Oparte na zadaniach badania fMRI porównujące ADHD-C i grupę kontrolną wykazały zmniejszoną aktywację i nieprawidłową łączność w regionach związanych z przetwarzaniem uwagi wzrokowej (Vance i in., 2007; Li i in., 2012).

W artykule "Neuromodulatory Influences on Integration and Segregation in the Brain" James Shine (2019) poinformował, że mózg opiera się na koordynacji wyspecjalizowanych regionów w celu uzyskania funkcji poznawczych, ale sposób, w jaki zachodzi ta interakcja, nie jest dobrze poznany. Neuronauka sieciowa sugeruje, że mózg działa dynamicznie, a dynamika jest niezbędna do przetrwania. Układy cholinergiczny i noradrenergiczny odgrywają rolę w równoważeniu segregacji i integracji w mózgu. Układ cholinergiczny promuje segregację poprzez selektywne zwiększanie aktywności w regionie docelowym, podczas gdy układ noradrenergiczny integruje aktywność między segregowanymi regionami. Systemy te współdziałają z innymi układami neuromodulacyjnymi, kształtując topologię sieci. Zrozumienie obwodów i interakcji tych systemów jest ważne dla zrozumienia funkcji mózgu i stanów chorobowych.

W tekście omówiono zastosowanie pobudzających DREADD do aktywacji neuronów cholinergicznych w podstawie przodomózgowia i pomiaru fMRI w stanie spoczynku.Wyniki wskazują na tłumienie aktywności w stanie spoczynku podczas aktywacji neuronów cholinergicznych.Do symulacji tego efektu wykorzystano model obliczeniowy, wykazujący zmniejszenie aktywności w stanie spoczynku i sprzężenia funkcjonalnego po aktywacji cholinergicznej.Badanie sugeruje, że selektywna modulacja cholinergiczna sieci trybu domyślnego (DMN) może ułatwić przejście między stanami zorientowanymi wewnętrznie i zewnętrznie.Tekst wspomina o trudnościach w badaniu ludzkiej łączności i sugeruje, że ważne regiony DMN są bardziej dotknięte uwalnianiem cholinergicznym.W badaniu zbadano jedynie cholinergiczną modulację podstawy przodomózgowia i nie uwzględniono projekcji glutaminergicznych i GABA-ergicznych.Model obliczeniowy wychwytuje kilka cech fMRI w stanie spoczynku u ludzi, ale uznaje ograniczenia w dokładności traktografii ludzkiego mózgu.Tekst kończy się omówieniem korelacji między łącznością strukturalną i funkcjonalną oraz wpływem parametrów przetwarzania wstępnego na eksperymentalne wartości łączności funkcjonalnej.

Końce cholinergiczne odzyskują cholinę ze szczeliny synaptycznej po degradacji ACh przez AChE, przez wrażliwy na hemicholinium-3 (HC-3) transporter choliny o wysokim powinowactwie (CHT). Ponieważ synapsy cholinergiczne w dużym stopniu polegają na cholinie do produkcji ACh, zdolność do importu choliny do presynaptycznych przedziałów cholinergicznych za pośrednictwem CHT dyktuje szybkość syntezy i uwalniania ACh (Ferguson i Blakely 2004; Sarter i Parikh 2005). Wychwyt choliny za pośrednictwem CHT był zwiększony w synaptosomach wyizolowanych z przyśrodkowej PFC szczurów wykonujących SAT; takich wzrostów wychwytu choliny nie zaobserwowano u zwierząt, które ukończyły sesję kontroli behawioralnej (Apparsundaram i wsp. 2005). W tym samym badaniu wykazano również związany z wydajnością uwagi wzrost gęstości CHT na błonie powierzchniowej synaptosomów przedczołowych w stosunku do pul wewnątrzkomórkowych (transport CHT na zewnątrz). Inne badanie wykazało spadek zdolności do generowania przedczołowych cholinergicznych stanów przejściowych po długotrwałej stymulacji BF u myszy heterozygotycznych CHT (Parikh i in. 2013). Co więcej, mutanty te wykazywały wysoką podatność na działanie wizualnych dystraktorów w SAT i zaburzały transport subkomórkowych CHT. Podobnie, niedawne badanie fMRI, w którym uczestniczyli ludzie wykazujący ekspresję wariantu I89V CHT (niska pojemność CHT), nie wykazało wzrostu aktywności prawej części przedczołowej u tych osób podczas wzrostu zapotrzebowania na uwagę, które zwykle obserwuje się u zdrowych osób (Berry i in. 2015). Podsumowując, te interesujące odkrycia wskazują na ważną rolę funkcji CHT w regulacji presynaptycznej neuromodulacji cholinergicznej i w podtrzymywaniu fazowej sygnalizacji cholinergicznej w sytuacjach, które nakładają zwiększone wymagania na neurony cholinergiczne BF, takich jak odgórna kontrola uwagi.Istotne dowody wskazują, że podawanie agonistów nikotyny i nAChR, w szczególności tych, które aktywują α4β2 nAChR, wywiera korzystny wpływ na uwagę i związane z nią zdolności poznawcze (Allison i Shoaib 2013; Howe i in. 2010; Newhouse i in. 2004; Sarter i in. 2009a; Stolerman i in. 2000; Wilens i Decker 2007). α4β2 nAChR zlokalizowane na wypustkach glutaminergicznych wzgórza w przyśrodkowym PFC są ważnym składnikiem obwodów uwagi, a stymulacja tych receptorów zwiększa aktywność glutaminergiczną (Lambe i wsp. 2003; LucasMeunier i in. 2009). Co więcej, badania neurofarmakologiczne z wykorzystaniem amperometrii in vivo wykazały, że stymulacja α4β2 nAChR powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu i ACh w przyśrodkowym PFC oraz że wzgórzowo-korowe zakończenia glutaminergiczne są niezbędne do generowania cholinergicznych stanów przejściowych (Parikh i in. 2008, 2010). Co więcej, ogólnoustrojowe podawanie pełnego agonisty α4β2 nAChR S38232 poprawiło wydajność uwagi po prezentacji dystraktora u szczurów (Howe i wsp. 2010). Jak wspomniano powyżej, kontrola uwagi wymaga neuromodulacji cholinergicznej i możliwe jest, że aktywacja α4β2 nAChR ułatwia fazową sygnalizację cholinergiczną poprzez toniczną modulację interakcji glutaminergiczno-cholinergicznych (Hasselmo i Sarter 2011). Chociaż donoszono również, że agoniści α7 nAChR zwiększają przedczołową transmisję glutaminergiczną, nie wytwarzają szybszych cholinergicznych stanów przejściowych, jak obserwowano przy stymulacji α4β2 nAChR (Bortz i in. 2013; Parikh i in. 2010). Możliwe, że α7 nAChR rekrutują inne modulatory wstępujące, takie jak monoaminy, które wpływają na dynamikę sygnalizacji cholinergicznej BF w inny sposób, powodując bardziej złożony wpływ na uwagę.

Badanie to wykazało fazowe sygnały cholinergiczne (cholinergiczne stany przejściowe) wywołane przez "wykryte" wskazówki (bodziec wizualny), które generowały wyraźną zmianę z trwającego zachowania (np. pielęgnacji) w kierunku monitorowania portów nagrody, a następnie zbliżania się do portu i pobierania nagrody w odpowiedzi na dostarczenie nagrody. Początek przejściowego cholinergicznego był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania. Co więcej, przedczołowe stany przejściowe cholinergiczne były specyficznie związane z wykrytymi wskazówkami i nie występowały z innymi zdarzeniami zadaniowymi, takimi jak dostarczanie nagrody i pobieranie nagrody. W badaniach z pominięciem wskazówek, w których zwierzę zorientowało się na wskazówkę, ale nie zainicjowało żadnej reakcji, nie obserwowano sygnałów cholinergicznych. Usunięcie cholinergicznych wejść do regionu rejestrującego poprzez miejscowe infuzję cholino-immunotoksyny 192-IgG saporyny, całkowicie zniosło fazowe sygnały cholinergiczne wywołane sygnałem w wykrytych badaniach potwierdzających, że sygnały pochodzą z zakończeń cholinergicznych. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że przejściowy lub fazowy wzrost przedczołowej aktywności cholinergicznej pośredniczy w operacjach poznawczych wywołanych wskazówkami w kontekstach wymagających uwagi.

Ponieważ ADHD jest złożonym zaburzeniem, na które wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, dostępność odpowiednich modeli zwierzęcych jest dużym krokiem w kierunku zrozumienia mechanizmu tego zaburzenia [14]. Dlatego badania molekularne i komórkowe z wykorzystaniem modeli zwierzęcych stanów patologicznych pomogą nam zrozumieć związane z tym mechanizmy u człowieka. W tym badaniu sugerujemy udział glejowego GABA u myszy GIT1 KO, ponieważ w astrocytach móżdżku występuje obniżony poziom GABA, co skutkuje mniejszym prądem hamującym tonik, w którym pośredniczy zmniejszone toniczne uwalnianie GABA, co prowadzi do wzrostu stosunku E / I i nadpobudliwości (ryc. 4).

Neurony w LC uruchamiają się podczas zadań poznawczych, takich jak pamięć (uczenie się, konsolidacja off-line, odzyskiwanie), uwaga i percepcja, a zatem upośledzenie aktywności LC może być związane z niektórymi objawami w kontekście zaburzeń neuropoznawczych [15]. Co więcej, LC jest głównym regionem katecholaminergicznym dotkniętym chorobą Alzheimera (AD), z utratą neuronów do 70% i jednym z najwcześniejszych regionów dotkniętych odkładaniem się białka tau [16]. W chorobie Alzheimera układ NA może być związany z plastycznością synaptyczną, metabolizmem neuronalnym, przepuszczalnością bariery krew-mózg, sprzężeniem nerwowo-naczyniowym i zapaleniem nerwów [15]. Co więcej, zaburzenia układu NA mogą odpowiadać za behawioralne objawy demencji, takie jak pobudzenie, depresja i zaburzony cykl snu i czuwania w AD [16], a także depresja, lęk i halucynacje w otępieniu z ciałami Lewy'ego [17]. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że móżdżek odgrywa ważną rolę w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). ADHD wykazuje zwiększoną perfuzję móżdżku po leczeniu metylofenidatem, który aktywuje układ NA, a jego odpowiedź na leczenie jest skorelowana z perfuzją w analogicznym regionie [18]. Ligand PET transportera noradrenaliny, (S,S)-O-[11C]metyloreboksetyna i PET wykazywały zmniejszoną dostępność w prawych regionach czołowo-ciemieniowo-wzgórzowo-móżdżkowych u pacjentów z ADHD [19]. Wyniki te są interesujące, gdy weźmie się pod uwagę móżdżkowy poznawczy zespół afektywny [20], zwłaszcza z perspektywy farmakologicznej.

