. w trzecim trymestrze) ciąży [28]. To preferencyjne przenoszenie PtdCho pochodzącego z PEMT w trzecim trymestrze ciąży można przypisać jego wzbogaceniu w kwas dokozaheksaenowy (22:6n3), niezbędny kwas tłuszczowy omega-3, który gromadzi się w mózgu noworodka w trzecim trymestrze ciąży [49].Z fizjologicznego punktu widzenia ostatni trymestr ciąży to moment, w którym dochodzi do ustanowienia połączeń między regionami mózgu w ramach sieci funkcjonalnych [32]. Badania nad dojrzewaniem mózgu płodu za pomocą spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego (1H-MRS) wykazały, że bezwzględne stężenia metaboliczne całkowitej choliny (glicerolu3-fosfocholiny i fosfocholiny) istotnie wzrosły między 18. a 40. tygodniem ciąży (p = 0,01) [50]. Ludzkie łożysko zawiera również około 50 razy więcej choliny niż krew matki (tj. odpowiednio 1000 i 20 mol/l). Cholinę otrzymuje głównie za pośrednictwem nasyconego systemu transportu niezależnego od nośnika, który jest zarówno specyficzny, jak i ma wysokie powinowactwo do choliny [11,51,52].U wcześniaków stężenie choliny w osoczu spada do 50% stężenia w osoczu pępowinowym, co wskazuje na niedożywienie i potencjalnie przyczynia się do upośledzenia funkcji poznawczych [53].Ludzkie noworodki rodzą się z poziomem we krwi trzykrotnie wyższym niż stężenie we krwi matki, a duże ilości choliny są obecne w mleku matki [11]. Cholina została zidentyfikowana jako jeden z kluczowych składników odżywczych wpływających na główne procesy mózgowe, w tym neurogenezę, różnicowanie neuronów, mielinizację i synaptogenezę, z których wszystkie przebiegają w szybkim tempie między 22 a 42 tygodniem po poczęciu [54]. W okresie niemowlęcym mielinizacja i synaptogeneza zachodzą szybko w ciągu pierwszych 2–3 lat życia [55], przy czym dojrzewanie (mielinizacja) tych połączeń umożliwia sprawne przekazywanie informacji [32].

1.2. Cholina, mózg i neuronyWe wczesnym okresie życia "rozwój mózgu opiera się na złożonych i przemieszanych mechanizmach w okresie ciąży i w miesiącach pourodzeniowych, z intensywnymi interakcjami między czynnikami genetycznymi, epigenetycznymi i środowiskowymi" [32]. Uważa się, że spośród tych mechanizmów cholina odgrywa kluczową rolę w integralności strukturalnej błon, neurotransmisji i metabolizmie grup metylowych [33].Cholina przechodzi przez barierę krew-mózg poprzez ułatwioną dyfuzję regulowaną przez gradient stężenia choliny i jest przechowywana w mózgu w postaci fosfolipidów związanych z błoną, które sąhydrolizowany przez acetylotransferazę choliny w celu uzyskania choliny do syntezy acetylocholiny [21,34]. Zaproponowano, że fosfolipidy mózgowe zwiększają się dwukrotnie w korze mózgowej (i trzykrotnie w istocie białej) między 10. tygodniem ciąży a 2. rokiem życia [35]. W tej wczesnej pracy stwierdziliśmy względny ciągły spadek fosfoglicerydów choliny z 50% całkowitych fosfolipidów w korze mózgowej płodu do 45% u niemowląt w terminie i 38% u dzieci w wieku 2 lat. Ponadto sfingomielina wykazywała stały wzrost, z 3% całkowitej fosfolipidów w korze mózgowej płodu do 5% u niemowląt w terminie i 10% u dzieci w wieku 2 lat [35].Niedobór choliny we wczesnym okresie rozwoju może prowadzić do upośledzenia funkcji poznawczych, ponieważ okres okołoporodowy jest krytycznym czasem dla cholinergicznej organizacji funkcji mózgu [36]. Wczesne dowody z modeli gryzoni odegrały kluczową rolę w rozszyfrowaniu mechanizmów i udziału choliny w kluczowych procesach wpływających na strukturę i funkcjonowanie mózgu [22,37,38,39,40,41]. Przegląd 34 badań na gryzoniach [42]stwierdzono, że suplementacja choliny w czasie ciąży i okresu okołoporodowego: (1) zwiększona wydajność poznawcza - szczególnie w przypadku trudniejszych zadań; (2) zwiększenie (suplementacja choliny) lub zmniejszenie (niedobór choliny) reakcji elektrofizjologicznej i wielkości neuronów u potomstwa; oraz (3) suplementacja zapewniała pewną ochronę przed niekorzystnym działaniem kilku czynników neurotoksycznych (w tym alkoholu) u potomstwa.Obecnie wiadomo, że cholina jest potrzebna nerwowym komórkom progenitorowym (komórkom starterowym) hipokampa płodu do syntezy błonowej i metylacji [8]. Te z kolei różnicują się, migrują, namnażają i ulegają apoptozie w określonych momentach rozwoju płodu [8]. Cholina modyfikuje metylację DNA mózgu i histonów, które zmieniają ekspresję genów i kodują białka, które odgrywają rolę w pamięci i uczeniu się [43]. Te podstawowe mechanizmy wyjaśniają, dlaczego w modelach gryzoni spożycie choliny przez matkę wpływa na neurogenezę w hipokampie płodu i prowadzi do trwających całe życie zmian w funkcji pamięci [8,44]. Takie odkrycia wskazują, że późniejsze zmiany w funkcji pamięci wydają się być spowodowane zmianami w centrum pamięci (hipokampie) mózgu płodu [45].

1.4. Zapotrzebowanie na cholinę i spożycie w diecieKilka wiodących organizacji, w tym Amerykańskie Towarzystwo Medyczne i Komitet ds. Żywienia [56,57] oraz Amerykańska Akademia Pediatrii [58] uznają obecnie, że cholina jest kluczowym składnikiem odżywczym w czasie ciąży i wczesnego dzieciństwa. Przedstawienie wytycznych żywieniowychUrząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) [21] zaleca odpowiednie spożycie (AI) 400 mg/dzień dla dorosłych w oparciu o obserwowane spożycie choliny w zdrowych populacjach. AI to zalecane średnie dzienne spożycie oparte na obserwowanych szacunkach spożycia składników odżywczych w zdrowych grupach. Idealnie byłoby, gdyby rewizja referencyjnych wartości spożycia w celu uwzględnienia szacowanego średniego zapotrzebowania znacznie poczyniłaby postęp w tej dziedzinie i ułatwiłaby lepsze zrozumienie niedoskonałości żywieniowych [9,21]. Niemniej jednak w czasie ciąży AI wzrasta do 480 mg/dobę, aby uwzględnić zwiększoną ciążową masę ciała [21]. W przypadku laktacji wyłącznej laktacji spożycie na poziomie 520 mg/dobę zostało ustalone przez EFSA, co zapewnia dodatkowe 120 mg/dobę oprócz zaleceń dla dorosłych, czyli szacowanej średniej ilości choliny wydzielanej dziennie w mleku matki [21]. Powszechne warianty genetyczne (takie jak te występujące w genach PEMT i dehydrogenazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFD1)) mogą również wchodzić w interakcje z metabolizmem choliny i mogą wpływać na zapotrzebowanie na cholinę [26].Badania przeprowadzone w Europie [59,60] i obu Amerykach [61,62] pokazują, że istnieje tendencja do spadania średniego dziennego spożycia choliny poniżej AI. Na przykład Vennemann i in. (2015) [59], wykorzystując dane z badań europejskich, stwierdzili, że średnie spożycie wynosi 291–374 mg/dzień wśród kobiet w wieku od 18 do ≤ 65 lat. Podobnie w Stanach Zjednoczonych przy użyciu NHANES (National Health and NutritionBadanie ankietowe) spożycie choliny dla kobiet w wieku rozrodczym wynosiło zaledwie 250 mg/dobę dla kobiet w wieku od 19 do 30 lat i 278 mg/dobę dla kobiet w wieku 31–50 lat [21,61]. Wśród łotewskich kobiet w ciąży średnie spożycie choliny wynosiło 336 mg/dobę dla nastolatków i 356 mg/dobę dla dorosłych w ciąży – w obu przypadkach poniżej wytycznych europejskich [60]. Prospektywna kohorta wśród kobiet w ciąży i karmiących piersią w Albercie w Kanadzie zaobserwowała średnie całkowite spożycie choliny na poziomie 347 mg / dzień przy zaledwie 23%a 10% kobiet w ciąży i karmiących piersią spełnia zalecenia [62]. Inne badania wskazują, że około 90% Amerykanów, w tym większość kobiet w ciąży i karmiących piersią, jest znacznie poniżej AI dla choliny [9,61]. Obserwacja ta sugerowałaby, że duża część populacji ma nieoptymalne spożycie choliny i/lub jej status i pozostawia otwartą kwestię, czy niewystarczające spożycie choliny w czasie ciąży i laktacji może wpływać na rozwój neurologiczny potomstwa.

Dodatkowe badania dotyczyły suplementacji. W jednym randomizowanym, kontrolowanym badaniu podawano cholinę (1,25 g) dzieciom w wieku 2–5 lat z alkoholowymi zaburzeniami płodowymi (FASD).proszek dwuwinianu choliny dostarczający 513 mg/dobę choliny) lub placebo przez 9 miesięcy, z obserwacją 4 lata później (średni wiek 8,6 lat) [81]. W okresie obserwacji dzieci, które otrzymały cholinę, miały mniej objawów behawioralnych ADHD niż grupa placebo [81].Dzieci, którym podawano cholinę, miały również lepszą zdolność pamięci roboczej, pamięć werbalną, umiejętności wzrokowo-przestrzenne i inteligencję niewerbalną niż grupa placebo [81]. Borlase i wsp.

