Projekcje glutaminergiczne do i z różnych podregionów czołowych do prążkowia biorą udział w regulacji różnych zachowań kompulsywnych, w tym stereotypii w ASD [100].Rozregulowanie glutaminergii i rozwój cech autystycznych zostały powiązane z mutacjami w kilku genach (tj. SHANK, NLGN3, NLGN4 i UBE3A) zaangażowanych w tworzenie i utrzymywanie synaps [96].Upośledzona homeostaza dopaminy, noradrenaliny i serotoniny znajduje odzwierciedlenie w zmienionych wzorcach snu, nastroju i zachowaniu pacjentów z ASD [97,101].U osób z autyzmem zaobserwowano zmniejszone uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej i zmniejszoną odpowiedź neuronalną w jądrze półleżącym [96].Najnowsza hipoteza mówi, że zachowania autystyczne wynikają z dysfunkcji układu dopaminergicznego śródmózgowia w następujący sposób: dysfunkcja obwodu mezokortykolimbicznego (MCL) jest odpowiedzialna za deficyty społeczne, podczas gdy dysfunkcja obwodu nigrostriatalnego (NS) skutkuje stereotypowymi zachowaniami (ryc. 4).Mówiąc bardziej szczegółowo, zmiany sygnalizacyjne w szlaku dopaminergicznym MCL prowadzą do hipoaktywacji układu nagrody, upośledzając podejmowanie decyzji opartych na wysiłku dla nagród u osób z autyzmem.Zaobserwowano, że dysfunkcja szlaku NS, który kontroluje zachowania motoryczne ukierunkowane na cel, uwięziła osoby z autyzmem w pętlach bezcelowych, stereotypowych wzorców zachowań.Na nasilenie zachowań stereotypowych zauważono11, na które wpływ miały polimorfizmy genów receptora dopaminy 3, receptora dopaminy 4 i transportera dopaminy [102]. Kilka innych hipotez dotyczyło udziału dodatkowych NT w ASD, w tym acetylocholiny, acetylocholiny, oksytocyny, oksytocyny, wazopresyny, wazopresyny, oreksyny, oreksyny i endogennych endogennych opioidów opioidowych [96,97].

W artykule "Neuromodulatory Influences on Integration and Segregation in the Brain" James Shine (2019) poinformował, że mózg opiera się na koordynacji wyspecjalizowanych regionów w celu uzyskania funkcji poznawczych, ale sposób, w jaki zachodzi ta interakcja, nie jest dobrze poznany. Neuronauka sieciowa sugeruje, że mózg działa dynamicznie, a dynamika jest niezbędna do przetrwania. Układy cholinergiczny i noradrenergiczny odgrywają rolę w równoważeniu segregacji i integracji w mózgu. Układ cholinergiczny promuje segregację poprzez selektywne zwiększanie aktywności w regionie docelowym, podczas gdy układ noradrenergiczny integruje aktywność między segregowanymi regionami. Systemy te współdziałają z innymi układami neuromodulacyjnymi, kształtując topologię sieci. Zrozumienie obwodów i interakcji tych systemów jest ważne dla zrozumienia funkcji mózgu i stanów chorobowych.