Móżdżek (dosłownie "mały mózg" po łacinie) zawiera 80,2% wszystkich neuronów w ludzkim mózgu, a także 19% wszystkich komórek nienerwowych w mózgu (Azevedo i in., 2009). Przedni płat móżdżku otrzymuje aferenty z rdzenia kręgowego przez drogi rdzeniowo-móżdżkowe i z kory mózgowej poprzez wypustki korowo-opontynowe (Brodal, 1978; Hartmann-von Monakow i inni, 1981; Schmahmann i inni, 2004). Tylny płat otrzymuje dane wejściowe głównie z pnia mózgu i kory mózgowej (Siegel i Sapru, 2006). Robak móżdżku i jądro fastigial są połączone z jądrami przedsionkowymi i innymi jądrami pnia mózgu zaangażowanymi w kontrolę motoryczną, chód i równowagę oraz z jądrami pnia mózgu połączonymi z limbicznymi i paralimbicznymi regionami korowymi i podkorowymi (Voogd, 2004).Móżdżek jest połączony nie tylko ze strukturami związanymi z kontrolą motoryczną. Duże części móżdżku tworzą wzajemne połączenia z obszarami asocjacyjnymi kory mózgowej, w tym z korą przedczołową, tylną korą ciemieniową, górnymi obszarami polimodalnymi skroniowymi, zakrętem obręczy i tylnym obszarem przyhipokampa (Strick i in., 2009; Bostan i in., 2013). Obwody anatomiczne łączące móżdżek z korą mózgową są zorganizowane w dwustopniową pętlę sprzężenia zwrotnego (projekcja kortykoopontyna i mostowo-móżdżkowa) oraz dwustopniową pętlę sprzężenia zwrotnego (projekcja móżdżkowo-wzgórzowo-korowa). Pętle te składają się z wielu równoległych, ale częściowo nakładających się na siebie podobwodów, które łączą różne obszary kory mózgowej z określonymi regionami móżdżku (Brodal, 1978; Voogd i Glickstein, 1998; Voogd, 2004; Apps i Garwicz, 2005). Móżdżek jest również wzajemnie połączony ze zwojami podstawy za pośrednictwem pętli oligosynaptycznych (Hintzen i in., 2018). Te anatomiczne połączenia wskazują, że móżdżek odgrywa rolę, która wykracza poza kontrolę motoryczną. Rzeczywiście, jak omówimy poniżej, dowody z ostatnich dziesięcioleci sugerują, że móżdżek jest silnie zaangażowany w szerokie spektrum funkcji poznawczych.Wyjście z kory móżdżku przechodzi przez jądra móżdżku. Jądro przyśrodkowe (fastigalne) wystaje głównie do pnia mózgu i rdzenia kręgowego; Jądro interwencyjne (obejmujące zator i kulistą) celuje głównie w śródmózgowie i wzgórze; a jądro boczne (ząbkowane) wystaje głównie na wzgórze. Niektóre neurony w jądrach móżdżku rzutują bezpośrednio na jądro czerwone, które następnie rzutuje na inne jądra kontrolujące mięśnie. W ten sposób móżdżek może wywoływać reakcje mrugania nawet pod nieobecność kory mózgowej (Hesslow i Yeo, 2002). Niedawno odkryto, że jądra móżdżku zawierają również neurony, które wystają na komórki Purkinjego, tworząc szlak jąderkowo-korowy móżdżku (Ankri i in., 2015). Oprócz hamującego wkładu z komórek Purkinjego, jądra móżdżku otrzymują również bodźce pobudzające zarówno włókien omszałych, jak i włókien pnących (Ten Brinke i in., 2017).

Użyliśmy terminów takich jak "ADHD", "ASD" i "SCA3" w połączeniu z terminami związanymi z móżdżkiem, funkcjami móżdżku oraz domenami neuropoznawczymi i profilami neuropoznawczymi, takimi jak "poznanie", "inteligencja", "percepcja/konstrukcja wzrokowa", "szybkość przetwarzania", "integracja sensomotoryczna", "funkcja wykonawcza" i "pamięć". Móżdżek.Móżdżek zawiera 80,2% wszystkich neuronów w ludzkim mózgu, a także 19% wszystkich komórek nienerwowych w mózgu (Azevedo i in., 2009).Przedni płat móżdżku otrzymuje aferenty z rdzenia kręgowego przez drogi rdzeniowo-móżdżkowe i z kory mózgowej poprzez wypustki korowo-opontynowe (Brodal, 1978; Hartmann-von Monakow i inni, 1981; Schmahmann i inni, 2004).Tylny płat otrzymuje dane wejściowe głównie z pnia mózgu i kory mózgowej (Siegel i Sapru, 2006).Robak móżdżku i jądro fastigial są połączone z jądrami przedsionkowymi i innymi jądrami pnia mózgu zaangażowanymi w kontrolę motoryczną, chód i równowagę oraz z jądrami pnia mózgu połączonymi z limbicznymi i paralimbicznymi regionami korowymi i podkorowymi (Voogd, 2004)

Móżdżek od dawna jest związany z funkcjami domeny motorycznej, takimi jak kontrola chodu i adaptacja ruchowa.Kilka badań nad łącznością anatomiczną i funkcjonalną wykazało, że móżdżek jest wzajemnie połączony z różnymi regionami korowymi i podkorowymi, obsługującymi wiele domen funkcjonalnych [6, 11, 28, 29, 44, 46, 50, 73], umożliwiając móżdżkowi wpływanie na procesy afektywne, takie jak ocena emocji, poprzez modyfikację aktywności w odpowiednich szlakach.Aby zrozumieć te afektywne sieci mózgowe i dynamiczne procesy sprzężenia zwrotnego/sprzężenia zwrotnego, które generują i rozpoznają emocje, kluczowe znaczenie ma zrozumienie wkładu i organizacji móżdżku, co może prowadzić do lepszego podejścia klinicznego do choroby lub urazu móżdżku.Inna, nie wykluczająca się wzajemnie, teoria funkcji móżdżku kładzie nacisk na czasową koordynację zdarzeń, w której precyzyjnie uczy się i sekwencjonuje dane wejściowe i wyjściowe, aby wykonać dobrze dostrojone reakcje [12, 33, 34], w tym sekwencje społeczne, w których trzeba mentalizować przekonania innej osoby, aby poprawnie przewidzieć jej działanie [39, 43], takie jak uprawianie sportu lub poszukiwanie zagubionego przedmiotu. Chociaż teorie te zostały opracowane głównie w odniesieniu do funkcji motorycznych, w dużej mierze jednolita architektura neuronalna półkul móżdżku sugeruje, że móżdżek pełni porównywalną funkcję we wszystkich domenach [64, 65], w tym w przetwarzaniu emocji.Zaproponowano, że móżdżek nie musi wykonywać tylko jednego rodzaju obliczeń, ale raczej, wykorzystując unikalne algorytmy neuronowe [19], może wykonywać wiele funkcji w różnych zadaniach

Móżdżek pośredniczy w przejściach między stanami aktywności kory nowej Poza wykazaniem jego konieczności, badania te nie wyjaśniły, jaką konkretną funkcję pełni pętla korowo-móżdżkowa podczas planowania motorycznego.Aktywność wejściowa kory nowej może reprezentować sygnały czuciowe, motoryczne lub wewnętrzne, umożliwiając móżdżkowi kojarzenie różnych kontekstowych danych wejściowych ze specyficznymi sygnałami nagrody lub uczenia za pośrednictwem włókien pnących w celu kształtowania aktywności wyjściowej w jądrach móżdżku.Jądra móżdżku z kolei mogą wywierać określony wpływ na www.sciencedirect.comWpływ fastigialPo prawej, odrębne jądra móżdżku wpływają na aktywność kory ruchowej w określonych wymiarach przestrzeni aktywności.Przejścia między stanami aktywności mogą być wyuczone przez mechanizmy plastyczności w móżdżku i mogą być wyzwalane przez aktywność wejściową kory nowej związaną z bodźcem sensorycznym, aktualnym stanem motorycznym lub nieoczekiwanymi zaburzeniami.Wyjścia móżdżku są kierowane przez odrębne jądra móżdżku, które celują w różne, ale nakładające się na siebie części wzgórza [15,82] (ryc. 3), tworząc równoległe pętle korowo-móżdżkowe [44].Komunikacja specyficzna dla wymiaru [83] może pozwolić różnym jądrom móżdżku na zróżnicowany wpływ na aktywność w korze ruchowej związanej z różnymi działaniami.Zgodnie z tą ideą, w niedawnym badaniu Gao i wsp. zbadano wpływ aktywności fastigialnej i zębatej na dynamikę ALM związaną z planowaniem motorycznym kierunkowego ruchu języka [15].Zarówno perturbacje fastigialne, jak i zębate powodowały zmiany aktywności w ALM.Perturbacja jądra fastigialnego wpłynęła na aktywność ALM, która zniosła selektywność kierunku ruchu języka wzdłuż wymiaru kodowania.W oddzielnym badaniu przeprowadzonym przez Chabrola i wsp. zbadano myszy poruszające się po korytarzu, oczekując nagrody, i stwierdzono, że jądro zębate może napędzać aktywność przygotowawczą ALM [14]Te zróżnicowane zaangażowanie jąder móżdżku w różne zachowania może wynikać z zróżnicowanych interakcji wzdłuż wymiarów aktywności.Jądro zębate może wpływać na kierunek niektórych rodzajów ruchu [15,84], podczas gdy jądro zębate sygnalizuje pilność/czas nadchodzących działań [14,50,85].Pozostaje do ustalenia, czy wiele równoległych pętli korowo-móżdżkowych wpływa na aktywność w określonych wymiarach istotnych dla zadania podczas planowania motorycznego.Czy móżdżek może wpływać na przejścia między stanami aktywności poprzez uczenie się (a) Warunkowanie mrugania oczami

Najnowsze dowody sugerują, że funkcja móżdżku jest bardziej ekspansywna [5,6,7], w tym przewidywanie nagrody [8,9,10,11,12], planowanie motoryczne [13,14,15,16] i nawigacja [17].Ta sama podstawowa struktura obwodu powtarza się w móżdżkuDoprowadziło to do wniosku, że móżdżek może kontrolować aktywność w innych częściach mózgu w sposób analogiczny do tego, jak móżdżek kontroluje efektory motoryczne [18].Móżdżek generuje sygnały predykcyjne, które pomagają kierować ruchem w kierunku pożądanych punktów końcowych [19,20].Autorzy dokonują syntezy najnowszych prac nad dynamiką móżdżku i kory nowej oraz proponują, że ruch ukierunkowany na cel jest przygotowywany poprzez kierowanie dynamiką kory nowej do określonych stanów aktywności reprezentujących określone przyszłe działania.Móżdżek uczy się wykorzystywać jeden wzorzec aktywności kory nowej, aby umożliwić sterowanie przejściami między stanami aktywności (ryc. 1).Przejścia między stanami aktywności umożliwiają elastyczne i odpowiednie plany motoryczne lub sekwencje reakcji.Stany aktywności w korze ruchowej reprezentują nadchodzące działania Obszary czołowe i motoryczne kory nowej są wymagane do wyboru odpowiednich ruchów ukierunkowanych na cel.Neurony kory ruchowej uaktywniają się setki milisekund przed rozpoczęciem ruchu [14,21,22,23,24,25,26].Proces planowania motorycznego można opisać jako wprowadzanie aktywności kory nowej do określonych punktów końcowych w przestrzeni aktywności.Trajektorie opisują przejścia między stanami aktywności kory nowej, 28 Interakcje całego mózgu między obwodami neuronalnymi