Kim i in. (2014) stwierdzili, że w porównaniu z osobami bez ADHD, młodzi dorośli z ADHD wykazywali niedobór w różnych testach, które oceniały funkcje wzrokowe, w tym percepcję głębi, widzenie peryferyjne, wyszukiwanie wzrokowe, szybkość przetwarzania wzrokowego i percepcję kolorów oraz że te problemy sensoryczne mogą prowadzić do trudności podczas prowadzenia pojazduKiedy te obwody poznawcze zostały zbadane za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego, ścieżki połączeń funkcjonalnych "od odczucia do poznania", które pochodzą z pierwotnej kory czuciowej i łączą się z uwagą czołową i obszarami funkcji wykonawczych, takimi jak kora przedczołowa (PFC), są zmniejszone u pacjentów z ADHD w porównaniu z osobami kontrolnymi (Carmona i in., 2015)

Heterogeniczna prezentacja nieprawidłowości czuciowych w ADHD sugeruje, że supramodalne regiony mózgu są również zaangażowane w te objawy. Na przykład przerzedzenie kory mózgowej zostało zaproponowane jako marker ADHD (Narr i in., 2009). Podczas gdy kora asocjacyjna, w której zachodzi duża integracja sensoryczna, wykazywała ścieńczenie kory, pierwszorzędowe regiony czuciowe miały w dużej mierze typową grubość, co sugeruje neuronalny korelat upośledzenia integracji multisensorycznej w ADHD. Ponadto obszary, które są połączone z układami sensorycznymi i mają tendencję do modulacyjnego wpływu na korę czuciową, takie jak móżdżek (Cao, Shu, Cao, Wang i He, 2014; Czerkasowa i Hechtman, 2009; Davis i in., 2009; Goetz i in., 2014; Hong i in., 2014; Uddin i in., 2017), zwoje podstawy (Di Martino i in., 2013; Hong i in., 2014; Pereira i in., 2016), kora czołowa (Hong i in., 2014; Pereira i in., 2016; Uddin i in., 2017) i ciało migdałowate (Cocchi i in., 2012) regularnie wykazują nieprawidłowe funkcjonowanie w ADHD. Chociaż struktury te w dużej mierze nie zostały ocenione pod kątem nieprawidłowości sensorycznych, można wywnioskować, że mogą być zaangażowane w nieprawidłowe przetwarzanie sensoryczne w ADHD ze względu na ich połączenia z układami sensorycznymi, ich rolę w funkcjach wyższego rzędu, takich jak przewidywanie, hamowanie, reaktywność emocjonalna, przetwarzanie czasowe, integracja multisensoryczna i filtrowanie sensoryczne oraz ich prawdopodobny udział w dysfunkcjach sensorycznych w innych zaburzeniach. takich jak ASD. Co więcej, wzgórek górny (SC), który jest ważny dla integracji sensorycznej, wydaje się funkcjonować nietypowo u osób z ADHD (Panagiotidi i in., 2017). Możliwe jest, że problemy z integracją sygnałów z wielu modalności sensorycznych w pniu mózgu mogą prowadzić do dalszych nieprawidłowości w przetwarzaniu multisensorycznym na wyższych poziomach przetwarzania.

Przetwarzanie w ADHD - Oprócz zmian w strukturach, łączność między tymi regionami mózgu może być nieprawidłowa w ADHD. Na przykład wykazano, że funkcjonalna łączność między ciałem migdałowatym a korą czołową, a także czołowo-skroniowo-potyliczną, jest upośledzona i związana z nieuwagą i nadpobudliwością w ADHD (Cocchi i in., 2012). Wewnętrzne sieci mózgowe na dużą skalę, takie jak sieć trybu domyślnego (DMN), sieć istotności (SN) i centralna sieć wykonawcza (CEN), wydają się funkcjonować inaczej u uczestników z ADHD (Cao i in., 2014; Carmona i in., 2015; Pereira i in., 2016). Jak wspomniano w powyższej sekcji dotyczącej ASD, dysfunkcja któregokolwiek lub wszystkich koncentratorów lub ich połączeń sieciowych może prowadzić do deficytów przetwarzania sensorycznego w ADHD.Innym wzorcem przetwarzania sensorycznego, który został zauważony w ADHD, jest tendencja do przetwarzania lokalnego i globalnego. Ta skłonność może być wspierana przez lokalną hiperłączność, ze zmniejszonymi połączeniami dalekiego zasięgu w całym mózgu (Cao i in., 2014; Cocchi i in., 2012). Na przykład Ahmadlou, Adeli i Adeli (2012) stwierdzili, że uczestnicy z ADHD wykazywali wysokie wzajemne połączenia między strukturami mózgu, ale charakterystyczna długość silnych połączeń była bardzo krótka. Wykazano, że DMN ma zmniejszoną łączność przednio-tylną u osób z ADHD (Cao i in., 2014). W kilku badaniach przedstawiono obrazowanie tensora dyfuzji (DTI; tj. integralność drogi istoty białej) dowody na nieprawidłową łączność w ADHD. Na przykład Cao i in. (2013) wykazali słabą łączność globalną z wysokim stopniem łączności lokalnej, co teoretycznie wiąże się z podobnymi deficytami funkcjonalnymi. Ponadto Hong i in., (2014) dostarczyli dowodów DTI na niedostateczną łączność między regionami czołowymi, prążkowiowymi i móżdżkiem, które prawdopodobnie można uznać za połączenia dalekiego zasięgu. Ogólnie rzecz biorąc, osoby z ADHD wydają się być bardzo narażone na nieprawidłowości sensoryczne, które mają tendencję do podążania za pewnymi wzorcami przetwarzania sensorycznego, które wydają się być pośredniczone przez dysfunkcję struktur podkorowych i korowych, a także ich połączeń.

Jednym z wzorców nieprawidłowości przetwarzania sensorycznego, który został zbadany w ADHD (i ASD), jest przeciążenie sensoryczne (Micoulaud-Franchi i in., 2015). Oznacza to, że wiele osób z ADHD często czuje się przytłoczonych ciągłą stymulacją sensoryczną, wynikającą z trudności w odfiltrowaniu niechcianych sygnałów i zwracaniu uwagi na istotne lub pożądane bodźce (MicoulaudFranchi i in., 2015). Tego typu wyzwanie z pewnością może przyczynić się do nieuwagi i nadpobudliwości. Niektórzy twierdzą, że takie deficyty mogą być podłożone upośledzeniem bramkowania czuciowego, prawdopodobnie pośredniczonym przez dysfunkcję zwojów podstawy w ADHD (Holstein i in., 2013; Micoulaud-Franchi i in., 2015; Sable i in., 2012).

Na przykład kilku badaczy przedstawiło neurofizjologiczne dowody na nieprawidłowości w korowych potencjałach wywołanych wzrokowych, które były związane zarówno z wczesnym wzrokowym przetwarzaniem sensorycznym, jak i późniejszym przetwarzaniem uwagi, takim jak filtrowanie, orientacja i hamowanie odpowiedzi (Kemner i in., 1996; Nazari i in., 2010; Perchet i inni, 2001; Woestenburg i inni, 1992; Yong-Liang i inni, 2000). Ponadto wykazano zwiększoną aktywność mózgu w stanie spoczynku u nastolatków z ADHD, w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną do wieku, w pierwotnej lub wtórnej korze wzrokowej, słuchowej i somatosensorycznej oraz wzgórzu przez Tian i in., (2008). Odkrycia takie jak te sugerują, że specyficzna dla zmysłów kora i miejsca podkorowe są prawdopodobnie w pewnym stopniu zaangażowane w nieprawidłowe przetwarzanie sensoryczne w ADHD.

Heterogeniczna prezentacja nieprawidłowości czuciowych w ADHD sugeruje, że supramodalne regiony mózgu są również zaangażowane w te objawy. Na przykład przerzedzenie kory mózgowej zostało zaproponowane jako marker ADHD (Narr i in., 2009). Podczas gdy kora asocjacyjna, w której zachodzi duża integracja sensoryczna, wykazywała ścieńczenie kory, pierwszorzędowe regiony czuciowe miały w dużej mierze typową grubość, co sugeruje neuronalny korelat upośledzenia integracji multisensorycznej w ADHD. Ponadto obszary, które są połączone z układami sensorycznymi i mają tendencję do modulacyjnego wpływu na korę czuciową, takie jak móżdżek (Cao, Shu, Cao, Wang i He, 2014; Czerkasowa i Hechtman, 2009; Davis i in., 2009; Goetz i in., 2014; Hong i in., 2014; Uddin i in., 2017), zwoje podstawy (Di Martino i in., 2013; Hong i in., 2014; Pereira i in., 2016), kora czołowa (Hong i in., 2014; Pereira i in., 2016; Uddin i in., 2017) i ciało migdałowate (Cocchi i in., 2012) regularnie wykazują nieprawidłowe funkcjonowanie w ADHD. Chociaż struktury te w dużej mierze nie zostały ocenione pod kątem nieprawidłowości sensorycznych, można wywnioskować, że mogą być zaangażowane w nieprawidłowe przetwarzanie sensoryczne w ADHD ze względu na ich połączenia z układami sensorycznymi, ich rolę w funkcjach wyższego rzędu, takich jak przewidywanie, hamowanie, reaktywność emocjonalna, przetwarzanie czasowe, integracja multisensoryczna i filtrowanie sensoryczne oraz ich prawdopodobny udział w dysfunkcjach sensorycznych w innych zaburzeniach. takich jak ASD. Co więcej, wzgórek górny (SC), który jest ważny dla integracji sensorycznej, wydaje się funkcjonować nietypowo u osób z ADHD (Panagiotidi i in., 2017). Możliwe jest, że problemy z integracją sygnałów z wielu modalności sensorycznych w pniu mózgu mogą prowadzić do dalszych nieprawidłowości w przetwarzaniu multisensorycznym na wyższych poziomach przetwarzania.

