Wiadomo również, że dopamina odgrywa rolę w akumulacji dowodów sensorycznych, szczególnie na etapach modulujących różnicowanie sygnału od szumu [43]. Suboptymalne poziomy dopaminy prowadzą do nieskutecznej akumulacji sensorycznej [43, 44]. Ponieważ ADHD jest zaburzeniem neurorozwojowym z nieprawidłowościami w szlakach dopaminergicznych, może to oznaczać, że podejmowanie decyzji percepcyjnych jest zmienione z powodu suboptymalnych poziomów dopaminy. Zmienione podejmowanie decyzji percepcyjnych nie musi koniecznie skutkować różnicą behawioralną. Kwasa i in. również nie stwierdzili różnic behawioralnych między pacjentami z ADHD a zdrowymi kontrolami, jednak sygnatura neuronalna różniła się [45]. W zadaniu słuchowym wymagającym skupienia uwagi stwierdzono słabszą modulację neuronalną w sieciach zaangażowanych zarówno w przetwarzanie oddolne, jak i odgórne [45–48]. Potrzebne są dalsze badania, aby systematycznie zbadać możliwe zmienione podejmowanie decyzji percepcyjnych u dorosłych z ADHD.

Empiryczne wsparcie: Badania molekularne i neurofizjologiczne (np. Hauser i in., 2016) potwierdzają, że NE i DA odgrywają kluczową rolę w modulacji procesów poznawczych i eksploracyjnych, regulując reakcje na nowe bodźce poprzez wzmocnienie sygnału neuronalnego.

U ludzi i innych gatunków indywidualna zmienność w preferencjach żerowania została powiązana z modulacją neurotransmitera dopaminy (DA). W szczególności badania na zwierzętach wskazały, że DA napędza zachowanie eksploracyjne w nowych środowiskach (Dulawa i in., 1999), a nowe bodźce pobudzają neurony DA zlokalizowane w brzusznym śródmózgowiu (Bromberg-Martin i in., 2010; Horvitz, 2000). Inhibicja transportera DAT u małp wykazała zwiększenie zachowania poszukiwania nowości poprzez zwiększenie początkowej wartości nagrody przypisywanej nowym bodźcom (Costa i in., 2014). Co istotne, badania z udziałem ludzkich niemowląt również podkreśliły rolę DA w przypisywaniu wartości nagrody nowym i różnorodnym bodźcom. Notabene, gen receptora DRD4 istnieje w dwóch formach: wariant 4-powtórzeniowy i wariant 7-powtórzeniowy. Wariant 7-powtórzeniowy tego genu receptora jest dwukrotnie mniej skuteczny w mediowaniu wpływów DA niż forma 4-powtórzeniowa, a niemowlęta już w wieku 12 miesięcy z dłuższą wersją allelu są mniej lękliwe i bardziej skłonne do nowości niż niemowlęta z krótszą wersją allelu (Lakatos i in., 2003). Długoterminowe wpływy polimorfizmów DRD4 również zostały udokumentowane, z zwiększoną eksploracją scen wzrokowych u niemowląt 3-miesięcznych z formą 7-powtórzeniową DRD4, która podłużnie przewiduje wyniki poszukiwania nowości mierzone w wieku 15 lat (Laucht i in., 2006).Łącznie dowody te wspierają koncepcję, że nowość może działać jako wewnętrzna nagroda i być czasami preferowana nad nagrodami zewnętrznymi (Blanchard i in., 2015; Kang i in., 2009; Sethi i in., 2018). Prace obliczeniowe dostarczyły dalszego wsparcia dla tej koncepcji, demonstrując, że nowość może zwiększyć efektywność eksploracji i przyspieszyć uczenie się, gdy nagrody zewnętrzne są rzadkie (Jaegle i in., 2019).

Wspierając tę koncepcję, badania molekularne na zwierzętach i ludziach udokumentowały powiązania między aktywnością NE w locus coeruleus (LC) i przyśrodkowej korze przedczołowej (MPFC) a pędami do poszukiwania nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych. Na przykład, neurony NE w LC u szczurów, kotów i małp są szczególnie wrażliwe na nową stymulację sensoryczną (Aston-Jones i in., 1991; Rasmussen i in., 1986; Sara i in., 1994), a farmakologiczna inhibicja poprzez klonidynę neuronów NE w LC znosi zachowania poszukiwania nowości u szczurów (Sara i in., 1995), sugerując, że aktywacja tych populacji neuronów jest niezbędna dla behawioralnej ekspresji pędów do poszukiwania nowości. Co ważne, rola NE w mediowaniu ekspresji pędów do poszukiwania nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych nie jest niezależna od DA (i vice versa). NE jest neurotransmiterem pochodnym DA, a szczególnie w MPFC (który otrzymuje gęste projekcje NE z LC i przyczynia się do wykrywania nowości; Dias i Honey, 2002; Rebec i in., 1997) zewnątrzkomórkowy DA jest regulowany przez transporter NE. Chociaż NE i DA były tradycyjnie badane jako oddzielne systemy, nakładają się one w wielu domenach (np. niespecyficzność receptorów, powinowactwo transportera i szlaki sygnalizacyjne) (Ranjbar-Slamloo i Fazlali, 2020). Zatem prawdopodobne jest, że systemy NE i DA jednocześnie mediują pędy do poszukiwania nowych i różnorodnych bodźców sensorycznych.