Trajektorie i stany aktywności (b) Pętla korowo-móżdżkowa (c). Stany aktywności kory nowej i pętla korowo-móżdżkowa. (a) Wzorce aktywności kory nowej są specyficznymi stanami w przestrzeni aktywności.W teoriach kontroli motorycznej sensoryczne sprzężenie zwrotne lub nieoczekiwane perturbacje nie wywołują natychmiastowej reakcji motorycznej [35], ale są zintegrowane z aktualnym stanem motorycznym i zamierzonymi celami ruchowymi w celu wygenerowania odpowiedniej wydajności behawioralnej [36,37,38].Stworzyło to krótki "bufor" oddzielający wyjście kory ruchowej od natychmiastowej aktywności sensorycznego sprzężenia zwrotnego, co później mogło zmienić wymiary aktywności kontrolujące ruch w celu wytworzenia odpowiednich korekt [40,41]Odkrycia te sugerują, że nieoczekiwane sensoryczne sprzężenie zwrotne może szybko zmienić kształt stanów aktywności kory nowej reprezentujących nadchodzące ruchy i generować odpowiednie reakcje motoryczne.Zgodnie z tą ideą, uszkodzenia kory ruchowej u szczurów upośledzają ich zdolność do reagowania na nieoczekiwane zaburzenia www.sciencedirect.com [42].

Móżdżek generuje sygnały predykcyjne, które pomagają kierować ruchem w kierunku pożądanych punktów końcowych [19,20].Autorzy dokonują syntezy najnowszych prac nad dynamiką móżdżku i kory nowej oraz proponują, że ruch ukierunkowany na cel jest przygotowywany poprzez kierowanie dynamiką kory nowej do określonych stanów aktywności reprezentujących określone przyszłe działania.Móżdżek uczy się wykorzystywać jeden wzorzec aktywności kory nowej, aby umożliwić sterowanie przejściami między stanami aktywności (ryc. 1).Przejścia między stanami aktywności umożliwiają elastyczne i odpowiednie plany motoryczne lub sekwencje reakcji.Stany aktywności w korze ruchowej reprezentują nadchodzące działania Obszary czołowe i motoryczne kory nowej są wymagane do wyboru odpowiednich ruchów ukierunkowanych na cel.Neurony kory ruchowej uaktywniają się setki milisekund przed rozpoczęciem ruchu [14,21,22,23,24,25,26].Proces planowania motorycznego można opisać jako wprowadzanie aktywności kory nowej do określonych punktów końcowych w przestrzeni aktywności.Trajektorie opisują przejścia między stanami aktywności kory nowej, 28 Interakcje całego mózgu między obwodami neuronalnymi

Związek między funkcjami poznawczymi a łącznością SPL zaobserwowano w obustronnych węzłach DMN, ale najsilniejszy zaobserwowany wynik zaobserwowano lateralnieZwiązek między funkcjami poznawczymi a łącznością w tych węzłach był transdiagnostyczny i obserwowany zarówno u uczestników neurotypowych, jak i u osób z zaburzeniami psychotycznymi, mimo że uczestnicy z zaburzeniami psychotycznymi wykonywali, średnio, pełne odchylenie standardowe gorsze niż dorośli neurotypowi. Jest to zgodne z modelem, w którym łączność móżdżkowo-ciemieniowa pośredniczy w związku między diagnozą a społecznymi zdolnościami poznawczymi

Analiza ta wykazała, że poznanie społeczne jest dodatnio skorelowane z funkcjonalną łącznością między lewym płatem ciemieniowym a innymi regionami sieci trybu domyślnego (DMN), w tym węzłami DMN zarówno w obustronnych płatach ciemieniowych, jak i obustronnym móżdżku

Zmiany stężenia oksyhemoglobiny w obu M1 wystąpiły około 10 minut po anodowym tDCS móżdżku, z tendencją do zwiększania się w okresie stymulacji, a nawet po zakończeniu stymulacji, co może sugerować, że wpływ na hemodynamikę neuronów może wymagać wystarczająco długotrwałej stymulacji. Inną fascynującą obserwacją jest to, że anodowy tDCS móżdżku zmniejszył stężenie oksyhemoglobiny

Jeśli wzgórze jest funkcjonalnym węzłem disynaptycznego obwodu DCN-BLA, spodziewalibyśmy się znaleźć aksony wejścia DCN odbierające neurony wzgórzowe w BLAW tym celu zobrazowaliśmy wycinki zawierające BLA z transsynaptycznych eksperymentów Cre (N = 5; Rysunek 4A).Odkrycie to sugeruje, że aksony neuronów wzgórzowych otrzymujące dane wejściowe móżdżku tworzą synapsy morfologiczne w BLA.Airyscan konfokalne obrazowanie warstw z eksperymentów z podwójnym znacznikiem (Figura 1) ujawniło znakowane fluorescencyjnie aksony DCN w kontakcie z neuronami, które były znakowane wstecznie z BLA zarówno w jądrach CM (ryc. 5B1, B2), jak i PF (ryc. 5B3-B5).W połączeniu z wynikami obrazowania (Figura 5), nasze wyniki elektrofizjologiczne silnie przemawiają za obwodem dynaptycznym DCN-BLA, który rekrutuje jądra CM / PF jako węzeł

Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013).Ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, przy czym spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie lokalne pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013)Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020).Odkrycia te sugerują bezpośredni związek między deficytami funkcji móżdżku a deficytami w regulacji dopaminy w korze czołowej, która jest powszechnie uważana za kluczową przyczynę schizofrenii

Ważną właściwością zsynchronizowanego hamowania jest jego zdolność do indukowania precyzyjnie zaplanowanej aktywności skokowej w DCN (Gauck i Jaeger, 2000; Person i Raman, 2012), które mogą odgrywać rolę w przekazywaniu sygnałów resetowania fazy z DCN do wzgórza

Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C).Włókna równoległe wykazują zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020)Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Dokonamy przeglądu dowodów na to, że móżdżek jest niezbędny dla spójności mózgowych oscylacji gamma w dobrze zdefiniowanej sieci funkcjonalnej i że aktywność móżdżku odzwierciedla informacje o oscylacjach mózgu w szerokim zakresie częstotliwościSugerujemy, że te odkrycia, wraz ze skarbnicą dowodów anatomicznych, fizjologicznych i obrazowych, wspierają ideę, że móżdżek odgrywa kluczową rolę w modulacji koherencji gamma w różnych obszarach kory mózgowej.Proponujemy, aby osiągnąć to poprzez kodowanie sub-gamma oscylacji mózgowych przez móżdżek i późniejsze generowanie sprzężenia zwrotnego móżdżkowo-korowego.Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazową theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1

Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiedniego do zadania sprzężenia zwrotnego, które promuje określone czasoprzestrzenne wzorce aktywacji gammaInterakcje te zapewniają selektywność "od góry do dołu" dla spójności międzypowierzchniowej.Spojrzenie na znane funkcjonalne i anatomiczne wzorce połączeń móżdżku z tej nowej perspektywy daje nowe możliwości rozwiązania kluczowych pytań dotyczących neuronalnego "języka" interakcji móżdżkowych

. Problemy ze snem w ADHD wiążą się z niższą jakością życia, gorszym funkcjonowaniem rodziny oraz zwiększonym ODD i depresją (Lunsford-Avery, Krystal i Kollins, 2016). ERD zwiększa się po utracie snu (Short, Booth, Omar, Ostlundh i Arora, 2020). ERD i SCT są skorelowane ze złym snem w nocy i sennością w ciągu dnia (Fredrick et al., 2022; LunsfordAvery i in., 2016).

Zarówno ERD, jak i SCT przyczyniają się do upośledzenia związanego z ADHD (Becker i in., 2016; Faraone i in., 2019). ERD związane z ADHD wiąże się z obniżoną jakością życia (QoL), upośledzeniem społecznym i gorszymi wynikami edukacyjnymi/zawodowymi u dzieci i dorosłych (Faraone i in., 2019). SCT wiąże się z wycofaniem społecznym, objawami internalizacyjnymi (zwłaszcza depresją) i gorszymi wynikami funkcjonalnymi (Becker i in., 2016). SCT i ERD, choć statystycznie i klinicznie odrębne, są często skorelowane (Becker i in., 2016). Jednak ERD rozszczepia się szczególnie z nadpobudliwością/impulsywnością (Faraone i in., 2019), a SCT z nieuwagą (Becker i in., 2016).

Jednym z trudnych aspektów badań nad drażliwością i jej przydatnością w identyfikacji wczesnego ryzyka psychopatologii jest fakt, że objawy behawioralne, takie jak napady złości, mogą być przykładami typowego rozwoju odpowiedniego do wieku lub mogą być potencjalnym markerem klinicznego zagrożenia (Wakschlag i in., 2012).W celu opracowania miar, które odróżniają normatywną drażliwość od klinicznie istotnej, naukowcy wykorzystali wymiarowe miary zachowań związanych z drażliwością w grupach uczestników o pełnym zakresie nasilenia drażliwościBadania te wykazały, że oceny wymiarowe mają dobrą czułość i swoistość w odróżnianiu rozwoju normatywnego od klinicznie istotnej drażliwości predykcyjnej podłużnego prawdopodobieństwa rozpoznania zaburzenia DSM (Wakschlag i in., 2015; Wiggins i in., 2018).Negatywność N2 w EEG może odróżnić przedszkolaki o wysokim i niskim poziomie zachowań destrukcyjnych (Grabell i in., 2017), a aktywność kory przedczołowej mierzona za pomocą fNIRS jest skorelowana z drażliwością i elastycznością poznawczą u dzieci w wieku przedszkolnym (Li i in., 2017)Znaczenie tych odkryć neurokognitywnych i neurofizjologicznych u dzieci w wieku przedszkolnym polega na tym, że objawy drażliwości można odwzorować na określone domeny RDoC i obwody mózgowe, nawet zanim dziecko spełni kryteria diagnostyczne DSM.Umożliwienie badaniom uwolnienia się od ograniczeń diagnozy klinicznej może otworzyć pole do odkrycia nowych relacji, które nie były oczywiste przy użyciu kategorii diagnostycznych do definiowania grup badawczych