Ponadto wykazano, że nadmierna reaktywność sensoryczna (zwłaszcza dotykowa i słuchowa) jest związana z lękiem (jak w ASD; Ghanizadeh, 2011), deficyty uwagi (Micoulaud-Franchi i in., 2015; Panagiotidi i in., 2018; Pitzianti i in., 2016), nadpobudliwość (Lin i in., 2013) oraz adaptacyjne uczestnictwo w codziennych czynnościach życiowych w ADHD. Jest więc jasne, że pacjenci z ADHD z dużym prawdopodobieństwem będą wykazywać jakąś formę nietypowości sensorycznej, a wyzwania te są ściśle związane z innymi objawami ADHD. Jednak podobnie jak w przypadku różnych objawów uwagi i nadpobudliwości/impulsywności wykazywanych u pacjentów z ADHD, grupa ta jest niejednorodna pod względem prezentacji objawów czuciowych (Pfeiffer i in., 2014).

Gowan, 2014). W ten sposób dzieci z ADHD, ASD i zaburzeniami przetwarzania sensorycznego w pewnym stopniu się pokrywają (Yochman i in., 2013).Najczęstszym odkryciem dotyczącym nieprawidłowości czuciowych w ADHD jest to, że osoby z ADHD mają po prostu więcej objawów czuciowych niż typowa grupa kontrolna (Ben-Sasson i in., 2014; Bijlenga, Tjon-Ka-Jie, Schuijers i Kooij, 2017; Clince i in., 2015; Hern & Hynd, 1992; Iwanaga i inni, 2006; Micoulaud-Franchi i in., 2015; Miller i in., 2012; Pfeiffer i in., 2014). Często wyniki te uzyskuje się za pomocą raportu rodzica/opiekuna, takiego jak profil sensoryczny (Cheung i Siu, 2009; Dunn & Bennett, 2002; Ermer & Dunn, 1998; Mangeot i inni, 2001; Shimizu i in., 2014; Yochman i in., 2004, 2013). Osoby z ADHD wykazywały nieprawidłowości w przedsionku (Bhatara i in., 1978, 1981; Dunn & Bennett, 2002; Grossman & Lithgow, 2012; Mulligan, 1996; Ren i in., 2014), dotykowe (Cermak, 1988; Parush i in., 1997; Schaughency, 1987), wizualny (Dunn & Bennett, 2002; Engel-Yeger & Ziv-On, 2011; Nazari i in., 2010; Ren i in., 2014; Schaughency, 1987), węchowy (Engel-Yeger & Ziv-On, 2011; Lorenzen i in., 2016; Romanos i in., 2008) i słuchowe (Bijlenga i in., 2017; Cheung & Siu, 2009; Engel-Yeger & Ziv-On, 2011; Ghanizadeh, 2009) Sposoby. Ponadto przetwarzanie multisensoryczne wydaje się być wyzwaniem dla wielu osób z ADHD (Panagiotidi i in., 2017).

Jednym z obszarów mózgu, który może być interesujący w funkcjach uwagi w ASD, jest kora czołowo-wyspowa (FIC; Uddin & Menon, 2009; Uddin i in., 2013; Uddin, 2015). Obszar ten wydaje się być instrumentalny jako pośrednik między siecią trybu domyślnego (DMN; tj. siecią negatywną zadaniową) a centralną siecią wykonawczą (CEN; tj. siecią zadaniowo-dodatnią). W związku z tym FIC jest ważnym składnikiem sieci istotności (SN) – połączonych ze sobą regionów mózgu, które odgrywają zasadniczą rolę w wykrywaniu bodźców środowiskowych, które są istotne behawioralnie (Uddin i Menon, 2009; Uddin, 2015). FIC jest anatomicznie i funkcjonalnie wyspecjalizowany w odbieraniu informacji sensorycznych i przekazywaniu ich do CEN, gdzie można podejmować decyzje dotyczące bodźców. Biorąc pod uwagę tę rolę, jeśli FIC jest dysfunkcyjny, informacje sensoryczne mogą nigdy nie dotrzeć do ECN lub mogą zostać uszkodzone przed ich przybyciem, co prowadzi do zaangażowania alternatywnych systemów mózgowych (np. limbicznych) w przygotowanie odpowiedzi lub podjęcia błędnych decyzji w CEN z powodu niedokładnych danych wejściowych (Sridharan i in., 2008). W rzeczywistości ostatnie badania zarówno na zwierzęcych modelach ASD, jak i u ludzi dostarczyły dowodów na nieprawidłowości w DMN, CEN i SN w ASD oraz łączność między tymi sieciami (Abbott i in., 2016; Di Martino i in., 2009, 2014; Failla i in., 2017; Gogolla i in., 2014; Lynch i in., 2013; Uddin & Menon, 2009; Uddin i in., 2013). W porównaniu z obecnym przeglądem wykazano, że braki w łączności funkcjonalnej między DMN/CEN a SN są związane z nieprawidłowymi objawami czuciowymi w ASD (Abbott i in., 2016).Niektórzy sugerowali, że osoby z ASD wykazują hiperłączność w lokalnych regionach mózgu, ale hipołączność dalekiego zasięgu (Anderson i in., 2011; Courchesne & Pierce, 2005a, 2005b; Hull i in., 2017; Maximo i in., 2013; Paakki i in., 2010; Rudie i Dapretto, 2013). Rzeczywiście, nieprawidłowości w odcinkach istoty białej mózgu były regularnie wykazywane w ASD, zwłaszcza w osi przednio-tylnej, co jest istotne dla DMN i połączeń móżdżkowo-korowych (Maximo i in., 2013; Monk i in., 2009; Stein & Stanford, 2008). To pojęcie może prowadzić do izolowanych modułów przetwarzania, które nie komunikują się skutecznie z innymi częściami mózgu i mogą prowadzić do objawów behawioralnych, takich jak preferencja dla lokalnych aspektów sytuacji sensorycznych, kosztem bardziej globalnych cech (Robertson i Baron-Cohen, 2017).

Liczne doniesienia wskazują również na zwoje podstawy jako przyczyniające się do dysfunkcji czuciowych w ASD (Koziol et al., 2011; Hannant i in., 2016). Ponieważ w danym momencie jesteśmy bombardowani niezliczonymi bodźcami sensorycznymi, stajemy przed wyzwaniem wyboru, które z tych bodźców są istotne i pożądane. Wielu badaczy twierdzi, że interakcja kory mózgowej i zwojów podstawy jest niezbędna do rozwiązania tego problemu. Oznacza to, że zwoje podstawy wywierają przede wszystkim hamujący wpływ na mózg, a tym samym pomagają jako mechanizm selekcji uwagi, uwalniając hamowanie wzgórza w odpowiedzi na stymulację sensoryczną i umożliwiając uaktywnienie odpowiednich obszarów kory mózgowej (Koziol et al., 2011).

W ten sposób zwoje podstawy działają jak swego rodzaju brama między niższymi poziomami mózgu a korą mózgową (Frank et al., 2001; O'Reilly i Frank, 2006; Stocco i in., 2010). Jednym ze sposobów pomiaru tego typu funkcji są paradygmaty testowania bramkowania sensorycznego, w których EEG jest rejestrowane w postaci sparowanych bodźców sensorycznych. U osób z grupy kontrolnej amplituda odpowiedzi korowej na bodziec początkowy jest większa niż na bodziec drugi. Ta supresja jest traktowana jako marker zwiększonej aktywności hamującej w odpowiedzi na powtarzające się bodźce. Nieprawidłowości bramkowania czuciowego są związane zarówno z dysfunkcją zwojów podstawy (Prat i in., 2016), jak i brakiem równowagi pobudzenia/hamowania (Orekhova i in., 2008; Madsen i in., 2015; Hannant i in., 2016). Dostępna literatura na temat bramkowania sensorycznego w ASD przedstawia dowody na to, że niektórzy z ASD wykazują deficyty bramkowania sensorycznego, podczas gdy inni nie (Madsen i in., 2015; Oranje i in., 2013; Orekhova i in., 2008).