Komórki Purkinjego i móżdżekJak stwierdzono, komputery PC wmóżdżekmają istotne prognozy dotyczące LC ( Schwarz i in., 2015 ). Warto zauważyć, że niższa całkowita liczba komputerów PC lub zmniejszona gęstość komputerów PC to jedne z najbardziej powtarzalnych odkryć neurobiologicznych w ASD (około 75% osób z ASD wykazuje dysfunkcję/zmniejszoną liczbę komputerów PC ; Fatemi i in., 2002 ; Whitney i in., 2009 ;Passarelli i in., 2013 ;Hampson i Blatt, 2015 ). Niektóre dowody wskazują, że liczba komputerów PC zmniejsza się również w przypadku ADHD , ale konieczne są dalsze badania (Rout i in., 2012 ;Passarelli i in., 2013 ). Jak zauważają Rout i in. (2012 ),zmniejszoną liczbę PC można zaobserwować jedynie w podtypie ADHD z dysfunkcją móżdżku, jak wykazano w bardziej globalnej ocenie neuroobrazowania(patrz Durston i in., 2011 ). Obecnie wciąż nie można zrozumieć genetycznych podstaw PC w ASD (Hampson i Blatt, 2015 ). W jednym badaniu przeprowadzonym przez Rout i wsp. (2012 ) wykazano zwiększony poziom przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego 65 ( GAD65 ) w surowicy w grupach ASD i ADHD w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (przeciwciała GAD65 nie były obecne u żadnej zdrowej osoby). GAD65 jest ważny w syntezie kwasu γ-aminomasłowego ( GABA ). Następnie myszom nałożono surowicę z grup ASD i ADHDmóżdżek, gdzie przeciwciała reagowały z komputerami PC . Zastosowanie tych przeciwciał ostatecznie doprowadziło do śmierci PC ( Mitoma i in., 2003 ;Rout i in., 2012 ). Zwiększone przeciwciała przeciwko GAD65 mogą zatem przyczyniać się do dysfunkcji PC w ASD i ADHD , ale wymagane są badania na większych próbach. Nieprawidłowe projekcje doprowadzające PC w ASD i być może ADHD do LC mogą prowadzić do dysfunkcji LC -NE. Jednak możliwa jest także sytuacja odwrotna. Jak stwierdzono, LC moduluje asocjacyjną plastyczność synaptyczną móżdżku, co wpływa na odpalanie PC ( Carey i Regehr, 2009 ). Dlatego nieprawidłowe działanie LC -NE może prowadzić do zakłóceń w działaniu komputera .Ostatnią opcją jest to, że wzajemne projekcje między LC i móżdżkiem w obu kierunkach są nieprawidłowe, co również wskazywałoby na dysfunkcję LC-NE i PC/móżdżku

Co najważniejsze, badania optogenetyczne (Gritton i in., 2016 ) wykazali, że cholinergicznestany przejściowezachowanie powodujące: optogenetyczne hamowaniestany przejściowepodczas prób sygnałowych zmniejszała liczbę trafień, ale nie wpływała na prawidłowe odrzucenia, podobnie jak skutki zmian cholinergicznych ( Mcgaughy i in., 1996 ). Ponadto optogenetyczne wytwarzanie cholinergicznestany przejściowepodczas sygnalizowanych prób, które w związku z tym zbiegły się z okazjonalną nieobecnością wygenerowaną endogennie lub zastąpiły jąstany przejściowe, zwiększone współczynniki wykrywalności (lub trafień). Co jeszcze bardziej uderzające, optogenetycznie generowany cholinergicznystany przejściowepodczas prób niewskazanych (lub ślepych), podczas których są endogennestany przejściowenie są przestrzegane, drastycznie wzrósł odsetek fałszywych alarmów, czyli fałszywych twierdzeń o obecności sygnału w próbach niesygnałowych, z ϳ20% do prawie 50% (Gritton i in., 2016 ).Następnie wykazaliśmy, że siła behawioralna stanów przejściowych cholinergicznych wynika z generowania oscylacji o wysokiej częstotliwości w korze mózgowej, które utrzymują się poza okresem sygnalizacji i wymagają muskarynowego receptora acetylocholiny M1( mAChR ) stymulacja ( Howe i in., 2017 ). Zatem szybko, fazowo iprecyzyjnie zsynchronizowana presynaptyczna sygnalizacja cholinergiczna może powodować stosunkowo długotrwałe efekty postsynaptyczne( Hangya i in., 2015 ; Martinez-Rubio i in., 2018 ; Urban-Ciecko i in., 2018 ) (patrz także Studium przypadku 2 poniżej).

Złożoność interakcji między noradrenergicznymi iukład cholinergicznyw modulowaniu przesunięć topologicznych sieci nadal nie jest w pełni poznany na poziomie szczegółowym (tj. mikroukładu). Na przykład istnieje wiele dowodów na niejednorodną ekspresję receptorów cholinergicznych w różnych populacjach interneuronów hamujących ( Que i in., 2019 ), co sugeruje, że w mikroobwodach kory mózgowej mogą działać bardziej subtelne mechanizmy.wiele z tych szczegółów nie zostało włączonych do standardowych modeli obliczeniowych dynamiki mózgu na poziomie systemów( John i in., 2022 ; Shine i in., 2019).Elastyczność tego podejścia oferuje wiele ekscytujących możliwości postępu na tym froncie. Na przykład w niedawnym badaniu uwzględniono „wzmocnienie hamowania”termin do istniejącego modelu obliczeniowego w celu naśladowania działania układu cholinergicznego – umożliwiło to kontrolę zarówno interneuronów hamujących, jak i rozhamowujących, które z kolei kontrolowały wzbudzenie ze sprzężeniem zwrotnym w sposób zapewniający ściślejszą kontrolę nad równowagą między segregacją a integracją( Coronel-Oliveros i in., 2020 ). Jest również wysoce prawdopodobne, że przekaźniki neuromodulacyjne inne niż cholinergiczne isystemy noradrenergiczne są odpowiedzialne za zróżnicowane zmiany w dynamicznych rekonfiguracjach sieci. Na przykład liczne badania wykazały, że agoniści receptora 5HT2A (zwykle klasyfikowani jako „psychedeliki”)