Umieszczenie w bazie danych NLM nie oznacza poparcia lub zgody na zawartość przez NLM lub National Institutes of Health.Dowiedz się więcej: Zrzeczenie się odpowiedzialności PMC | Informacja o prawach autorskich PMC.Ostateczna wersja tego artykułu jest dostępna na stronie J Child Psychiatry.Patrz komentarz w tomie 63 na stronie 377WprowadzenieW 2009 roku Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego (NIMH) uruchomił inicjatywę Research Domain Criteria (RDoC), której strategicznym celem jest ułatwienie nowatorskich podejść badawczych do klasyfikacji zaburzeń psychicznychByło to motywowane potrzebą zajęcia się problemem naukowym, że dziedzina ta zrównała choroby psychiczne z zespołami opartymi na klinicznie obserwowanych kryteriach diagnostycznych, które nie były dobrze powiązane z mechanizmami neuronalnymi i psychologicznymi.Zwołano grupy ekspertów dla każdej z domen i, korzystając z aktualnych danych i dowodów empirycznych, zaproponowano sugestie dotyczące rozgraniczenia każdej domeny w użyteczne konstrukty oparte na wspólnych dowodach dotyczących funkcjonalnego wymiaru zachowania i implementacji obwodu lub systemu neuronowego.Dostarczyły one elementów, które były istotne dla każdej "jednostki analizy".Matryca jest postrzegana jako zasób pomagający w formułowaniu wstępnych pytań naukowych i projektowaniu, a nie jako ograniczenie zakresu badań naukowychRysunek ten jest wizualną reprezentacją struktury RDoC.Chociaż macierz nie obejmuje rozwoju jako domeny lub konstruktu, zrozumienie trajektorii rozwojowych w różnych fazach życia stanowi krytyczną kwestię, która jest nieodłącznie związana z ramami RDoC.W fundamentalnym rozdziale RDoC stwierdzono: "Jeden bardzo istotny aspekt dotyczy procesów rozwojowych, postrzeganych jako krytyczne z wielu powodów" (Cuthbert i Insel, 2013, s. 1078)Jak wyjaśniono w innym wczesnym artykule: "Konceptualizacja RDoC obejmuje procesy rozwojowe i interakcje ze środowiskiem jako wymiary ortogonalne, które powinny informować o hipotezach i wnioskach wynikających ze struktury organizacyjnej RDoC.Ich nieobecność w matrycy wynika jedynie z ograniczeń reprezentacji dwuwymiarowej i nie powinna być błędnie interpretowana jako wskazująca, że te ważne względy nie są istotne dla ram badawczych RDoC" (Morris i Cuthbert, 2012, s. 33).Autorzy przyglądają się wpływowi, jaki RDoC wywarł na portfel finansowanych grantów w NIMH, a także wpływowi na całą dziedzinę – pod względem wpływu badań, rozwoju leczenia, projektowania badań i skupienia się na szkoleniach dla pokolenia naukowców

Tak jak praca ze starszymi dziećmi i młodzieżą koncentrowała się na procesach nagradzania i kontroli poznawczej, tak samo te domeny zostały zbadane u dzieci w wieku przedszkolnym na początku lub podczas kolejnych wizyt kontrolnych. Na przykład Dougherty i in. (2018) stwierdzili, że dzieci, które miały cięższy poziom drażliwości w przedszkolu, miały zmienioną łączność ciała migdałowatego i brzusznego prążkowia z innymi obszarami kory mózgowej podczas zadania opóźnienia bodźca pieniężnego niż dzieci z łagodną drażliwością przedszkolną. Wysoki poziom frustracji w badaniach bez nagrody był również związany z wyższymi poziomami aktywacji bocznej kory przedczołowej mierzonymi za pomocą funkcjonalnej spektroskopii bliskiej podczerwieni (fNIRS) u dzieci w wieku 3-5 lat (Perlman i in., 2014). Podobnie, wyższe wyniki utraty temperamentu wiązały się z większą amplitudą N2 w EEG i zmniejszoną dokładnością no-go podczas prób frustracji u dzieci w wieku 4-7 lat (Deveney i in., 2019). Niektóre badania koncentrowały się na kontroli poznawczej i elastyczności poznawczej, mierzonej za pomocą zadań Go/No Go lub Stroopa. Negatywność N2 w EEG może odróżnić przedszkolaki o wysokim i niskim poziomie zachowań destrukcyjnych (Grabell i in., 2017), a aktywność kory przedczołowej mierzona za pomocą fNIRS jest skorelowana z drażliwością i elastycznością poznawczą u dzieci w wieku przedszkolnym (Li i in., 2017). Znaczenie tych odkryć neurokognitywnych i neurofizjologicznych u dzieci w wieku przedszkolnym polega na tym, że objawy drażliwości można odwzorować na określone domeny RDoC i obwody mózgowe, nawet zanim dziecko spełni kryteria diagnostyczne DSM. Te markery biobehawioralne mogą w znaczący sposób odróżnić normatywne poziomy drażliwości u małych dzieci od klinicznie istotnych poziomów drażliwości, które są skorelowane z neuronalnymi i behawioralnymi wskaźnikami ryzyka. Eksplozja pasywnych, zdalnych czujników umożliwia obecnie jeszcze wcześniejsze badanie fizjologicznych korelatów drażliwości i podatności na psychopatologię poprzez ułatwienie zbierania wokalizacji niemowląt, zmienności rytmu serca, snu i aktywności motorycznej (Wakschlag i in., 2014).

Drażliwość dziecięca – przykład nieswoistości objawowejDrażliwość jest najczęstszym powodem, dla którego dzieci są przywożone na izbę przyjęć lub do oceny ambulatoryjnej (Brotman i in., 2006; Collishaw i in., 2010; Kelly i in., 2010; Leibenluft i inni, 2003; Peterson i inni, 1996; Stringaris i in., 2009). Drażliwość we wczesnym dzieciństwie często utrzymuje się wraz z wiekiem dzieci (Dougherty i in., 2013; Wiggins i in., 2014), przewiduje późniejsze choroby psychiczne (Brotman i in., 2006; Copeland i in., 2014; Stringaris i in., 2009) oraz gorsze wyniki społeczno-ekonomiczne (Brotman i in., 2006). Jednak obecność drażliwych objawów jest skorelowana z wieloma diagnozami z Podręcznika diagnostycznego i statystycznego (DSM), w tym manią, chorobą afektywną dwubiegunową, dużym epizodem depresyjnym, uogólnionym zaburzeniem lękowym, ADHD, zaburzeniem opozycyjno-buntowniczym i destrukcyjnym zaburzeniem rozregulowania nastroju. Obecność drażliwości w wielu chorobach psychicznych utrudnia jej przydatność jako biomarkera diagnostycznego lub predykcyjnego. Warsztaty NIMH na temat drażliwości u dzieci (luty 2014 r.) i Pierwszy Kongres na temat drażliwości u dzieci (wrzesień 2015 r.) zidentyfikowały potrzebę transdiagnostycznych, wielowymiarowych badań nad drażliwością w celu lepszej charakterystyki fenotypu drażliwości i głębszego zrozumienia leżących u podstaw procesów biologicznych i psychospołecznych, w celu zidentyfikowania biomarkerów diagnostycznych i reagujących na leczenie oraz celów interwencji (Avenevoli i wsp., 2015). W latach następujących po tych fundamentalnych spotkaniach wielu badaczy wykorzystało ramy badawcze RDoC, aby przejść od opartych na objawach, kategorycznych ocen drażliwości do miar wymiarowych mających na celu odkrycie biotypów przydatnych do klasyfikacji, przewidywania klinicznego i eksperymentalnych terapii.Jednym z trudnych aspektów badań nad drażliwością i jej przydatnością w identyfikacji wczesnego ryzyka psychopatologii jest fakt, że objawy behawioralne, takie jak napady złości, mogą być przykładami typowego rozwoju odpowiedniego do wieku lub mogą być potencjalnym markerem klinicznego zagrożenia (Wakschlag i in., 2012). Podłużna obserwacja kohorty 3-latków ze znaczną drażliwością była predyktorem rozpoznań klinicznych w wieku 6 lat (Dougherty i in., 2013) i 9 lat (Dougherty i in., 2015). W celu opracowania miar, które odróżniają normatywną drażliwość od klinicznie istotnej, naukowcy wykorzystali wymiarowe miary zachowań związanych z drażliwością (np. łatwo sfrustrowane lub destrukcyjne napady złości) w grupach uczestników o pełnym zakresie nasilenia drażliwości. Badania te wykazały, że oceny wymiarowe mają dobrą czułość i swoistość w odróżnianiu rozwoju normatywnego od tego, co się dzieje. klinicznie istotna drażliwość predykcyjna podłużnego prawdopodobieństwa rozpoznania zaburzenia DSM (Wakschlag i in., 2015; Wiggins i in., 2018). Nacisk RDoC na domeny i konstrukty funkcjonalne był szczególnie pomocny w identyfikacji podstawowych procesów, które mogą nadawać predyspozycje rozwojowe do psychopatologii (Wakschlag i in., 2014).

Klasycznie, badania skoncentrowane na uwadze wykazały, że osoby z ADHD wykazują deficyty w kilku różnych formach uwagi (np. uwaga ukryta, uwaga selektywna, uwaga podtrzymywana i zdolność uwagi) (Barkley, 1997); jednak dowody wskazują, że lepiej myśleć o tym jako o deficycie z regulacją uwagi (Hinshaw, 2018). Dowody behawioralne potwierdzają pogląd, że ADHD może być w rzeczywistości niezdolnością do oderwania uwagi od nieodpartych bodźców lub hiperfokusem (Hinshaw, 2018), a prace neuroobrazowe pokazują intruzje sieci w stanie spoczynku i trybie domyślnym, gdy powinny być zaangażowane sieci skoncentrowane na uwadze (Raichle i Snyder, 2007).

Jednym z głównych założeń RDoC jest jego użyteczność do badania heterogeniczności za pomocą jednej kategorii diagnostycznej. Ostatnie prace nad ADHD podkreślają tę zaletę. ADHD jest powszechnym i uporczywym zaburzeniem rozwojowym, które pojawia się we wczesnym dzieciństwie, charakteryzującym się nadmierną nieuwagą, nadpobudliwością lub impulsywnością (APA, 2013). Chociaż początek może nastąpić bardzo wcześnie w dzieciństwie, diagnoza ADHD jest zwykle ustalana w wieku szkolnym, co sprawia, że ADHD jest jedną z najczęstszych diagnoz w placówkach edukacyjnych (Matthews i in., 2014). Dzieci z ADHD częściej osiągają słabe wyniki w szkole (Loe i Feldman, 2007), są bardziej narażone na nadużywanie substancji (Adisetiyo i Gray, 2017), a także są bardziej narażone na rozwój kolejnych chorób psychicznych w wieku dorosłym (Hinshaw, 2018). Chociaż nazwa zaburzenia sugeruje, że problem jest z natury deficytem uwagi, przeprowadzono wiele prac, które pokazują, że deficyty doświadczane w ADHD mogą w rzeczywistości wpływać na więcej niż tylko ten jeden system (Nigg, Karalunas, Feczko i in., 2020) i istnieje duży stopień międzyosobniczej zmienności w manifestacji tych problemów (Hinshaw, 2018 r.; Kofler i in., 2013; Nigg i inni, 2002; Nigg, Karalunas, Feczko i in., 2020).