Nadmierna stymulacja postrzegana jako zagrożenie może skutkować wzmocnionymi reakcjami lękowymi w ASD, w których prawdopodobnie pośredniczą inne niesensoryczne regiony mózgu, takie jak ciało migdałowate (Markram i Markram, 2010; Markram i in., 2007, 2008). Wykazano, że stopień, w jakim ciało migdałowate jest stymulowane podczas zdarzenia sensorycznego, przewiduje stopień, w jakim to doświadczenie zmysłowe jest uważane za nieprzyjemne lub zagrażające (Zald, 2003). Ponadto populacje neuronów GABA-ergicznych stanowią znaczną część ludzkiego ciała migdałowatego, co dodatkowo implikuje tę strukturę w ASD (Hannant i in., 2016). Nieprawidłowości ciała migdałowatego, w tym większe i nadaktywne ciało migdałowate, były często zgłaszane w ASD i zwierzęcych modelach ASD (Markram i in., 2008; Schumann i inni, 2004; Sparks i inni, 2002). Green i in., (2015) stwierdzili, że ciało migdałowate oraz pierwotna kora słuchowa i somatosensoryczna osób z ASD są nadreaktywne podczas łagodnie awersyjnych bodźców czuciowych w porównaniu z grupą kontrolną. To i powiązane badanie wykazały również, że odpowiedzi fMRI ciała migdałowatego ASD były dodatnio skorelowane z behawioralnymi pomiarami nadmiernej reaktywności sensorycznej u tych osób (Green i in., 2013, 2015). Odkrycia te dostarczają wyraźnych dowodów na związek między funkcją kory czuciowej i ciała migdałowatego a rolą tej sieci w awersyjnych reakcjach na bodźce sensoryczne w ASD.

Wszystkie te możliwe skutki obniżonych zdolności predykcyjnych mogą negatywnie wpływać na funkcjonowanie społeczne, a także na przewidywanie stale niepewnych zdarzeń sensorycznych (Sinha i in., 2014). Takie zjawiska mogą również przyczyniać się do nietolerancji niepewności (tj. brak zdolności przewidywania może motywować do poszukiwania najbardziej przewidywalnych sytuacji), czego wynikiem mogą być nietypowo awersyjne reakcje na nieprzewidywalne bodźce (Gomot i Wicker, 2012; Neil i in., 2016). Tego typu wzorce zachowań są regularnie obserwowane u osób z ASD.

Opierając się na powyższym, móżdżek może być zaangażowany w dysfunkcję czuciową w ASD, chociaż jego specyficzna rola pozostaje nieuchwytna (Hannant et al., 2016). Jednak jedna z głównych teorii na temat tego, w jaki sposób móżdżek oddziałuje z funkcjami zwykle związanymi z korą mózgową, utrzymuje, że ma ona kluczowe znaczenie dla generowania wewnętrznych modeli aspektów środowiska (Stoodley, 2012). Te wewnętrzne modele są oparte na doświadczeniu i dostosowywane przez nie, a ostatecznie są wykorzystywane do przewidywania przyszłych zdarzeń (tj. Bayesowskie kodowanie predykcyjne; Baum i in., 2015; Ghajar & Ivry, 2009; Ito, 2008; Miall i King, 2008; Sinha i in., 2014). Przewidywania te można następnie wykorzystać do przygotowania niezbędnych systemów do reagowania na napływające informacje sensoryczne, co pozwala na bardzo elastyczne i płynne funkcjonowanie codzienne. W przeciwieństwie do tego, niedokładne przewidywania dotyczące bodźców sensorycznych mogą również prowadzić do nieprzyjemnego i nieprzystosowawczego funkcjonowania, takiego jak:1) przytłoczenie bodźcami sensorycznymi z powodu zmniejszonej zdolności do określenia/przewidzenia, jakie bodźce środowiskowe są interesujące, przy jednoczesnym filtrowaniu nieistotnych bodźców; 2) dezorientacja i niechęć do bodźców sensorycznych, ze względu na ich z natury nieprzewidywalną naturę; oraz 3) zbyt dosłowne postrzeganie i rozumienie wiecznego wkładu, wynikające z braku odgórnego wkładu w interpretację (Lawson, Rees i Friston, 2014; Miall i King, 2008; Pellicano & Burr, 2012).

W rzeczywistości najczęściej zgłaszane nieprawidłowości strukturalne w ASD znajdują się w tej strukturze (Courchesne i Allen, 1997; Courchesne, 1991; Courchesne, Yeung-Courchesne, Hesselink, & Jernigan, 1988; Courchesne, 1995; Kemper & Bauman, 1998; Kern, 2002; Pierce & Courchesne, 2001; Ritvo i inni, 1986) zmierzone zarówno w sekcji zwłok (Bailey i in., 1998; Bauman &Kemper, 2005; DiCicco-Bloom i inni, 2006) oraz obrazowanie in vivo (Philip i in., 2012; Vargas i inni, 2005) studia. Zmiany strukturalne obejmują utratę, zwyrodnienie i zmniejszenie rozmiaru komórek Purkinjego (Fatemi i in., 2002; Rogers i in., 2013), nieprawidłowości zarówno w istocie szarej, jak i białej oraz globalnej objętości móżdżku, różnice wielkości w robaku i nieprawidłowości obrazowania tensora dyfuzji w szypułkach móżdżku (D'Mello i Stoodley, 2015; Catani i in., 2008; Courchesne i in., 2011; Hashimoto i inni, 1995; Kemper & Bauman, 1998; Wang i in., 2014). Testy behawioralne przeprowadzane u osób z ASD również wskazują na móżdżek (Gowen i Miall, 2005; Freedman i Foxe, 2017). Wreszcie, dane z neuroobrazowania funkcjonalnego ujawniły dysfunkcję móżdżku w ASD, w tym wyniki, które wykazują nieregularne połączenia z wieloma układami czuciowymi i czołowymi obszarami mózgu (Gowen i Miall, 2005; Hoppenbrouwers i in., 2008; Hanaie i in., 2013).

Ten wzorzec nieprawidłowego przetwarzania czasowego w ASD może być związany z odkryciami z licznych doniesień, które dostarczają dowodów na zmienioną równowagę aktywności pobudzającej i hamującej w mózgach osób z ASD (Rubenstein i Merzenich, 2003). Badacze teoretyzowali i wykazali dowody na nadmiar glutaminianu, głównego neuroprzekaźnika pobudzającego w korze mózgowej, oraz niedobór GABA, głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu, w ASD (Rubenstein, 2010). Nadmiar glutaminianu, w połączeniu ze zmniejszonym GABA, może prowadzić do nadpobudliwości w mózgach osób z ASD. Ponadto przetwarzanie czasowe, lokalna synchronizacja neuronalna i koordynacja czasowa różnych węzłów sieci korowych (np. jak w przetwarzaniu multisensorycznym) są pośredniczone przez funkcjonowanie GABA-ergiczne i wszystkie okazały się wadliwe w ASD (Klimesch i in., 2007; Thatcher i in., 2009).

Przetwarzanie w ASD — wiele problemów obserwowanych w przetwarzaniu sensorycznym obserwowanych w ASD wydaje się być związanych z przetwarzaniem multisensorycznym, a nie z funkcją prostą/jednosensoryczną (Baum i in., 2015; Marco i in., 2011). Aby zrozumieć złożone środowiska sensoryczne, w których zazwyczaj się znajdujemy, musimy być w stanie zarówno zintegrować bodźce sensoryczne, które pochodzą z tych samych lub podobnych źródeł, jak i oddzielić te, które pochodzą z różnych źródeł. Osoby z ASD często mają problemy z obiema tymi funkcjami. Kilka badań wykazało, że osoby z ASD nie odnoszą takich samych korzyści, jak ich rówieśnicy TD, z dodania wskazówek wizualnych w zadaniu percepcji mowy w hałasie (Foxe i in., 2015). Deficyt ten może być związany z innymi badaniami, które wykazały zmienione okno czasowe wiązania w ASD, co prowadzi do zmniejszonej zdolności pacjentów do integrowania sygnałów z różnych modalności sensorycznych, które pochodzą z tego samego źródła lub zdarzenia, tj. ruchu warg i dźwięków mowy (Noel i in., 2017; Stevenson i in., 2016; Wallace i Stevenson, 2014). Te behawioralne deficyty wielozmysłowe sugerują, że niedociągnięcia w neuronalnym przetwarzaniu czasowym leżą u podstaw dysfunkcji sensorycznych w ASD

Kora mózgowa w ASD - Próbując odkryć neuronalne pochodzenie nieprawidłowości sensorycznych w ASD, przeprowadzono badania nad układami sensorycznymi od peryferii do miejsc centralnych, przy użyciu zarówno metod behawioralnych, jak i fizjologicznych. Miejsca zmian zidentyfikowane w wielu z tych badań, choć zróżnicowane, wydają się być zlokalizowane centralnie, a nie peryferyjnie. Na przykład niedawne badanie profili słuchowych dzieci z ASD wykazało, że wyższy odsetek dzieci z ASD (55%) wykazywał kliniczne upośledzenie słuchu w porównaniu z zaledwie 6% dzieci rozwijających się typowo (TD) (Demopoulos i Lewine, 2016). Dalsza analiza wykazała, że większość loci tych zaburzeń pochodzi z poziomu pnia mózgu lub wyżej, a nie ze ślimaka.