natomiastukład cholinergicznypośredniczy w sieci segregowanejtopologiapoprzez zlokalizowane selektywne projekcje do kory ( Zaborszky i in., 2015 ) poprzez selektywne zwiększanie pobudliwości docelowych regionów w sieciach rozproszonych w inny sposób (Połysk, 2019 ; Thiele i Bellgrove, 2018 ).Uważa się, że mechanizm ten pomaga udoskonalić stabilność stanów mózgu, co w kontekście funkcji poznawczych może pomóc w wyjaśnieniudlaczego układ cholinergiczny wiąże się ze zwiększoną precyzją uwagi( Hasselmo i Sarter, 2011 ; Schmitz i Duncan, 2018 ).

Dla kontrastu zaobserwowaliśmy znaczącą odwrotną korelację aktywności fazowej po nbM (po 11TR, > 8s) pomiędzy siłą łączności między LC i nbM a krajobrazem energetycznym (EnbM) ( ryc. 4 C), co wskazuje, że po Wybłyski fazowe nbM , posiadające silne połączenia między LC i nbM , umożliwiają łatwiejsze przejście (tzn. do przejścia do wcześniej rzadkiego stanu mózgu potrzebna jest mniejsza energia). Największe korelacje widać pomiędzy ELC na początku początkowego spadku dużych MSD na początku TR i spadkiem dużych MSD przy dużych TR dla krajobrazu EnbM. Zatem siła łączności strukturalnej między LC i nbM jest powiązana z największą zmianą energii dla danego MSD sygnału BOLD po aktywności fazowej LC lub nbM – tj. topografia krajobrazu atraktorów koreluje z siłą łączności strukturalnej .

Zaobserwowaliśmy znaczącą dodatnią korelację między aktywnością fazową po LC, krajobrazem energetycznym ELC i siłą łączności między LC i nbM, która została zlokalizowana w oknie 2 TR po wybuchu fazowym (ryc. 4 B ) . Odkrycie to sugeruje, że bezpośrednio po wybuchach fazowych LC jest mało prawdopodobne, aby osoba z silnymi powiązaniami między LC i nbM miała duże odchylenia w dynamice stanu mózgu.

Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczne iukłady cholinergicznesą powiązane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi:układ cholinergicznypowiązano z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą ( Hasselmo i Sarter, 2011 ; Noudoost i Moore, 2011 ), podczas gdy układ noradrenergiczny bierze udział w koordynowaniu pobudzenia ( Samuels i Szabadi, 2008 ), optymalizując równowagę pomiędzy wykonanie zadania ( Aston-Jones i Cohen, 2005 ) wykrywanie istotności (Sara i Bouret, 2012 ) oraz zachowania eksploracyjne (Sara i Bouret, 2012 ).

Zaobserwowaliśmy zwiększoną integrację po szczytach LC w stosunku do aktywności nbM w kilku obszarach kory, w tym w korze czołowo-ciemieniowej i korze wzrokowej ( ryc. 3 D). Aby dokładniej zbadać ten wynik, zbadaliśmy korelację między całkowitą ważoną łącznością linii strumienia a indywidualnymi korelacjami krzyżowymi między impulsami fazowymi LC ( ryc. 3 ; środek) lub nbM ( ryc. 3 ; po prawej) a sieciątopologia. Co ciekawe, zaobserwowaliśmy znaczące ujemne korelacje między pikami post- nbM a silnie segregowanym stanem sieci ( ryc. 3 C) w rozproszonych regionach kory ( ryc. 3 F).