Aby zbadać rolę, jaką regiony mózgu odgrywają w utrzymaniu normalnej aktywności fizjologicznej, przeanalizowaliśmy strukturę rdzenia skroniowego i obwodowego. Po pierwsze, na poziomie węzłów chłonnych ważnym odkryciem jest to, że osoby z ADHD wykazują rosnące regiony rdzenia i zmniejszające się regiony obwodowe w płacie czołowym, w przeciwieństwie do cech osób zdrowych. Co ciekawsze, prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy są uważane za skroniowe węzły rdzeniowe u zdrowych ludzi, podczas gdy w grupie ADHD służą jako obwód skroniowy. Regiony rdzenia czasowego są uważane za krytyczne dla wykonywania stabilnych funkcji, podczas gdy regiony peryferyjne są uważane za związane z elastyczną adaptacją (Cai i in., 2018; Telesford i in., 2016). W badaniu podłużnym pojedynczego osobnika w spoczynku wykazano, że średnia elastyczność płata czołowego jest stosunkowo niska (Betzel i in., 2017). Nieprawidłowości te po raz kolejny udowadniają, że płat czołowy pacjentów z ADHD rzeczywiście wykazuje stan nieuporządkowany i niestabilny. Stany te mogą wskazywać, że niektóre obszary mózgu pacjentów z ADHD mają problemy z przetwarzaniem informacji, co prowadzi do braku prawidłowego funkcjonowania.

W porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali znacznie zmniejszone dFC między prawym dAI z lewym środkowym zakrętem czołowym a lewym zakrętem zaśrodkowym oraz między prawym vAI z prawym podudziem móżdżku. Nie stwierdzono znaczenia w PI. Co więcej, nie uzyskano zwiększonego dFC między obiema grupami. Szczegółowe informacje na temat różnic dFC w poszczególnych grupach przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 2.

Żadnych ruchówModel mysi LID opracowano przez codzienne podawanie L-DOPA myszom leczonym 6-OHDA.Hamowanie indukowane korowo było w dużym stopniu stłumione w SNr ( ryc. 2 , bradykinezja w PD ),[ 14 ] podczas gdy po wstrzyknięciu L-DOPA, gdy myszy wykazywały nieprawidłowe ruchy mimowolne, indukowane korowo hamowanie zostało odzyskane i wzmocnione, a późne pobudzenie było w dużej mierze tłumione ( ryc. 2 , LID w PD ) [ 14 ].Wyraźne wzmocnienie indukowanego korowo hamowania w GPi / SNr powoduje uwolnienie niezamierzonych ruchów w losowych momentach, a stłumienie późnego pobudzenia nie może zatrzymać raz uwolnionych ruchów, co objawia się LID .[ 14 ]

Dynamiczny model aktywności funkcji BGAby zbadać, w jaki sposób BG kontroluje ruchy dobrowolne, autorzy od dawna badają reakcję GPi / SNr wywołaną stymulacją korową, która, jak się przypuszcza, naśladuje pobudzenie korowe w celu zainicjowania ruchów dobrowolnych ( ryc. 1 ).Stymulacja elektryczna w korze ruchowej i korze przedczołowej indukuje reakcję trójfazową składającą się z wczesnego wzbudzenia ( ryc. 1 B, magenta), hamowania i późnego wzbudzenia w GPi / SNr małp, gryzoni i prawdopodobnie ludzi.W każdym ze składników pośredniczą odpowiednio pośrednie szlaki korowo-podwzgórzowe (STN)-GPi / SNr , korowo-prążkowane (Str) -GPi / SNr bezpośrednie i korowo- podwzgórze zewnętrzne (GPe)-STN- GPi / SNr ( ryc . 1 A ) . [ 4,5,6,7,8 ] . _ _ _ _Kiedy mają zostać zainicjowane ruchy dobrowolne, sygnały drogą hiperbezpośrednią docierają najpierw do GPi / SNr , hamują aktywność wzgórzowo-korową, resetują aktywność korową związaną z trwającymi ruchami i przygotowują się do działania.Sygnały drogą bezpośrednią docierają do GPi / SNr , odhamowują aktywność wzgórzowo-korową i wyzwalają odpowiedni ruch w odpowiednim czasie.Sygnały drogą pośrednią docierają do GPi / SNr , hamują aktywność wzgórzowo-korową i zatrzymują ruch uwalniany drogą bezpośrednią.Bodźce hamujące szlakiem bezpośrednim kończą się na stosunkowo małym, ograniczonym obszarze w GPi / SNr ( ryc. 1 C, kolor niebieski) , podczas gdy bodźce pobudzające szlakami hiperbezpośrednimi i pośrednimi kończą się na dużym obszarze[ 9,10 ], tworząc w ten sposób organizacja przestrzenna centrum hamującego i otoczenie pobudzające w GPi / SNr . Zahamowanie w obszarze środkowym wyzwoli wybrany ruch, podczas gdy wzbudzenie w obszarze otaczającym będzie w sposób ciągły hamowało inne niezamierzone ruchy.Aktywacja ścieżki hiperbezpośredniej i pośredniej tłumiła ruchy, podczas gdy aktywacja ścieżki bezpośredniej ułatwiała ruchy.[ 4 , 7 , 8 , 11 , 12 ].Autorzy badali, jak wzorce odpowiedzi indukowanej korowo w GPi / SNr zmieniają się w różnych modelach zaburzeń ruchowych ( ryc. 2 , naniesione w płaszczyźnie hiperkinetyczno-hipokinetycznej i hipertoniczno-hipotonicznej) i chcieliby omówić ich patofizjologię w oparciu o analizę dynamiczną model działania

α7 nAChR jest zlokalizowany presynaptycznie, postsynaptycznie i perysynaptycznie przyczyniając się do jego szerokiego wpływu na neuroprzekaźnictwo (Jones i Wonnacott 2004).

M2 mAChR jest cholinergicznym autoreceptorem hamującym zlokalizowanym na zakończeniach presynaptycznych w wielu regionach mózgu.M2 mAChR są obecne na dużych interneuronach cholinergicznych w prążkowiu i mają wysoką ekspresję w móżdżku, wzgórzu i jądrze podstawnym Meynerta wraz z niektórymi strukturami limbicznymi, np. ciałem migdałowatym i hipokampem.

Proponuje się, aby toniczna aktywność cholinergiczna odzwierciedlała odgórnie neuromodulacyjną rolę neuronów cholinergicznych BF w regulowaniu obwodów wykrywania kory mózgowej w celu utrzymania wydajności zadań w warunkach rozproszenia uwagi (Sarter i Lustig 2019).

Dla porównania, koherencja jądrowo-kinematyczna móżdżku przyśrodkowego i koherencja kinematyczna kory móżdżku była równie silna podczas ruchu i spoczynku. Ponieważ całkowita amplituda drżenia znacznie wzrosła podczas ruchu, może to sugerować, że źródło pozamóżdżkowe jest zaangażowane w modulację amplitudy drżenia i tremoroscillacji wzgórza wraz z ruchem. Na przykład aferentne sprzężenie zwrotne drżenia behawioralnego może wzmacniać drgania wzgórza. Mechanoreceptory w skórze, mięśniach i stawach otrzymują informacje o dotyku, wibracjach i propriocepcji, a receptory te wychodzą przez szlak przyśrodkowo-lemniscalny kolumny grzbietowej do kompleksu jąder kolumny grzbietowej (DCN), który obejmuje jądra gracile i klinate (Loutit i in., 2021). Kompleks DCN z kolei ma wypustki pobudzające do brzusznych tylnych bocznych i brzusznych tylnych przyśrodkowych (tj. somatosensorycznych) jąder wzgórza (Kramer i in., 2017; Uemura i in., 2020), a także projekcje do zona incerta, jądra czerwonego, kory móżdżku i IO (Boivie, 1971; Robinson i inni, 1987; McCurdy i inni, 1998; Quy i in., 2011). Dlatego połączenie somatosensorycznego sprzężenia zwrotnego drżenia i bezpośrednich projekcji móżdżkowo-wzgórzowych może przyczynić się do wzmocnienia lub rozprzestrzenienia drgań drżenia we wzgórzu podczas ruchu.

Konieczne będzie wzniesienie i kora mózgowa z manipulacjami specyficznymi dla typu komórki szlakami połączeń móżdżku w celu dostarczenia szczegółowych informacji na temat zaangażowanych obwodów, zachowań, na które wpływa i możliwego wpływu przekaźników neuromodulacyjnych. Obecnie dobrze udokumentowany wpływ aktywności móżdżku na uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej (Mittleman i in., 2008; Rogers i in., 2011) zasugerowano, że pełni funkcje związane z nagrodą (Wagner i in., 2017; Carta i in., 2019) ale może również wpływać na siłę oscylacji kory czołowej w zakresie częstotliwości delta i theta. Tutaj skupiliśmy się na funkcji poznawczej jako najbardziej intrygującej nowej roli móżdżku. Jednak zaangażowanie móżdżku w kontrolę sensomotoryczną może wywoływać te same zasady koordynacji zależnej od zadania CTC. W końcu koordynacja koherencji móżdżku w korze mózgowej została po raz pierwszy zademonstrowana między pierwotną korą czuciową i ruchową u szczurów (Popa i in., 2013), a ostatnio w układzie wąsów u myszy (Lindeman i in., 2021).Zasada koordynacji móżdżkowej zdarzeń precyzyjnie zaplanowanych w czasie, występująca w kontroli skurczów mięśni w celu optymalizacji koordynacji ruchowej, jest tutaj stosowana do koordynacji oscylacji neuronalnych w celu optymalizacji komunikacji korowej mózgu podczas procesów poznawczych. Elegancja tej nowej perspektywy interakcji móżdżku polega na jej intuicyjnej prostocie, która nie wymaga dodatkowych założeń dotyczących funkcji móżdżku i może zapewnić funkcjonalną interpretację architektury sieci korowej móżdżku.

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019). Jeśli ten mechanizm jest prawdziwy w przypadku interakcji móżdżku z innymi obszarami kory mózgowej, zapewnia on móżdżkowi mechanizm dostępu do stanów aktywności w obszarach kory mózgowej, z którymi oddziałuje w kontekście uczenia się

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019).