Osoby z ASD mogą doświadczać nieprawidłowej reakcji na bodźce sensoryczne na wiele sposobów i w odpowiedzi na bodźce z dowolnej modalności sensorycznej lub ich kombinacji (BenSasson, Cermak i Orsmond, 2007; Popielnik i in., 2008; Klintwall i in., 2011; Marco i in., 2011; Baum i in., 2015; McCormick i in., 2015; Uljarević i in., 2017). Reaktywność sensoryczna w ASD wydaje się leżeć w spektrum między skrajną nadreaktywnością a hiporeaktywnością (Baranek i in., 2006, 2009). Co więcej, zachowania związane z poszukiwaniem sensorycznym są również powszechne w ASD. Z drugiej strony, podczas gdy te kategorie reaktywności sensorycznej są akceptowane przez wielu, inni twierdzą, że są one zbyt uproszczone (Robertson i Baron-Cohen, 2017). Na przykład osoby z ASD mają tendencję do prezentowania przewagi w wyszukiwaniu wzrokowym, w której są w stanie zlokalizować cel wizualny wśród zestawu innych bodźców wzrokowych szybciej niż typowo rozwijający się rówieśnicy (TD) (Baldassi i in., 2009; Joseph i in., 2009; Kéita i in., 2010; Keehn i in., 2008; O'Riordan i inni, 2001; Plaisted, O'Riordan i Baron Cohen, 1998a, 1998b). W przeciwieństwie do tego, ci sami pacjenci są mniej wrażliwi na liczbę dystraktorów wzrokowych. Ponadto osoby z ASD wydają się być bardziej dostrojone do aspektów sceny wizualnej na poziomie pikseli lub pierwszego rzędu (np. kontrast, luminancja), ale mniej do elementów, które obejmują obiekty lub relacje, do których rówieśnicy TD są preferencyjnie dostrojeni (Bertone et al., 2005). Tak więc osoby z ASD mogą wykazywać różne rodzaje preferencji sensorycznych lub reaktywności na oddzielenie elementów danego krajobrazu sensorycznego. Ogólnie rzecz biorąc, jedną z podstawowych zasad przetwarzania sensorycznego w ASD wydaje się być preferencyjne dostrojenie do lokalnych, a nie globalnych aspektów środowiska (Robertson i Baron-Cohen, 2017).

Nieprawidłowości sensoryczne diagnozuje się głównie za pomocą kwestionariuszy dla rodziców/opiekunów, takich jak Profil Sensoryczny (Dunn, 1997). Chociaż instrumenty te są ogólnie skuteczne w określaniu, czy dany pacjent wykazuje nieprawidłowości sensoryczne, mają kilka ograniczeń. Na przykład nie dostarczają informacji o możliwych neuronalnych podstawach SPD (Koziol et al., 2011). Ponadto objawy SPD pokrywają się z wieloma objawami, które są wspólne dla innych, bardziej ogólnie akceptowanych zaburzeń. Rzeczywiście, ostatnio DSM-5 obejmuje nieprawidłowości czuciowe jako podstawową cechę zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). W związku z tym definicja JDP może nie być wystarczająco konkretna, aby wszyscy zaakceptowali ją jako warunek osobny.

Oprócz specyficznych zmian w rozwoju mózgu związanych z utratą czucia, wiele osób uważa obecność nieprawidłowości sensorycznych za oznakę ogólnej wrażliwości mózgu (LevitBinnun, Davidovich, & Golland, 2013; Pitzianti i in., 2016). Chociaż objawy czuciowe często nie są uwzględniane w podstawowych kryteriach diagnostycznych DD, są one rozpoznawane jako objawy wtórne lub miękkie objawy neurologiczne (NSS). Ta kategoria fenotypów obejmuje niedobory funkcji motorycznych, integracji i przetwarzania sensorycznego, snu, karmienia i samoregulacji, które często są bardziej subtelne niż objawy pierwotne. Uważa się, że NSS są związane z utratą silnej zdolności adaptacji do perturbacji bodźców środowiskowych, która jest związana z nieprawidłową architekturą sieci mózgowej (Levit-Binnun, Davidovich, & Golland, 2013). Ten deficyt zdolności adaptacyjnych prowadzi z kolei do podatności mózgu podczas stresujących wydarzeń i większego prawdopodobieństwa odchylenia od homeostazy. Zmniejszona odporność mózgu i zwiększona podatność na zagrożenia mogą ostatecznie prowadzić do psychopatologii. Rzeczywiście, objawy czuciowe, które są wykazywane w wielu DD, mogą wskazywać na nieprawidłową architekturę mózgu i podatność na te zaburzenia. W rzeczywistości w wielu przypadkach DD objawy czuciowe i motoryczne są rozpoznawane przed oficjalną diagnozą poprzez obserwację podstawowych objawów. Na przykład wykazano, że rozpoznanie zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), dysleksji, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i schizofrenii jest poprzedzone nieprawidłowościami czuciowymi i motorycznymi

Prawidłowe funkcje sensoryczne mają fundamentalne znaczenie dla typowego rozwoju mózgu. Początkowa organizacja kory mózgowej jest napędzana głównie przez czynniki wewnętrzne (np. genetyczne) (Pallas, 2001). Jednak podążając za tymi wczesnymi podstawowymi krokami, bodźce sensoryczne dodatkowo motywują, informują i udoskonalają dojrzewanie mózgu. Na przykład wpływy zewnętrzne w dużej mierze określają, które połączenia przetrwają przycinanie synaptyczne w rozwoju kory mózgowej (Hebb, 1949; Huttenlocher & Dabholkar, 1997). Ponadto wydaje się, że normalna aktywność sensoryczna jest pozytywnie związana z początkiem i wzrostem aktywności hamującej w całym mózgu podczas rozwoju (Foeller, 2004), co ma zasadnicze znaczenie dla ustanowienia właściwej równowagi pobudzenia i hamowania oraz inicjacji i zamykania wrażliwych okresów potrzebnych do dojrzałego funkcjonowania (Dorrn et al., 2010; Hensch, 2005; Cardon powiedział:Uhlhaas & Singer, 2012). Jednym z ważnych aspektów rozwoju mózgu, w którym wydaje się pośredniczyć funkcja hamująca, jest synchronizacja oscylacji nerwowych w obrębie i między obszarami mózgu (zwłaszcza w paśmie oscylacyjnym gamma; Uhlhaas & Singer, 2006, 2012; Uhlhaas i in., 2010). Brak tej koordynacji czasowej może potencjalnie prowadzić do wad rozwojowych kanonicznych sieci mózgowych, takich jak sieć trybu domyślnego (DMN), co może prowadzić do zmniejszonej koordynacji funkcji globalnych, a także izolacji lokalnych procesorów. Takie procesy mogą przyczyniać się do rozwoju stanów patologicznych. Ze względu na takie czynniki, wewnętrznie ustalone ścieżki neuronowe nie są wystarczające do dojrzewania w kierunku funkcji podobnych do dorosłych.

Orefice i in., (2016), w rzeczywistości wykazali, że prenatalna zmiana obwodowych funkcji somatosensorycznych (zwłaszcza hamowanie GABA-ergiczne) powoduje wrażliwość somatosensoryczną, a także deficyty społeczne. Tych samych różnic nie zaobserwowano u dorosłych, u których przeprowadzono te same manipulacje. Zgodnie z tym tokiem myślenia, różnice w diagnozie, pomimo podobieństw w objawach sensorycznych, można wyjaśnić czynnikami genetycznymi i środowiskowymi oraz ich interakcją. Pojęcie to jest zgodne z RDoC zalecanym przez NIMH, który obejmuje percepcję zmysłową (zwłaszcza słuchową, wzrokową i węchową/somatosensoryczną/multimodalną) jako jeden z podstawowych elementów funkcjonowania, który może przyczyniać się do chorób psychicznych.

Zgodnie z obecną dyskusją, badanie to wykazało, że dzieci z ASD, które wykazywały objawy podobne do zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), oraz te z ADHD wykazywały nieprawidłowości sieciowe zwojów podstawy

Inną zasadą, która jest kluczowa dla kwestii nieprawidłowego przetwarzania sensorycznego i jego roli w rozwoju, jest pojęcie diaschizy rozwojowej. Koncepcja ta utrzymuje, że nietypowa struktura/funkcja w jednej części mózgu może przyczyniać się do nieprawidłowości w odległych obszarach mózgu (Saré, 2016). Ostatnie doniesienia dostarczyły przekonujących dowodów na to, że proces ten rzeczywiście działa w korze mózgowej i innych częściach mózgu (np. Feliciano, Su, Lopez, Platel, & Bordey, 2011; Ishii, Kubo i in., 2015). Na przykład Ishii i in. (2015) wykazali, że myszy, u których deficyty somatosensoryczne zostały wywołane w macicy, ostatecznie wykazywały nieprawidłowości w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) i związanych z nią zachowaniach, pomimo braku widocznych bezpośrednich połączeń nerwowych między tymi dotkniętymi obszarami mózgu. Kiedy badacze ci preferencyjnie stymulowali neurony w uszkodzonej części kory somatosensorycznej, zachowania za pośrednictwem mPFC poprawiły się. Inni sugerowali, że w DD może działać diaschiza rozwojowa, taka jak zaburzenie ze spektrum autyzmu (ASD). Na przykład Wang i in. (2014) argumentowali, że dysfunkcja móżdżku może zakłócić dojrzewanie odległych sieci korowych. Korzystając z tego samego rozumowania, można by wywnioskować, że nieprawidłowości w obszarach zaangażowanych w przetwarzanie sensoryczne mogą być związane z nieprawidłowym rozwojem innych, pozornie niepowiązanych części mózgu. Biorąc pod uwagę nakładanie się objawów czuciowych obserwowanych w DD i zasadę diaschizy rozwojowej, można wnioskować, że nieprawidłowości czuciowe mogą być podstawą wielu przypadków DD.

wykazują również więcej opóźnień w teorii umysłu i trudności społecznych/emocjonalnych (tj. popularności rówieśników) niż ich słyszący rówieśnicy (np. Peterson i in., 2016), a także większą skłonność do wykazywania impulsywności i rozproszenia uwagi (Dye et al., 2008; Parasnis, Samar i Berent, 2003; Reivich & Rothrock, 1972). Te problemy behawioralne mogą być pośredniczone przez neuronalne konsekwencje utraty czucia.