W ten sposób udało nam się ustalić, czy podstawowa siła wBiała materiausprawnienia między LC i nbM odnoszą się do zmieniających się w czasie rekonfiguracji na poziomie siecitopologiapo wybuchach aktywności neuromodulacyjnej. WagaBiała materiapołączenia między LC i nbM były dodatnio skorelowane ze stopniem integracji na poziomie sieci po relacji LC do impulsów fazowych nbM ( ryc. 3 ; po lewej).Wyniki te sugerują, że silna łączność między LC anbM umożliwia sieci przejście w kierunku podwyższonego poziomu integracji po szczytach LC w stosunku do aktywności nbM

Co ciekawe, neurony cholinergiczne w podstawnej części przodomózgowia otrzymują rozległe, pobudzające (tj. za pośrednictwem Gq) projekcje synaptyczne z LC , ale nie wysyłają projekcji z powrotem ( Hajszán i Zaborszky, 2002 ; Smiley i in., 1999 ; Zaborszky i in., 1993 ). , co sugeruje zależną relację topologiczną, której implikacje funkcjonalne pozostają słabo poznane.

Oprócz zmiany siecitopologia, noradrenergiczny iukłady cholinergicznemoże również wpływać na stan mózgudynamikaz upływem czasu, w sposób dobrze ujęty w koncepcji krajobrazu atraktorów teorii systemów dynamicznych ( John i in., 2022 ). W skrócie, podejście to tworzy niskowymiarową topologiczną reprezentację zmian w sieciach neuronowych na poziomie systemówdynamikagdzie prawdopodobieństwo wystąpienia stanu mózgu (natychmiastowa aktywność neuronowa) można powiązać ze statystyczną „energią” wymaganą do osiągnięcia tego stanu – na przykład powszechny (rzadki) stan mózgu byłby powiązany z niską (wysoką) energią . Podobnie jak kontur wije się po lądzie, indywidualne trajektorie w przestrzeni stanów reprezentują unikalne, indywidualne stany poznawcze.Korzystając z tych ram,odkryliśmy, że w następstwie rozbłysków fazowych LC krajobraz atraktorów uległ spłaszczeniu(w odniesieniu do odpoczynkudynamika) –mózg wszedł w stan, który obniżył wcześniej przejścia wysokoenergetyczne( Ryc. 1 C) (Munn i in., 2021 ). Natomiast rozbłyski fazowe nbM pogłębiły lokalne studnie krajobrazu atraktorów ( ryc. 1 F), co sugeruje, że mózg był zamknięty w określonym stanie (ryc. 1 F).Munn i in., 2021 ). Pomimo tych powiązań, jak dotąd niewiele badań wykazało związek między tymi efektami a różnicami indywidualnymiBiała materiasiła połączeń między ośrodkami noradrenergicznymi i cholinergicznymi oraz ich rola w zarządzaniu dynamicznym mózgiemtopologia.

Chociaż w mózgu istnieje wiele różnych układów neuromodulacyjnych, noradrenergiczny iukłady cholinergicznesą głównymi kandydatami do wywierania wpływu na neurony na szeroką skalędynamikai przesunięcie siecitopologia(Shine, 2019 ) ( ryc. 1 B, E). Główne wystające korowo węzły tych układów – noradrenergicznemiejsce sinawe( LC ) ( Carter i in., 2010 ) i cholinergicznejądro podstawne Meynerta( nbM ) ( Lee i Dan, 2012 ) – są zdolne do zmiany aktywności oscylacyjnej w mózgu: zazwyczaj poprzez zmniejszenie synchronicznej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości, przy jednoczesnym zwiększeniu aktywności mózgu o wysokiej częstotliwości ( Castro-Alamancos i Gulati, 2014 ; Lin i in. in., 2015 ; Mena-Segovia i in., 2008 ).