. W bardziej ogólnym sensie twierdzimy, że móżdżek koduje stan korowy w oparciu o charakterystyczny układ rozproszonych oscylacji kory nowej, a następnie generuje wyjścia, które napędzają neurony wzgórza do modulowania aktywności oscylacyjnej w celu osiągnięcia pożądanego nowego stanu korowego. W szczególności sugerujemy, że projekcje móżdżku do wzgórza mogą wpływać na neurony macierzy wzgórza, które kończą się preferencyjnie na interneuronach hamujących w warstwie korowej I (Cruikshank i in., 2012), które odgrywają kluczową rolę w generowaniu i modulowaniu oscylacji korowych, zwłaszcza rytmów gamma (Atallah i Scanziani, 2009; Cardin i in., 2009).

W innym badaniu przeprowadzonym przez Oldehinkel i in. (2019) zbadano łączność fMRI móżdżku w móżdżku bardziej bezpośrednio i stwierdzono, że osoby z ASD wykazywały wzrost łączności między móżdżkiem a pierwotnymi sieciami czuciowymi i motorycznymi. Jednocześnie łączność funkcjonalna w tych sieciach była nienormalnie niska, a stopień deficytu łączności był skorelowany z nasileniem objawów, takich jak przetwarzanie sensoryczne, powtarzające się zachowania i upośledzenie społeczne.

Nieprawidłowości koherencji/łączności funkcjonalnej w zaburzeniach ze spektrum autyzmuFrith (1997) zasugerowała, że wiele nieprawidłowości percepcyjnych i uwagowych u osób z ASD można interpretować jako "słabą spójność centralną", którą definiuje jako zmniejszenie kontekstowej integracji informacji i skłonność do przetwarzania lokalnego, a nie globalnego, tj. niezdolność do zintegrowania fragmentów informacji w spójną całość. Inni autorzy przypisywali słabą koherencję centralną upośledzeniu "czasowego wiązania" między sieciami lokalnymi, podczas gdy zakładano, że wiązanie czasowe w sieciach lokalnych jest nienaruszone lub nawet wzmocnione (Brock i in., 2002). Badania na zwierzętach dostarczają pewnych wskazówek co do mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw tego typu deficytu i tego, jak może on wynikać z dysfunkcji móżdżku. Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013). Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020). Znaczniki wirusowe zostały użyte do wywołania ekspresji rodopsyny kanałowej lub archerodopsyny w projekcjach polisynaptycznych do mPFC pochodzącego z prawego Crus I. Zwiększona aktywność w tych terminalach poprzez stymulację optyczną zwiększyła zachowania podobne do ASD, podczas gdy hamowanie optyczne zmniejszyło je. Uważa się, że zwiększona aktywność w tym szlaku jest związana z utratą komórek Purkinjego w korze móżdżku, która występuje w ASD (Fatemi i in., 2012), co skutkuje trwałym wyjściem pobudzającym. W odniesieniu do CTC, dysfunkcja lub utrata komórek Purkinjego prawdopodobnie skutkuje mniejszą szansą na selektywną synchronizację czasoprzestrzenną, ponieważ pobudzający sygnał wyjściowy z móżdżku jest zwykle modulowany w odpowiedzi na wzorce aktywności mózgowej. Synchronizacja selektywna zachodzi, gdy aktywacja w wybranych regionach kory nowej wyróżnia się na tle poziomu aktywności neuronalnej, co staje się coraz trudniejsze wraz ze wzrostem poziomu aktywności tła.

Zaangażowanie móżdżku w interakcjach hipokamp-przedczołowyZaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze i zaburzenia poznawcze, które są związane z neuropatologią móżdżku, obejmuje interakcje móżdżku z czołowymi obszarami kory mózgowej (Ramnani, 2006; Schmahmann i in., 2019; Wagner i Luo, 2019). Ostatnio podstawowe funkcje przestrzenne, takie jakWykazano, że kodowanie przez komórki miejsca lub pamięć przestrzenną wymaga nienaruszonego móżdżku (Tomlinson i in., 2014; Lefort i in., 2015, 2019). W związku z tym śledzenie transneuronalne wykazało projekcje z płata głównego móżdżku VI i zrazika półkuli Crus I do wzgórza grzbietowego (Watson i in., 2019). Powiązania między hipokampem a Crus I są godne uwagi w kontekście funkcji poznawczych móżdżku, ponieważ Crus I ma również wzajemne połączenia z korą przedczołową (Middleton i Strick, 2001), które ostatnio zostały bezpośrednio powiązane z kontrolą zachowań społecznych u myszy (Kelly i in., 2020). Kora przedczołowa i hipokamp grzbietowy są wspólnie potrzebne do funkcjonowania przestrzennej pamięci roboczej u gryzoni (Jones i Wilson, 2005; Benchenane i in., 2011; Wirt i Hyman, 2017; NegronOyarzo i in., 2018) i ich związek z móżdżkiem mogą pomóc wyjaśnić odkrycia dotyczące zaangażowania móżdżku w orientację przestrzenną (Burguiere i in., 2005; Rochefort i in., 2011) oraz przestrzenna pamięć robocza (Tomlinson i in., 2014).Aby określić fizjologiczną naturę interakcji hipokampa móżdżku, Watson i in. (2019) wszczepili myszom elektrody rejestrujące w hipokampie grzbietowym, płatku grzbietowym VI i Crus I. Następnie wyszkolili myszy w prostym zachowaniu ukierunkowanym na cel, wymagając od myszy przejścia liniowej ścieżki, aby otrzymać nagrodę składającą się z elektrycznej stymulacji przyśrodkowej wiązki przodomózgowia (Carlezon i Chartoff, 2007) na końcu ścieżki (Watson i in., 2019). W miarę jak myszy poprawiały swoją wydajność w tym zachowaniu ukierunkowanym na cel, koherencja oscylacji theta (6-12 Hz) między hipokampem grzbietowym a Crus I selektywnie wzrosła (Watson i in., 2019), co sugeruje, że komunikacja między Crus I a hipokampem grzbietowym obejmuje związaną z zadaniem spójność oscylacji neuronalnych (Watson i in., 2019).

Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

W porównaniu z fMRI, elektroencefalografia (EEG) rejestruje aktywność mózgu ze znacznie niższą rozdzielczością przestrzenną, ale znacznie wyższą rozdzielczością czasową, w tym częstotliwościami w zakresie gamma (Freeman i in., 2003). EEG zostało zastosowane do zbadania wpływu móżdżku na aktywność kory mózgowej przy użyciu nieinwazyjnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) w celu stymulacji móżdżku (niedawny przegląd patrz Fernandez i in., 2020). Podczas gdy większość badań TMS-EEG móżdżku donosi o potencjałach wywołanych w korze mózgowej, niektóre badały również aktywność oscylacyjną. Wyniki tych ostatnich badań wykazały, że oscylacje kory mózgowej są modulowane przez TMS zastosowany do móżdżku. Na przykład Farzan i in. (2016) zastosowali przerywaną stymulację impulsem theta (iTBS) do robaka i regionu Crus I/II prawej półkuli tylnego móżdżku u zdrowych osób dorosłych. Analiza spektralna mocy po stymulacji wykazała wzrost mocy oscylacji beta do niskich gamma w obszarach czołowych i ciemieniowych po stymulacji wermalnej oraz globalne zmniejszenie theta i wzrost wysokich oscylacji gamma w obszarach czołowo-skroniowych po stymulacji półkuli (Farzan i in., 2016). Przestrzenne rozmieszczenie tych wyników jest zgodne z wzorcami połączeń funkcjonalnych móżdżku w oparciu o mapy aktywności fMRI (Buckner i in., 2011). Podobnie, zastosowanie powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS) móżdżku o wysokiej częstotliwości w połączeniu z EEG ujawniło specyficzną dla miejsca stymulacji modulację mocy gamma w obszarach kory czołowej (Schutter i in., 2003). Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

Na tym etapie móżdżek staje się tak osadzony w strukturze sieci, że pozornie działa jako centrum koordynacji komunikacji między rozproszonymi sieciami korowymi (Fair i in., 2009; Kundu i in., 2018). Ponadto regiony móżdżku o najwyższej wariancji międzyosobniczej w mapowaniu funkcjonalnym to te, które odpowiadają obszarom kory mózgowej związanym z funkcjami wykonawczymi i poznawczymi (Marek i in., 2018). Ogólnie rzecz biorąc, dowody te sugerują wiele rzeczy: że związek móżdżku utrzymuje skoordynowaną komunikację międzyobszarową między funkcjonalnie zdefiniowanymi regionami kory mózgowej, że ogniskowa aktywacja móżdżku odpowiada przestrzennie selektywnej koaktywacji mózgu i że te relacje przestrzenne, które definiują organizację sieci korowej mózgu, są wyuczone lub nabyte w trakcie rozwoju. Twierdzimy, że odkrycia te silnie wspierają ideę, że móżdżek integruje informacje z aktywności kory mózgowej i sygnały uczące z dolnej oliwki, aby adaptacyjnie współaktywować regiony i ustanowić przestrzennie selektywną koherencję, prowadząc w ten sposób do znaczącej integracji w obrębie i między sieciami kory mózgowej w trakcie rozwoju. Co ważne, ten nowy pogląd, który tutaj prezentujemy, nie tylko wyjaśnia obserwowane wzorce koaktywności w układzie móżdżkowym dorosłych, ale zapewnia ramy do badania zaburzeń rozwojowych, o których wiadomo, że obejmują móżdżek, takich jak ASD i schizofrenia

Na przykład w jednym z badań zbadano, które obszary mózgu były współaktywne z bruzdą śródciemieniową, regionem asocjacyjnym uważanym za krytyczny dla integracji informacji multisensorycznych do przetwarzania przestrzennego. Co ciekawe, region ten nie współaktywował się z pojedynczym regionem móżdżku, ale zamiast tego współaktywował się z kilkoma nienakładającymi się regionami móżdżku, z których każdy reprezentował, które inne regiony korowe były jednocześnie aktywne (Liu i Duyn, 2013; Rysunek 5B). Pokazuje to, że specyficzne aktywacje ogniskowe w móżdżku odpowiadają rozproszonym wzorcom przestrzennym koaktywacji kory mózgowej, co sugeruje, że selektywna komunikacja międzyobszarowa jest ustanawiana między rozproszonymi sieciami w korze mózgowej, gdy pewne regiony móżdżku są aktywne. Kierunkowość tego związku nie jest jednak znana i może reprezentować kodowanie koaktywacji mózgu przez móżdżek, indukcję koaktywacji mózgu przez móżdżek lub wzajemne oddziaływanie tych dwóch. Badanie opóźnienia między sygnałami BOLD kory mózgowej i móżdżku sugeruje to pierwsze, ale skala czasowa fMRI jest bardzo powolna, a fakt, że BOLD móżdżku jest napędzany głównie przez dane wejściowe warstwy GC (Diedrichsen i in., 2010) utrudnia wykluczenie tego drugiego.