Wykazano, że upośledzenie sensoryczne i związane z nim nieprawidłowości mózgu są silnie skorelowane z wynikami pacjenta w różnych dziedzinach, takich jak między innymi funkcjonowanie społeczne/emocjonalne, rozwój mowy i języka, zdolności poznawcze, teoria umysłu, wyniki w nauce (Corina i Singleton, 2009; Peterson i in., 2016).

Jeden prosty przykład rozwojowego i funkcjonalnego wpływu nieprawidłowości sensorycznych u ludzi można zaobserwować u osób, u których występuje częściowa lub całkowita utrata czucia. Ludzie, którzy doświadczają zarówno głuchoty, jak i ślepoty, wykazują zmiany w funkcjonowaniu i organizacji mózgu, co z kolei okazuje się być związane z wydajnością funkcjonalną (Niemeyer i Starlinger, 1981; Neville i Lawson, 1987; Lepore i inni, 1998; Rettenbach i in., 1999; Bavalier i inni, 2000; Levänen, 2001; Bavelier & Neville, 2002; Merabet & Pascual-Leone, 2010). Na przykład dzieci, które rodzą się z ubytkiem słuchu, wykazują opóźnienia w dojrzewaniu kory słuchowej, jeśli stymulacja słuchowa nie jest zapewniona za pomocą protez słuchowych (tj. aparatów słuchowych i/lub implantów ślimakowych) w wrażliwym okresie (Ponton, 1996; Sharma i inni, 1997; Sharma i in., 2002a, 2002b, 2005). Ponadto liczne badania na ludziach i zwierzętach wykazały, że dorośli z głęboką głuchotą doświadczają reorganizacji kory słuchowej zarówno przez układ wzrokowy, jak i somatosensoryczny – określaną jako reorganizacja międzymodalna (Buckley i Tobey, 2011; Doucet, Bergeron, Lassonde, Ferron, & Lepore, 2006; Fine, Finney, Boynton i Dobkins, 2005; Finney, Clementz, Hickok i Dobkins, 2003; Neville i inni, 1983; Rebillard i inni, 1977; Sadato, 2005). Podobnie, zarówno bodźce słuchowe, jak i somatosensoryczne (np. czytanie alfabetem Braille'a) aktywują korę wzrokową u niewidomych dorosłych (Hyvarinen i in., 1981a, 1981b; Neville i inni, 1983; Uhl i inni, 1991 Kujala i inni, 1995; Sadato i inni, 1996; Cohen i inni, 1997; Hamilton & Pascual-Leone, 1998; Roder i in., 1999). Ostatnie doniesienia rozszerzają to pojęcie, przedstawiając dowody na to, że dzieci, które urodziły się z ciężkimi przypadkami ubytku słuchu, ale u których funkcje słuchowe zostały przywrócone za pomocą protez słuchowych, wykazują międzymodalną reorganizację kory słuchowej (Campbell i Sharma, 2016; Sharma i Glick, 2016; Sharma, Campbell i Cardon, 2015). Co więcej, u dzieci, u których zdiagnozowano zaburzenie ze spektrum neuropatii słuchowej (ANSD) – zaburzenie słuchowego przetwarzania czasowego – również wykazują nieprawidłowości w dojrzewaniu kory mózgowej (Campbell et al., 2011; Cardon i Sharma, 2013; Cardon, Campbell i Sharma, 2012; Sharma i Cardon, 2015; Sharma i in., 2011). Również centralne zaburzenie przetwarzania słuchowego (CAPD), które charakteryzuje się deficytami w lokalizacji dźwięku, dyskryminacji, rozpoznawaniu wzorców, przetwarzaniu czasowym i przetwarzaniu dźwięku w hałasie tła, przy braku peryferyjnego ubytku słuchu jest również związane z nieprawidłowymi reakcjami słuchowymi kory mózgowej (Koravand i in., 2017). Wydaje się więc, że zarówno ilość, jak i rodzaj bodźców sensorycznych może wpływać na dojrzewanie kory czuciowej.

W okresie spontanicznej motoryki (0-5 miesięcy) i dłużej, co najmniej do 9 miesięcy, opóźnienie funkcji motorycznych było znacznie częstsze u niemowląt, u których później rozwinęło się ADHD. W wieku 3 i 9 miesięcy Gurevitz i wsp. [38] zgłosili opóźnienie w rozwoju motoryki dużej, co oceniono za pomocą Denver Developmental Screening Test, podczas gdy w wieku 6 miesięcy Lemcke i wsp. [48] stwierdzili znacznie większą liczbę niemowląt, które nie mogły siedzieć prosto po umieszczeniu na kolanach w grupie ADHD. Wydaje się, że opóźnienie motoryczne nie występuje już po 12 miesiącach, zgodnie z ustaleniami Johnsona i wsp. [46], którzy nie znaleźli istotnego związku między serią zmiennych motorycznych w wieku 12 miesięcy a kliniczną diagnozą ADHD w wieku 7 lat. Jak postawili autorzy hipotezy, ich niejednoznaczny wynik może wynikać z małej wielkości próby badania.Auerbach i wsp. [64], badając 7-miesięczne niemowlęta zagrożone ADHD na podstawie raportów matek i pomiarów obserwacyjnych, stwierdzili, że dzieci z późniejszym ADHD istotnie różniły się od grupy kontrolnej pod względem stanów zachowania, zainteresowań i poziomu aktywności.Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te potwierdzają hipotezę o związku między łagodnymi markerami neurologicznymi a zaburzeniami koordynacji rozwojowej i ruchowymi ruchami przelewowymi, z których wszystkie są częstsze u dzieci z ADHD [64]. Niemniej jednak niespecyficzne czynniki związane z cechami fizycznymi, takie jak wiotkość więzadeł i hipotonia, prawdopodobnie również przyczyniły się do opisanego dużego opóźnienia motorycznego.

Inne duże badanie przeprowadzone przez Lemcke i wsp. [48] objęło 2034 dzieci z rozpoznaniem ADHD, które pochodziły z dużej kohorty populacyjnej z Duńskiej Narodowej Kohorty Urodzeń (DNBC). W ramach DNBC przeprowadzono wywiady z 76 286 matkami na temat rozwoju ich dziecka w wieku 6 i 18 miesięcy. Dzieci były obserwowane w wieku od 8 do 14 lat, kiedy to oceniano je pod kątem obecności ADHD na podstawie kryteriów Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, 10. rewizja (ICD-10). Wywiad w wieku 6 miesięcy dotyczył konkretnych aspektów rozwoju motorycznego, takich jak trzymanie głowy prosto przez niemowlę podczas podnoszenia, siedzenie na kolanach osoby dorosłej, przewracanie się z pleców na brzuch, raczkowanie na brzuchu. Porównując grupę z ADHD z całą badaną kohortą, jedynym znaczącym odkryciem w grupie ADHD była większa liczba niemowląt, które nie mogły siedzieć prosto po umieszczeniu na kolanach w wieku 6 miesięcy (p ≤ 0,001).Podobnie Jaspers i in. [46] badali wczesne wskaźniki ADHD (i ASD) w populacji 1816 osób, które wzięły udział w prospektywnym badaniu kohortowym wśród (pre)nastolatków w populacji ogólnej. Wczesne wskaźniki uzyskano poprzez identyfikację korelacji między rutynowymi danymi z lokalnych usług pediatrycznych w pierwszym roku życia a ryzykiem ADHD mierzonym za pomocą CBCL podawanego przez rodziców w wieku od 11 do 17 lat. Wczesne wskaźniki motoryczne

Dzieci, które były nadpobudliwe w przedszkolu, były mniej dojrzałe motorycznie w wieku 7 dni, co oceniano za pomocą czynnika dojrzałości motorycznej Brazeltona [57]. Była to jednak jedyna zmienna spośród 38, która odróżniała dzieci nadpobudliwe od dzieci typowych.

Jeyaseelan i wsp. [41] stwierdzili korelację między zmniejszonymi wynikami skali oceny motorycznej i sensorycznej (NSMDA) a psychometrycznymi miarami koncentracji uwagi werbalnej po 12 miesiącachJaspers i wsp. [46] stwierdzili, że problemy z ADHD były istotnie skorelowane z dobrymi zdolnościami motorycznymi, zdefiniowanymi przez autorów, w ciągu pierwszego roku życiaBadanie to donosi, że dobre umiejętności motoryczne w ciągu pierwszego roku były istotnie skorelowane z rozwojem problemów z ADHD

Wyniki są bardziej niespójne, jeśli chodzi o związek między wczesnymi objawami motorycznymi a późniejszymi subklinicznymi objawami ADHD

W wieku 3 i 9 miesięcy Gurevitz i wsp. [38] zgłosili opóźnienie w rozwoju motoryki dużej, co oceniono za pomocą Denver Developmental Screening Test, podczas gdy w wieku 6 miesięcy Lemcke i wsp. [48] stwierdzili znacznie większą liczbę niemowląt, które nie mogły siedzieć prosto po umieszczeniu na kolanach w grupie ADHDWydaje się, że opóźnienie motoryczne nie występuje już po 12 miesiącach, zgodnie z ustaleniami Johnsona i wsp. [46], którzy nie znaleźli istotnego związku między serią zmiennych motorycznych w wieku 12 miesięcy a kliniczną diagnozą ADHD w wieku 7 latAuerbach i wsp. [64], badając 7-miesięczne niemowlęta zagrożone ADHD na podstawie raportów matek i pomiarów obserwacyjnych, stwierdzili, że dzieci z późniejszym ADHD istotnie różniły się od grupy kontrolnej pod względem stanów behawioralnych, zainteresowań i poziomu aktywnościWyniki te potwierdzają hipotezę o związku między łagodnymi markerami neurologicznymi a zaburzeniami koordynacji rozwojowej i ruchowymi ruchami przelewowymi, z których wszystkie są częstsze u dzieci z ADHD [64]