Łącznie dowody te wspierają koncepcję, że nowość może działać jako wewnętrzna nagroda i być czasami preferowana nad nagrodami zewnętrznymi (Blanchard i in., 2015; Kang i in., 2009; Sethi i in., 2018). Prace obliczeniowe dostarczyły dalszego wsparcia dla tej koncepcji, demonstrując, że nowość może zwiększyć efektywność eksploracji i przyspieszyć uczenie się, gdy nagrody zewnętrzne są rzadkie (Jaegle i in., 2019).

Pień mózgu i przedmózgowie podstawowe mieszczą większość neuromodulacyjnych systemów mózgu [120]. Przez cały rdzeń przedłużony, most, śródmózgowie, podwzgórze i przedmózgowie podstawowe znajduje się plątanina wysoko zachowanych jąder, które szeroko projektują do reszty mózgu, nasycając istniejące obwody elastycznością niezbędną do odblokowania szeregu dynamicznych wzorców neuronalnych.Chociaż w rozproszonym neuromodulacyjnym systemie mózgu obecny jest szeroki zakres różnych jąder, główne regiony obejmują: (i) układ cholinergiczny, w tym jądro mostowo-móżdżkowe (PPN) projektujące do wzgórza/pnia mózgu, jądra przegrody projektujące do hipokampu oraz podstawne jądro Meynerta (BnM) projektujące do kory, prążkowia i wzgórza; (ii) wstępujące jądra katecholaminergiczne, w tym regiony dopaminergiczne (brzuszne pole nakrywki, VTA; niebieski) i noradrenergiczne (miejsce sinawe, LC; czerwony); (iii) włókna serotoninergiczne grzbietowego układu szwu (DR; fioletowy); oraz (iv) układ oreksynergiczny bocznego podwzgórza (LHyp; Rysunek I).Należy zauważyć, że wiele jąder modulujących zawiera również neurony, które projektują neurotransmitery glutaminian i GABA [121], sugerując, że zachowują zdolność do działania w bardziej ukierunkowany sposób w krótszych skalach czasowych. Ponadto każde z tych jąder ma odrębny zestaw projekcji, co z kolei ma stanowić podstawę ich unikalnego zaangażowania w określone domeny behawioralne. Na przykład silna projekcja cholinergiczna z przegrody do hipokampu uważana jest za podstawę kodowania pamięci [122], podczas gdy projekcje z LC do kory i wzgórza są hipotetycznie uważane za ułatwiające pobudzenie korowe [56,65].

Funkcje biologiczne obsługiwane przez PFC są bardzo wrażliwe na zmiany neurochemiczne, zwłaszcza na katecholaminy, noradrenalinę (NE) i dopaminę (DA) [9]. NE i DA odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu nastroju, pobudzenia i zachowania. Stany niskiego pobudzenia są związane z niskim wyładowaniem komórek NE [13, 14], podczas gdy sytuacje wymagające czujności wymagają umiarkowanego tonicznego wyładowania i zwiększonego fazowego wyładowania komórek zawierających NE i DA [14–18]. W stresujących okolicznościach występują wysokie poziomy katecholamin w PFC [16, 19] w wyniku wysokiego, tonicznego wyładowania neuronów NE [14, 15] i neuronów DA [20]. Badania na zwierzętach wykazały również, że neurony PFC mają zdolność utrzymywania modalności specyficznej informacji „na linii” i wykorzystania tej informacji do kierowania zachowaniem tych zwierząt w braku wskazówek środowiskowych [21]. Inny ważny aspekt efektu związanego z NE na aspekty poznawcze i behawioralne człowieka jest związany z enzymem, który syntetyzuje NE – beta hydroksylazą dopaminową. Niższa aktywność tego enzymu jest związana ze słabymi funkcjami wykonawczymi [22], słabą uwagą [23] i impulsywnością [24].

Jedną z najbardziej obecnie akceptowanych hipotez dotyczących jej podstawowej fizjopatologii jest deficyt w mechanizmach sygnalizacji dopaminowej, związany z czynnikami genetycznymi kodującymi receptor dopaminy DRD4 i transporter dopaminy DAT1, wpływający na korę przedczołową, jądra podstawy, wzgórze i obwody ciała migdałowatego, które uczestniczą w EF (7). Te konstrukty neuronalne są bezpośrednio istotne dla teorii dysfunkcji wykonawczej, wprowadzonej przez Barkleya (2), która sugeruje redukcję kontroli wykonawczej związaną z nieprawidłowościami w funkcjonowaniu sieci czołowo-ciemieniowej i czołowo-prążkowiowej (8). Badania anatomiczne i funkcjonalne znalazły dowody na różnice strukturalne i zmienioną aktywację kory przedczołowej, obwodów czołowo-ciemieniowych i czołowo-prążkowiowych u dzieci z ADHD (9), wspierając tę hipotezę, dodatkowo do dysfunkcji neurotransmiterów dopaminergicznych i noradrenergicznych (10), co jest krytyczne dla operacyjnej efektywności tych obwodów