W jaki sposób moc wyjściowa móżdżku wpłynęłaby na spójność oscylacji w dwóch obszarach kory mózgowej? Uważa się, że wzgórze odgrywa kluczową rolę w koordynacji oscylacji mózgu (Jones, 2001), w tym modulacja ich koherencji (Guillery, 1995; Destexhe i inni, 1999; Saalmann, 2014), a zwłaszcza między mPFC a hipokampem grzbietowym (Hallock i in., 2016). Ogólnie rzecz biorąc, wyjścia móżdżku kończą się na kilku jądrach wzgórza, które zawierają neurony przekaźnikowe, które z kolei wystają w korze mózgowej. Podtypy neuronów przekaźnikowych wzgórza można zdefiniować na podstawie tego, na którą z warstw korowych są skierowane, ponieważ te różne cele sugerują różny wpływ na aktywność korową. Uważa się, że podtyp neuronu przekaźnikowego znany jako macierzowy typ odgrywa kluczową rolę w modulacji oscylacji mózgowych (Jones, 2001) i charakteryzuje się rozległą boczną arboryzacją aksonalną w powierzchownych warstwach kory nowej (Clasca i in., 2012), gdzie oscylacje gamma są najbardziej widoczne. Neurony macierzowe są powszechne w wewnątrzlaminarnych i przyśrodkowych jądrach wzgórza (Clasca i in., 2012), które uważa się za odgrywające szczególnie ważną rolę w koordynacji oscylacji kory mózgowej i które otrzymują bodźce pobudzające z móżdżku (Aumann i Horne, 1996a,b; MelikMusyan i Fanardjyan, 1998; Saalmann, 2014). Neurony przekaźnikowe typu macierzowego można dalej podzielić na grupy ogniskowe i wieloobszarowe, które (jak sama nazwa wskazuje) tworzą gęste zakończenia w jednym lub wielu regionach korowych (Clasca i in., 2012; Rysunek 4E). Co ciekawe, neurony przekaźnikowe typu matrycy ogniskowej mają tendencję do synapsy wyłącznie w warstwach powierzchownych, podczas gdy neurony wieloobszarowe typu macierzowego celują również w warstwę korową V (Clasca i in., 2012). Jednoczesny napęd pobudzający do warstw I, II/III i V został zaproponowany jako mechanizm generowania oscylacji beta w korze mózgowej (Sherman i in., 2016), co sugeruje, że neurony te mogą modulować międzyobszarową koherencję gamma poprzez indukcję zdarzeń beta wzmacniających gamma w wielu regionach jednocześnie. W oparciu o anatomię móżdżkowo-wzgórzowo-korową możliwych jest wiele różnych sposobów modulacji, jednak dokładny mechanizm (mechanizmy) lub ich kombinacje koordynacji móżdżkowej oscylacji kory mózgowej pozostają do ustalenia.

Co ciekawe, przynajmniej w przypadku różnic fazowych w krótkim odstępie czasu, architektura sieci kory móżdżku jest unikalnie zaprojektowana do "obliczania" różnicy faz na podstawie aktywności włókien oscylacyjnych pochodzących z dwóch różnych struktur (ryc. 4D). Transformacja fazowo-różnicowa zachodzi wzdłuż wolno przewodzących włókien równoległych w mechanizmie po raz pierwszy zaproponowanym przez Braitenberga i Atwooda (1958) oraz Braitenberga i in. (1997) jako "hipoteza fali pływowej". Różnice fazowe między oscylacjami przy dowolnej częstotliwości można wyrazić w postaci opóźnień czasowych. MF dostarczające sygnały wejściowe, które są zablokowane fazowo na oscylacjach w odpowiednim miejscu pochodzenia kory mózgowej, wzbudzają sąsiednie GC z opóźnieniami, które są proporcjonalne do różnic fazowych między oscylacjami kory mózgowej. Ponieważ odpowiedzi kolców wywołane w GC propagują się wzdłuż wolno przewodzących aksonów GC, równoległe ułożenie tych włókien w unikalny sposób pozwala na ponowne wyrównanie aktywności asynchronicznej do synchronicznej salwy danych wejściowych do dwuwymiarowych dendrytów komórek Purkinjego (Figura 4D). W okresach silnych oscylacji macierz komórek Purkinjego może pasywnie kodować szereg zależności fazowych wyrażonych przez ich wejścia, umożliwiając synchronizację sygnału (sygnałów) uczenia ze szlaku włókien pnących, aby pomóc w rozróżnieniu kontekstowo znaczących relacji fazowych dla modyfikacji synaptycznej. To, że sieć móżdżku może rzeczywiście przekształcać sekwencyjne dane wejściowe docierające do warstwy GC w synchroniczne salwy równoległych kolców włókien i wywoływać specyficzne dla sekwencji odpowiedzi komórek Purkinjego, zostało wykazane w serii eksperymentów in vitro przez jednego z nas (Heck, 1993, 1995, 1999; patrz także Braitenberg i in., 1997).W tym kontekście ważne jest, aby wziąć pod uwagę specyficzność częstotliwościową wejść MF jako ważny składnik szlaku móżdżkowego. Wejście korowo-pontynowe jest napędzane przez neurony w warstwie korowej V, które przenoszą głównie częstotliwości subgamma (Castro-Alamancos, 2013; Bastos i in., 2018; Rysunek 4A). W przypadku obliczania większej różnicy faz dla niższych częstotliwości (subgamma) prawdopodobnie ważną rolę odgrywają również właściwości rezonansu sieciowego (rysunek 4D).

Pomimo różnorodności funkcji w jądrach mostu, neurony przedmóżdżkowe uniwersalnie tłumaczą swój prąd wejściowy na kod szybkości w sposób liniowy (Kolkman i in., 2011; Rysunek 4B). W związku z tym oscylacyjna aktywność populacji z kory mózgowej jest odbierana przez neurony przedmóżdżkowe w moście i natychmiast przekształcana w informacje fazowe poprzez szybkość wypalania. [I odwrotnie, stały prąd stały napędza aktywność neuronalną z nieregularnymi odstępami, co sprawia, że neurony mostowe skutecznie reagują na sygnały oscylacyjne, ale są nieefektywnymi generatorami trwałego wyjścia oscylacyjnego (Schwarz i in., 1997).] Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C). Włókna równoległe wykazują również zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020). Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Sygnały odbierane przez móżdżek: móżdżkowe kodowanie oscylacji mózgowychOmówione powyżej odkrycia Popa i in. (2013) oraz Lindemana i in. (2021) są zgodne z proponowaną przez nas rolą móżdżku jako koordynatora koherencji, ale nie dostarczają informacji o aktywności neuronalnej w samym móżdżku. Aby skutecznie modulować koherencję korową dla danego zadania, ważne jest, aby móżdżek mógł kodować neuronalny "kontekst" wywołany przez zadanie. Prawdopodobnie obejmuje to szereg oscylacji neuronalnych, które są powszechnie obserwowane w różnych sensomotorycznych (np. Baker i in., 1999; Watanabe i Kohn, 2015) i kora związana z funkcjami poznawczymi (np. Osipova i in., 2006; Myers i in., 2014) i które mogą zostać zniwelowane znaczącymi opóźnieniami. Większość neuronów piramidowych warstwy V wystających podkorowo wysyła zabezpieczenia do jąder mostu (Leergaard i Bjaalie, 2007; Suzuki i in., 2012), informacje o aktywności oscylacyjnej w korze mózgowej prawdopodobnie dotrą do móżdżku za pośrednictwem jego włókni omszałej (MF).Kodowanie fazy oscylacyjnej regionu korowego i obliczanie różnicy faz między dwoma współaktywnymi regionami korowymi to możliwości, które idealnie umożliwiłyby wyodrębnienie kontekstu neuronalnego związanego z danym zadaniem. Wyniki naszych własnych badań pokazują, że aktywność prostego kolca komórek Purkinjego w płatku móżdżku pospolitym (LS) i Crus I obudzonych myszy rzeczywiście reprezentuje fazy chwilowe i różnice fazowe między oscylacjami LFP w mPFC i grzbietowym regionie CA1 hipokampa (dCA1) (McAfee i in., 2019). Komórki Purkinjego Crus I i LS różniły się reprezentacją faz chwilowych. W Crus I komórki Purkinjego reprezentowały głównie fazy oscylacji delta w mPFC i dCA1. W LS komórki Purkinjego reprezentowały również fazę oscylacji delta, ale także fazy wysokich oscylacji gamma w mPFC i dCA1 (ryc. 3). Co ciekawe, różnice fazowe między oscylacjami mPFC i dCA1 były reprezentowane jednakowo w obu zrazikach móżdżku dla wszystkich głównych pasm częstotliwości rytmów neuronalnych (delta, theta, beta i gamma) (McAfee i in., 2019; Rysunek 3). Wiadomo, że mPFC i dCA1 wykazują modulacje koherencji w kontekście zadań przestrzennej pamięci roboczej (Gordon, 2011; Spellman i in., 2015), sugerując potencjalny udział móżdżku w modulacji koherencji i związanym z tym zadaniem przestrzennej pamięci roboczej.

utorzy wykazali również, że stymulacja komórek Purkinjego zmniejszyła amplitudę odpowiedzi wywołanego lokalnego potencjału pola (LFP) na stymulację wąsów, głównie w głębokich warstwach korowych zarówno S1, jak i M1. Efekt ten, jak również zakłócenie koherencji pasma gamma, został w dużej mierze uratowany przez opóźnienie początku stymulacji komórek Purkinjego o 20 ms w stosunku do podmuchu powietrza, co wskazuje, że modulacja koherencji była pośredniczona przez szybki, wstępujący szlak móżdżku. Dodatkowo stymulacji komórek Purkiniego towarzyszył wzrost koherencji S1M1 w zakresie theta, niezależnie od jednoczesnej stymulacji wąsów. Sugeruje to, że koherencja pasma theta była bezpośrednim wynikiem przejściowej stymulacji móżdżku i może odzwierciedlać mechanizm kontrolowanej przez móżdżek aktywności neuronów sub-gamma, zdolnych do pośredniczenia w aktywności pasma gamma. Autorzy zakończyli badanie, tworząc laminarny model in silico interakcji móżdżku, kory i podkory mózgowej, pokazujący, że koherentna aktywność gamma prawdopodobnie przepływała od S1 do M1, podczas gdy koherentna theta była sygnałem odgórnym płynącym z M1 do S1 (Lindeman i in., 2021). Jest to intrygujące, biorąc pod uwagę proponowaną rolę theta w hipotezie CTC – że działa ona jako rytm bramkowania w regionie docelowym, który moduluje skuteczność transmisji częstotliwości gamma z danego źródła (Fries, 2015). Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazy theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1.