Pierwsze wykrywalne nieprawidłowości w rozwoju motorycznym, GM, u dzieci, u których później zdiagnozowano ADHD, wydają się być silniej związane z ADHD, gdy współwystępuje z innymi zaburzeniami psychicznymi, niż z samym ADHDJest to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami sugerującymi, że ADHD ze współwystępującym zaburzeniem jest prawdopodobnie cięższą postacią ADHD [60, 61]Związek stwierdzony między nieprawidłowymi GM a ADHD nadal sugeruje, że podatność okołokomorowej istoty białej, typowa dla wcześniaków i związana z nieprawidłowymi GM, może przyczyniać się do rozwoju ADHD ze współwystępującymi schorzeniami [62, 63]

Ponadto stwierdzono istotny związek między łagodniejszymi nieprawidłowościami GM a problemami z uwagą w 4-9-letniej obserwacji (iloraz szans 6,88, 95% CI 1,39-33,97) ocenianych za pomocą kwestionariusza DSM-IV ADHD. W szczególności, w przeciwieństwie do niemowląt z normalnymi ruchami w wieku 3-4 miesięcy, dzieci z łagodnie nieprawidłowymi GM były znacznie bardziej rozproszone, nieuważne i nadpobudliwe, co oceniono za pomocą kwestionariusza projektu perinatalnego w Groningen (GPPQ) i kwestionariusza ADHD DSM-IV dla zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi.

Ogólna średnia SMD była kwadratowo związana z wiekiem, z większymi różnicami w sprawności neuropoznawczej u dzieci i dorosłych z ADHD w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi i mniejszymi różnicami między grupami u nastolatków i młodych dorosłych. Był to nieoczekiwany wynik i chociaż możemy przedstawić pewne hipotezy wyjaśniające, dlaczego ten wynik się pojawił, nie możemy udawać, że rozumiemy, dlaczego nastolatki i początkujący dorośli wykazywali mniej deficytów neuropoznawczych. Jedna z hipotez głosi, że jest to wynikiem wysokiego wskaźnika remisji ADHD. Zgodnie z metaanalizą badań kontrolnych ADHD, tylko około 15% osób nadal spełnia pełne kryteria DSM-IV dla ADHD w wieku 25 lat, chociaż 65% nadal spełnia kryteria ADHD w częściowej remisji (Faraone i in., 2006). Może się zdarzyć, że osoby, które ostatecznie osiągną pełną remisję, nadal spełniają kryteria behawioralne ADHD w okresie dojrzewania i wchodzenia w dorosłość, ale ich sprawność neuropoznawcza jest bliższa ich rówieśnikom w tym samym wieku. Jednak w wieku 25 lat około 1/3 osób, które miały ADHD w dzieciństwie, osiągnęła pełną remisję i nie jest włączana do puli uczestników badań naukowych; w związku z tym można by oczekiwać większych różnic w wydajności neuropoznawczej między zdrowymi osobami z grupy kontrolnej a tą grupą dorosłych, którzy nadal spełniają kryteria ADHD, niż można by stwierdzić w okresie dojrzewania. Hipoteza ta może zostać przetestowana w badaniu podłużnym porównującym wydajność neuropoznawczą osób z ADHD z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej od wczesnego okresu dojrzewania (około 12 roku życia) do dorosłości (w wieku 30 lat i starszych). Jeśli ta hipoteza jest prawdziwa, można by oczekiwać liniowego związku między wiekiem a różnicami w wydajności neurokognitywnej podczas porównywania oryginalnych kohort, zdefiniowanych przez obecność lub brak objawów ADHD w wieku około 12 lat. Różnice między grupami zmniejszyłyby się w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości i utrzymywały się w wieku dorosłym. Inny wzorzec pojawiłby się, gdyby grupa ADHD składała się tylko z osób obecnie objawowych. Jeśli porówna się tylko te osoby, które nadal zgłaszają objawy ADHD ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, można by oczekiwać tej samej kwadratowej zależności obserwowanej w tym przeglądzie.

Średnia SMD, którą odnotowaliśmy dla hamowania odpowiedzi, jest najlepszym szacunkiem, biorąc pod uwagę heterogeniczność i kontrowersje nieodłącznie związane z badaniami, w których mierzono ten konstrukt. Jest to jeden z najczęściej badanych konstruktów w analizowanej przez nas literaturze, z wynikami 438 indywidualnych badań obejmujących ten kompozyt. Średnia SMD, którą znaleźliśmy (0,52) była taka sama, niezależnie od tego, czy była nieważona, czy ważona liczbą zagregowanych badań. Wyniki te potwierdzają elementy teorii Barkleya (1997): jasne jest, że hamowanie odpowiedzi jest upośledzone u osób z ADHD, podobnie jak pamięć robocza, kolejna kluczowa domena implikowana przez Barkleya. Niemniej jednak, gdyby hamowanie odpowiedzi było centralnym deficytem ADHD, a wszystkie inne funkcje byłyby wtórne do tego deficytu, można by oczekiwać większego średniego SMD w tej dziedzinie, zwłaszcza w porównaniu z innymi.

Jeśli chodzi o SSRT, *Lijffijt i współpracownicy (2005) skrytykowali wcześniejsze analizy SSRT, stwierdzając, że zmienna ta jest zbyt silnie skorelowana z czasem reakcji. Założyli, że opóźnienie sygnału stopu, które jest używane do obliczania teoretycznego SSRT, jest czystszą miarą hamowania odpowiedzi. Postawili hipotezę, że różnice w wydajności SSRT wskazują, że osoby z ADHD mają wolniejszy czas reakcji niż osoby z grupy kontrolnej, w przeciwieństwie do upośledzonego hamowania odpowiedzi. Wyniki niniejszego badania w przeważającej mierze obalają tę hipotezę. Czas reakcji miał najniższą średnią ważoną SMD. Co więcej, hipoteza *Lijffijt et al. (2005) sugerowałaby słabsze różnice w hamowaniu odpowiedzi, a nie na odwrót.

Ponadto badania wykorzystujące próbki badawcze TEA-Ch z ADHD nie zawsze są zgodne w odniesieniu do ich wyników dotyczących tego, które składniki uwagi są upośledzone u dzieci z ADHD w porównaniu z dziećmi normalnie rozwijającymi się (Manly i in., 1999, 2001; Heaton i inni, 2001; Villella i in., 2001; Lajoie i in., 2005). Ta niespójność została również stwierdzona w wielu innych badaniach, w których zastosowano różne miary uwagi (Wu i in., 2002; Berlin i inni, 2003; Koschack i in., 2003).

W przeciwieństwie do wyników niniejszego badania, Miller i in. (2012) stwierdzili, że chociaż zarówno dzieci z ADHD, jak i dzieci z SMD miały znacznie więcej problemów z uwagą w porównaniu z normalnie rozwijającymi się dziećmi, dzieci z ADHD miały znacznie gorsze wyniki uwagi niż dzieci z SMD. Wyniki te uzyskano zarówno w międzynarodowej skali wydajności Parent Leiter, jak i w skali oceny rodziców SNAP-IV do oceny ADHD. Niemniej jednak nie stwierdzono różnic grupowych na Liście Kontrolnej Zachowania Dziecka (CBCL), skalach raportów dla rodziców, która ocenia różne zachowania, w tym problemy z uwagą. Miller i in. (2012) zauważają, że często można znaleźć różne wyniki podczas pomiaru podobnych konstrukcji za pomocą różnych narzędzi.

. Wykazano jednak, że fizjologiczny profil reaktywności dzieci z ADHD różni się od profilu dzieci z SMD. Zmienność istnieje w odniesieniu do wielkości ich reakcji na bodźce (Miller i in., 2012), która jest mniejsza (Mangeot i in., 2001) lub taka sama (Herpertz i in., 2001) jak typowo rozwijające się dzieci, a także wykazano szybsze niż normalnie przyzwyczajenie do powtarzającej się stymulacji (Mangeot i in., 2001; Miller i in., 2001). Wyniki te, wraz z wynikami niniejszego badania, wydają się sugerować, że istnieją różnice między tymi populacjami w zakresie zdolności tych dzieci do przyzwyczajania się do bodźców sensorycznych.

Porównanie między grupami za pomocą analizy MANOVA nie wykazało istotnych różnic grupowych w żadnym z podtestów TEA-Ch [F(1, 27) = 0,655, P = 0,686], co wskazuje, że dzieci z ADHD nie wypadały gorzej niż dzieci z SMD w różnych podtestach uwagi.

Kwestionariusz oceny przetwarzania sensorycznego (ESP) Wyniki testu MANOVA na sześciu podtestach wykazały istotny efekt grupowy [F(1, 35) = 5,950; p < 0,001]. Aby zbadać źródło efektu, przeprowadzono jednowymiarową analizę wariancji (ANOVA) dla każdego z poszczególnych podtestów. Wyniki wskazują, że wyniki dla grupy SMD były znacznie niższe niż wyniki grupy ADHD w trzech z sześciu podtestów (tj. Smak i węch, dotyk i ruch / przedsionkowy) (Tabela 1).