KonkluzjaWykazano, że ostra i powtarzana guanfacyna (GF), agonista receptorów α2A-adrenergicznych, wpływa na wrodzone i wyuczone zachowania u szczurów DAT-KO, a także na elektrofizjologiczne korelaty aktywności mózgu.Uzyskane wyniki, w połączeniu z naszymi wcześniejszymi badaniami, pokazują, że modulacja noradrenergiczna poprawia różne aspekty zachowania u szczurów z nokautem hiperdopaminergicznym.Administracja GF poprawiła wypełnianie wyuczonych zadań przestrzennych i poprawiła PPI u szczurów DAT-KO.Zmiany w aktywności elektrofizjologicznej mózgu pod wpływem GF okazały się podobne do tych obserwowanych u ludzi.Stwierdzono, że wpływ powtarzanego GF jest w większości porównywalny z ostrym podawaniem, z wyjątkiem aktywności lokomotorycznej, która uległa dalszej poprawie przy długotrwałym podawaniu, oraz niektórych parametrów elektrofizjologicznych u szczurów DAT-KO.Wyniki uzyskane u szczurów DAT-KO i WT w warunkach ostrej i powtarzanej GF pozwalają na opracowanie dalszych hipotez dotyczących zróżnicowanego wpływu sieci DA i NE na różne formy zachowania i ewentualnie na różne zaburzenia poznawcze i psychiczne

Analiza porównawcza parametrów behawioralnych szczurów WT i DAT-KO wykazała, że po ostrym podaniu GF poziom wszystkich parametrów behawioralnych był wyższy w DAT-KO w porównaniu ze szczurami WT po soli fizjologicznej (p < 0,05 dla przebytej odległości i czasu dotarcia do strefy mety).Wielokrotne podawanie GF skutkowało zmniejszeniem odległości przebytej przez szczury DAT-KO do poziomów obserwowanych u odpowiedników WT (Figura 2A).Czas, który szczury DAT-KO spędziły na arenie, zanim szczury dotarły do pola bramkowego, w porównaniu z grupą kontrolną WT (Figura 2B), był dłuższy po podaniu soli fizjologicznej i ostrego GF (p < 0,05), ale nie po wielokrotnym podaniu GF.SEM; ** p < 0,01 zgodnie z post-testem LSD Fishera; # p < 0,05; ns – (nieistotne) dwukierunkowe.Porównanie wartości indeksu PPI dla szczurów WT i DAT-KO po podaniu soli fizjologicznej i wielokrotnych porównań Dunna w teście post-hoc.Dane te pokazują, że szczury WT mają normalne procesy zamieszkiwania i bramkowania sensomotorycznego, podczas gdy u szczurów DAT-KO wskaźnik PPI jest obniżony, upośledzona percepcja informacji sensorycznych.

Administracja GF doprowadziła do wzrostu wskaźnika PPI w.Aby przeanalizować moc neuronów w soli fizjologicznej kory przedczołowej (nokaut P zwierząt i widma, które stały się podobne do tej bezczynności, po której WT (ryc. 5B).Wzrost wskaźnika PPI u szczurów DAT-KO po ostrej analizie LFP i wielokrotnym podawaniu prążkowia grzbietowego (Str), zastosowaliśmy tradycyjny oparty na dec sygnału, wskazuje na poprawę bramkowania sensomotorycznego.

Żadnych ruchówModel mysi LID opracowano przez codzienne podawanie L-DOPA myszom leczonym 6-OHDA.Hamowanie indukowane korowo było w dużym stopniu stłumione w SNr ( ryc. 2 , bradykinezja w PD ),[ 14 ] podczas gdy po wstrzyknięciu L-DOPA, gdy myszy wykazywały nieprawidłowe ruchy mimowolne, indukowane korowo hamowanie zostało odzyskane i wzmocnione, a późne pobudzenie było w dużej mierze tłumione ( ryc. 2 , LID w PD ) [ 14 ].Wyraźne wzmocnienie indukowanego korowo hamowania w GPi / SNr powoduje uwolnienie niezamierzonych ruchów w losowych momentach, a stłumienie późnego pobudzenia nie może zatrzymać raz uwolnionych ruchów, co objawia się LID .[ 14 ]

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019). Jeśli ten mechanizm jest prawdziwy w przypadku interakcji móżdżku z innymi obszarami kory mózgowej, zapewnia on móżdżkowi mechanizm dostępu do stanów aktywności w obszarach kory mózgowej, z którymi oddziałuje w kontekście uczenia się

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019).

Jedną ze wskazówek jest związek między skutecznością MPH a odmianami genów DRD3 i SLC6A2, zarówno w populacjach ASD, jak i ADHD.

Współczesne badania sugerują, że modulacja DArgic wpływa na uczenie się nagrody i zachowania ukierunkowane na cel oraz odgrywa rolę w kierowaniu uwagi na istotne bodźce w środowisku (Horvitz, 2000; Koob i Wołkow, 2010; Kroemer i in., 2014; Peters i in., 2016)