Niedawne badania sugerują, że złożone zdolności poznawcze wynikają ze zdolności mózgu do adaptacyjnej rekonfiguracji struktury sieciowej w odpowiedzi na zmieniające się bodźce i konteksty zadań( Cohen i D'Esposito, 2016 ; Shine i in., 2016 ).Analiza teoretyczna grafów umożliwiła pomiar dynamicznej złożoności mózgu poprzez cechy aktywności sieciowej na poziomie systemowym w ramach solidnych ram matematycznych( Rubinow i Sporns, 2010 ).Te zmiany w topologii sieci przebiegają wzdłuż osi określonej przez dwie skrajności:segregowane państwa, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ramach zwartych „społeczności” i słabo powiązane poza tymi społecznościami, orazpaństwa zintegrowane, które odnoszą się do silnych powiązań funkcjonalnych pomiędzy regionami różnych społeczności( Sporny, 2013 ). Obecnie istnieje wiele dowodów z szeregu badań wykazujących rekonfigurację sieci mózgowej jako funkcję wydajności poznawczej ( Basett i in., 2011 , 2015 ; Braun i in., 2015 ; Fransson i in., 2018 ; Hearne i in., 2017 ; Ito i in. in., 2020 ; Mohr i in., 2016 ; Patil i in., 2021 ; Shine i Poldrack, 2018). Stąd elastyczność mózgu w zakresie przełączania się między segregacją izintegrowane państwa są z natury ważne dla zrozumieniafunkcja mózgu, Aleleżący u podstaw mechanizm neuronowy, który powoduje elastyczność stanów mózgu, jest słabo poznany.

Aby przetestować tę hipotezę,oszacowaliśmy siłę połączeń strukturalnych między kluczowymi węzłami systemów pobudzenia noradrenergicznego i cholinergicznego(tmiejsce sinawe[ LC ] ijądro podstawne Meynerta[ nbM ], odpowiednio). Następnie zapytaliśmy, czy wytrzymałość strukturalnego LC iWzajemna łączność nbM była związana z indywidualnymi różnicami w powstających, dynamicznych sygnaturachintegracji funkcjonalnej mierzonej na podstawie danych fMRI stanu spoczynku, takich jak topografia sieci i atraktorów. Zaobserwowaliśmy znaczącą pozytywną zależność między siłą połączeń istoty białej między LC i nbM a stopniem integracji na poziomie sieci po szczytach sygnału BOLD w LC w stosunku do aktywności nbM . Ponadto osoby z gęstszymi liniami istoty białej łączącymi ośrodki neuromodulacyjne również wykazały zwiększoną zdolność do przechodzenia do nowych stanów mózgu. Wyniki te sugerująże osoby z silniejszymi połączeniami strukturalnymi pomiędzy noradrenergią iukłady cholinergicznemają większą zdolność do pośredniczenia w elastycznej siecidynamikawymagane do wspierania złożonych, adaptacyjnych zachowań. Ponadto,nasze wyniki podkreślają podstawowe cechy statyczne ośrodków neuromodulacyjnych, które mogą nakładać pewne ograniczenia na dynamiczne cechy mózgu

Aby przetestować tę hipotezę,oszacowaliśmy siłę połączeń strukturalnych między kluczowymi węzłami systemów pobudzenia noradrenergicznego i cholinergicznego(tmiejsce sinawe[ LC ] ijądro podstawne Meynerta[ nbM ], odpowiednio). Następnie zapytaliśmy, czy wytrzymałość strukturalnego LC iWzajemna łączność nbM była związana z indywidualnymi różnicami w powstających, dynamicznych sygnaturachintegracji funkcjonalnej mierzonej na podstawie danych fMRI stanu spoczynku, takich jak topografia sieci i atraktorów. Zaobserwowaliśmy znaczącą pozytywną zależność między siłą połączeń istoty białej między LC i nbM a stopniem integracji na poziomie sieci po szczytach sygnału BOLD w LC w stosunku do aktywności nbM . Ponadto osoby z gęstszymi liniami istoty białej łączącymi ośrodki neuromodulacyjne również wykazały zwiększoną zdolność do przechodzenia do nowych stanów mózgu. Wyniki te sugerująże osoby z silniejszymi połączeniami strukturalnymi pomiędzy noradrenergią iukłady cholinergicznemają większą zdolność do pośredniczenia w elastycznej siecidynamikawymagane do wspierania złożonych, adaptacyjnych zachowań. Ponadto,nasze wyniki podkreślają podstawowe cechy statyczne ośrodków neuromodulacyjnych, które mogą nakładać pewne ograniczenia na dynamiczne cechy mózgu.

91 species of moths as potential pollinators of 21 plant families in Sikkim and Arunachal Pradesh in the northeastern Himalayas.

In 15 years, the Borajan rainforest patch has lost over two-thirds of its gibbons