SS/C opisuje dzieci, które poszukują stymulacji sensorycznej o wysokiej intensywności lub wydłużonym czasie trwania. Mają zachowania, takie jak ciągłe bycie w ruchu, upadki lub zderzenia z ludźmi lub podłogą, wpatrywanie się w zainteresowania optyczne przez dłuższy czas lub pragnienie dotyku tak bardzo, że są w przestrzeni i twarzy wszystkich innych osób w ciągłym wysiłku, aby uzyskać więcej informacji sensorycznych. Identyfikacja SMD/SPD jest dokonywana tylko wtedy, gdy wynikające z tego zachowania znacząco wpływają na codzienne życie dziecka (Bar-Shalita, Vatine, & Parush, 2008; Parham & Johnson-Ecker, 2000).

Czwartą możliwością braku zgodności między diagnozą kliniczną a raportem rodziców na obecność lub brak ADHD może być sposób, w jaki zachowania dzieci zostały zinterpretowane przez rodziców lub klinicystów. Dane z tego badania sugerują, że istniały dwie grupy dzieci, które zostały błędnie zidentyfikowane: (1) te, które zostały zidentyfikowane przez rodzica jako mające ADHD, ale zostały skierowane tylko z powodu SMD oraz (2) te, które zostały skierowane przez lekarza jako mające ADHD, ale których rodzice nie wyrazili zgody. Możliwe, że rodzice dzieci z pierwszej grupy nie rozumieli podstawowych problemów sensorycznych swojego dziecka i dlatego sklasyfikowali ich zachowania jako podobne do ADHD

W analizowanych badaniach znaleźliśmy wskazania do rozregulowania autonomicznego, głównie w odniesieniu do modulacji współczulnej u dorosłych pacjentów z ADHD. Rozregulowanie było szczególnie widoczne w zadaniach wymagających regulacji uwagi i reakcji. Zagregowane odkrycia dotyczące dysfunkcji autonomicznej mogą zapewnić psychofizjologiczne ramy dla patogenezy ADHD. W przeciwieństwie do innych chorób psychicznych, w których badania psychofizjologiczne donosiły głównie o dysregulacji autonomicznej w postaci dysregulacji przywspółczulnej, patofizjologia związana z ADHD wydaje się dotyczyć głównie modulacji współczulnej. Przyszłe badania obejmujące autonomiczną modulację w ADHD mogą rozważyć zastosowanie standaryzowanych, wymagających fizycznie i psychicznie zadań. Dodatkowy zbiór czynników związanych z ADHD, takich jak status leku, podtyp, choroby współistniejące, nasilenie objawów, wiek, płeć i styl życia, może pomóc w wyjaśnieniu związku między ryzykownymi zachowaniami zdrowotnymi a autonomiczną modulacją układu sercowo-naczyniowego.

Pomimo wyników wskazujących na zmienioną modulację autonomiczną w ADHD, ogólne wyniki recenzowanych badań były niejednorodne. Kilka czynników w obecnie dostępnych badaniach pierwotnych mogło potencjalnie przyczynić się do niespójności wyników: Np. Oliver i in. (2012) zrekrutowali swoją próbę badawczą spośród studentów, dlatego uczestnicy badania prawdopodobnie wykazywali mniejsze nasilenie objawów niż pacjenci kliniczni poszukujący leczenia, co może częściowo tłumaczyć nieistotność niektórych wyników badań pierwotnych (Oliver i wsp., 2012). Ogólnie rzecz biorąc, różnice płci i odmienności podtypów są jeszcze niedostatecznie zbadanymi aspektami ADHS. W kilku publikacjach odnotowano różnicę płci w zakresie rozpowszechnienia podtypów, przy czym kobiety częściej wykazywały głównie objawy nieuwagi, a mężczyźni częściej wykazywali nadpobudliwość i impulsywność, a także objawy złożone (Stibbe i in., 2020). Biorąc pod uwagę, że objawy nieuwagi częściej utrzymują się od dzieciństwa do dorosłości, możemy zaobserwować inny wzorzec w badaniach obejmujących dzieciństwo i okres dojrzewania.Spośród włączonych badań tylko Hermens i in. (2004) oraz Fischer (2013) dalej badali podtypy (Fischer, 2013; Hermens i inni, 2004). Podczas gdy Fischer (2013) nie znalazł korelacji między podtypami ADHD a parametrami autonomicznej modulacji sercowo-naczyniowej, Hermens i in. (2004) stwierdzili, że kobiety z ADHD wykazywały znacznie zmniejszoną aktywność współczulną, gdy podtyp ADHD był stosowany jako zmienna towarzysząca (Fischer, 2013; Hermens i inni, 2004).Stan przyjmowania leków był niejednorodny w badanych populacjach i kontrolowany w kilku, ale nie we wszystkich badaniach (Tabela 1). Na przykład Schubiner i in. (2006) włączyli do swojego badania tylko leczonych pacjentów z ADHD, którzy przyjmowali stałe dawki leków pobudzających przez co najmniej dwa miesiące i zostali poinstruowani, aby przyjmować leki pobudzające w dniu badania (Schubiner i in., 2006). W badaniu O'Connell i in. (2009) dziewięciu pacjentów przyjmowało obecnie leki psychostymulujące, czterech przyjmowało leki pobudzające w przeszłości, ale przestało, a pięciu nie było wcześniej leczonych stymulantami, podczas gdy Spencer i in. (2017) rekrutowali wyłącznie pacjentów z ADHD bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego (O'Connell i in., 2008; Spencer i in., 2017). W żadnym z włączonych badań nie stosowano protokołu z włączaniem/wyłączaniem leków w celu sprawdzenia działania leków specyficznych dla ADHD, w związku z czym nie było dostępnych danych na temat wpływu leków psychotropowych na autonomiczną modulację sercowo-naczyniową u pacjentów z ADHD.Większość analizowanych badań pozwoliła na włączenie pacjentów z ADHD ze współistniejącymi chorobami psychicznymi. Najczęstsze choroby współistniejące w ADHD, a mianowicie zaburzenia związane z używaniem substancji, zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości (Choi i in., 2022), są związane ze zmianami w modulacji autonomicznej (Baur, 2016; Geiss i in., 2021; Hirvikoski i in., 2011; Lackschewitz i in., 2008; Maier i in., 2014; O'Connell i in., 2009; Wilbertz i in., 2012, 2013, 2017), stąd współistniejące zaburzenia psychiczne mogły mieć dodatkowy wpływ na autonomiczną modulację układu sercowo-naczyniowego. W związku z tym nie jest pewne, czy część zaobserwowanych zmian pojawiła się raczej z powodu ADHD, czy też znaczna część obserwowanych zmian to współistniejące wpływy na autonomiczny układ nerwowy. Prawdopodobnie, ponieważ współwystępowanie ADHD jest wysokie, ekskluzywny protokół badania dopuszczający brak chorób współistniejących w próbie badawczej byłby oczywiście ograniczony pod względem możliwości uogólnienia na populację aADHD. W przyszłych pracach dotyczących autonomicznej modulacji sercowo-naczyniowej w ADHD badacze mogą rozważyć uwzględnienie chorób współistniejących jako zmiennych towarzyszących w swoich analizach, aby dokładniej odpowiedzieć na to pytanie.Różnorodność paradygmatów i podejść eksperymentalnych stosowanych w analizowanych badaniach, w tym zadań emocjonalnych, poznawczych i somatycznych, utrudnia bezpośrednie porównanie różnych badań. Wykorzystanie standaryzowanych zadań, takich jak test stresu społecznego w Trewirze lub bateria Ewinga, może pomóc w zwiększeniu porównywalności badań podstawowych (Ewing i Clarke, 1982; Kirschbaum i in., 1993). Parametry autonomiczne oceniane w badaniach pierwotnych były również niejednorodne, co można znaleźć w Tabeli 2.Liczba badań mieszczących się w zakresie naszego przeglądu była niewielka, a kilka z włączonych badań obejmowało stosunkowo niewielką liczbę uczestników, a w niektórych badaniach pomiary autonomicznego układu nerwowego nie były pierwszorzędowym punktem końcowym. Liczebność próby w badaniach pierwotnych wahała się od 12 do 73 osób badanych, co ma duży wpływ na indywidualną moc statystyczną.Ze względu na heterogeniczność w zakresie socjodemografii, statusu leków, ocenianych parametrów, współwystępowania w pierwotnych próbach badawczych, metaanaliza lub nawet dalsza analiza jakościowa dotycząca wpływów socjodemograficznych nie była możliwa.

Ostatnie prace sugerowały zwiększoną częstość występowania zespołu hipermobilności stawów u pacjentów z ADHD, z pięciokrotnie zwiększonymi szansami w porównaniu z pacjentami bez ADHD (Glans i in., 2021). Zespół hipermobilności stawów wiąże się z objawami dysfunkcji autonomicznej, zwłaszcza nietolerancją ortostatyczną (Csecs i in., 2022). Csecs i in. (2022) zgłosili znacznie większą częstość występowania nietolerancji ortostatycznej u dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano autyzm lub ADHD i stwierdzili, że hipermobilność była czynnikiem pośredniczącym w opisanym związku między dysfunkcją autonomiczną a wspomnianymi zaburzeniami (Csecs i in., 2022). Kora wyspowa przetwarza informacje fizjologiczne dotyczące aktualnego stanu organizmu, dlatego zmieniona funkcja wyspowa w ADHD i autyzmie może zakłócać integrację sygnałów interoceptywnych, co skutkuje częstszymi objawami nietolerancji ortostatycznej w tych populacjach pacjentów (Csecs i in., 2022). Sugeruje to, że wspólny mechanizm patofizjologiczny jest jeszcze niedostatecznie zbadany i może być interesującym tematem przyszłych badań i interwencji terapeutycznych.