Wykonali jednoczesne zapisy oscylacji neuronalnych w pierwotnej korze czuciowej (S1) i pierwotnej korze ruchowej (M1) układu wąsów mistacjalnych u swobodnie poruszających się szczurów. W każdym obszarze umieszczono do ośmiu elektrod, aby umożliwić analizę koherencji w obrębie S1 i M1, a także między tymi dwoma obszarami. Za każdym razem, gdy szczury angażowały się w aktywne ruchy wąsów, koherencja oscylacji gamma w obrębie S1 i M1 wzrastała na czas trwania zachowania (Popa i in., 2013; Rysunek 2A). Kluczowy udział móżdżku w tym związanym z zachowaniem wzroście koherencji stał się jasny, gdy autorzy użyli Muscimol do farmakologicznej dezaktywacji wstawionego jądra móżdżku, tj. jądra, które wystaje do układu wąsów przez wzgórze motoryczne. Inaktywacja interlokowanego jądra wyeliminowała wzrost koherencji gamma S1-M1 podczas ubijania (Popa i in., 2013). Co ważne, generowanie oscylacji gamma w obrębie każdej struktury nie zostało zmienione przez dezaktywację mocy wyjściowej móżdżku. Tak więc generowanie rytmów gamma per se nie wymagało nienaruszonego wyjścia móżdżku, ale koherencja gamma między strukturami już tak. Niedawne badanie potwierdziło te odkrycia przy użyciu optogenetycznego pobudzenia komórek Purkinjego w celu wyciszenia wyjścia móżdżku i zbadało wynikające z tego zmiany koherencji w większej szczegółowości anatomicznej i czasowej. Lindeman i in. (2021) wykorzystali liniowe sondy krzemowe do rejestrowania wzdłuż głębokości kory mózgowej S1 i M1 podczas stymulacji sensorycznej dostarczanej przez podmuch powietrza do wąsów. Jednoczesna stymulacja optyczna komórek Purkinjego w przeciwległej półkuli móżdżku spowodowała tymczasowe tłumienie pojemności móżdżkowej, powodując utratę czuciowej koherencji S1-M1 w zakresie gamma (Figura 2B).

sprzężenie zwrotne, które promuje określone czasoprzestrzenne wzorce aktywacji gamma. Ostatecznie interakcje te zapewniają selektywność "od góry do dołu" dla spójności międzypowierzchniowej.Modulacja koherencji jest zadaniem koordynacji czasowej, wymagającym podobnej precyzji w zakresie milisekund, jak czasowa koordynacja skurczów mięśni w celu kontroli motorycznej, dla której móżdżek jest niezwykle ważny. Unikalna architektura sieci kory móżdżku i właściwości komórkowe idealnie umożliwiają móżdżkowi kodowanie drgań kory nowej i przekształcanie tych informacji w dane wyjściowe specyficzne dla zadania w celu modulowania koherencji. Ta nowa perspektywa interakcji móżdżku rzuca również nowe światło na wyniki badań obrazowych, które zidentyfikowały loci móżdżku jako części sieci obejmujących cały mózg (Habas i in., 2009; Buckner i in., 2013; Halko i in., 2014; Guell i in., 2018a,b). Przyjmując rolę móżdżku jako koordynatora komunikacji korowej mózgu, nowym podejściem jest powiązanie aktywności węzłów móżdżku z siłą funkcjonalnej łączności między węzłami korowymi mózgu. Ostatnie eksperymenty Halko i in. (2014) dostarczają pewnego wsparcia dla tego poglądu, pokazując, że stymulacja kory móżdżku u ludzi zwiększa łączność funkcjonalną w sieci trybu domyślnego. Spojrzenie na znane funkcjonalne i anatomiczne wzorce połączeń móżdżku z tej nowej perspektywy daje nowe możliwości rozwiązania kluczowych pytań dotyczących neuronalnego "języka" interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.

Nowa perspektywa, którą tu proponujemy, godzi niektóre z dominujących teorii w badaniach mózgu i móżdżku. Śledzenie połączeń móżdżkowych za pomocą transneuronalnego transportu wirusów neurotropowych ujawniło wzajemne połączenia między określonym regionem móżdżku a określonym miejscem kory mózgowej, co sugeruje rozdzielenie funkcji poprzez połączenia w pętli zamkniętej (Middleton i Strick, 2001; Kelly i Strick, 2003; Rysunek 1A). Jednak nowsze badania udokumentowały znaczną konwergencję i dywergencję w łączności móżdżku, malując bardziej złożony obraz, który pozwala na bogatszą interakcję między strukturami i funkcjami (Henschke i Pakan, 2020). Ten drugi pogląd jest bardziej zgodny z proponowaną nową perspektywą móżdżku jako koordynatora specyficznej dla zadania komunikacji neuronalnej między strukturami kory mózgowej poprzez modulację koherencji oscylacji (ryc. 1B). Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiednich zadań

Tak więc, akceptując centralną, choć jeszcze niezdefiniowaną rolę móżdżku w poznaniu, postęp w kierunku pełnego zrozumienia prawidłowego poznawczego funkcjonowania mózgu i neuropatologii chorób psychicznych musi obejmować pełniejsze zrozumienie mechanizmów neuronalnych, które składają się na udział móżdżku w poznaniu.Jeszcze zanim pojawiła się powszechna akceptacja roli móżdżku w poznaniu, stało się oczywiste, że neuropatologia móżdżku jest jedną z najczęstszych neuropatologii występujących w mózgach pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) (Bauman i Kemper, 1985; Courchesne, 1997; Fatemi i in., 2012; Becker i Stoodley, 2013) lub schizofrenii (Weinberger i in., 1980; Jurjus i inni, 1994; Picard i inni, 2007; Andreasen i Pierson, 2008). Ostatnio badania wykazały również związek móżdżku z demencją i chorobą Alzheimera (Schmahmann, 2016; Jacobs i in., 2018). Jak omówimy poniżej, choroby te są często związane ze zmianami w koherencji oscylacji kory mózgowej, co wskazuje na brak koordynacji komunikacji zgodnej z tym, że móżdżek nie spełnia swojej proponowanej roli jako koordynatora komunikacji.

Co ważne, teoria CTC opisuje mechanizm elastyczności w komunikacji między grupami neuronów, który pozwala na selektywny przepływ informacji, ale nie wyjaśnia mechanizmu neuronalnego samej tej selektywności. Teoria CTC proponuje, że sygnały "odgórne" powstają w celu modulowania efektywnej transmisji z "oddolnych" źródeł informacji sensorycznych, przy czym sygnały "odgórne" pojawiają się jako konsekwencja wewnętrznie utrzymywanych procesów, takich jak poznanie lub uwaga. Źródło (źródła) tych sygnałów pozostaje w wielu przypadkach nieznane. Być może najbardziej intrygującą niepewnością jest to, w jaki sposób zmiany koherencji zachodzą selektywnie, aby doprowadzić do odpowiedniej synchronizacji czasoprzestrzennej dla danego zadania. Sugerujemy, że proces ten wymaga móżdżku jako koordynatora komunikacji specyficznej dla zadania, roli, która jest zgodna z istniejącymi interpretacjami funkcji móżdżku, takimi jak uczenie nadzorowane i wewnętrzne modelowanie funkcji czuciowych i motorycznych.Istnieje wiele dowodów na zaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze, takie jak przetwarzanie języka, pamięć robocza i funkcje wykonawcze (Marvel i Desmond, 2010; Brissenden i in., 2018; Ashida i in., 2019; Heleven i in., 2019).

RAMKA 1 | Podstawowe zasady teorii komunikacji poprzez koherencję (CTC) i ich rozszerzenie w celu uwzględnienia interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.– Oscylacje gamma (>30 Hz) są generowane przez rytmiczne sekwencje pobudzenia i hamowania w lokalnej grupie neuronów kory nowej, tworząc krótkie okna czasowe o wysokiej i niskiej pobudliwości.– Komunikacja między grupami neuronalnymi jest najbardziej efektywna, gdy wyjście grupy presynaptycznej jest wyrównane z oknem o wysokiej pobudliwości grupy postsynaptycznej. Ułatwia to synchronizacja w zakresie gamma.– Grupa neuronalna otrzymująca sygnały wejściowe rytmu gamma z kilku różnych grup presynaptycznych będzie preferencyjnie reagować na grupę najlepiej dopasowaną do jej okien o wysokiej pobudliwości, zapewniając w ten sposób selektywną komunikację.– Na selektywną synchronizację gamma mają wpływ sygnały "odgórne", które zwykle mieszczą się w zakresie alfa/beta (5–30 Hz). Alfa jest zazwyczaj hamująca, ale beta może zwiększyć częstotliwość gamma, aby pomóc w selektywnej synchronizacji.– Amplituda gamma jest najwyższa w warstwach nadziarnistych, które mają tendencję do kierowania swojego wpływu na wyższe kory. Amplituda alfa/beta jest najwyższa w warstwach podkrystalicznych, które wystają do kory dolnej, a także do móżdżku poprzez jądra mostu.– Proponujemy, aby móżdżek kodował rytmy w zakresie alfa/beta, które odzwierciedlają topograficzny wzorzec aktywacji gamma w korze mózgowej i generują sprzężenie zwrotne, aby ułatwić odpowiednią synchronizację rytmu gamma w komunikujących się grupach neuronów.– Ta synchronizacja rytmu gamma może być osiągnięta poprzez bezpośrednią indukcję i modulację gamma kory nowej lub pośrednią modulację gamma poprzez rytmy alfa/beta.aktywność szczytowa i koherencja potencjału pola lokalnego (LFP) i wykazali, że wzrostowi koherencji towarzyszy wzrost porywania aktywności kolców mPFC do fazy koherentnych oscylacji mPFC-hipokamp theta (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Dodatkowe przykłady eksperymentalnego wsparcia dla CTC, w tym wpływ koherencji na aktywność szczytową, patrz także (Jones i Wilson, 2005; Siegel i in., 2008; Bosman i in., 2012; Brunet i in., 2014; Sigurdsson i Duvarci, 2016; Bonnefond i in., 2017; Palmigiano i in., 2017; McAfee i in., 2018).

Deficyty rytmiczne są często związane z deficytami poznawczymi i społecznymi, a podejścia terapeutyczne oparte na rytmie i synchronizacji audio-motorycznej, takie jak taniec, są obiecującym narzędziem dla dzieci z rozwojowymi anomaliami móżdżku (DCA), ponieważ wydają się poprawiać zdolności rytmiczne, a także funkcje poznawcze (Bégel i in., 2022a)

Ostatnio neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia zostały również podzielone na neurony, które eksprymują białko kalbindyny-D28K (D28K) (ChAT D28K+) i te, które tego nie robią (ChAT D28K-). Ekspresja D28K w jądrach podstawy przodomózgowia waha się znacząco. Około 40% neuronów ChAT w VDB współbarwi D28K, w porównaniu do 30% w SM, 16% w HDB i mniej niż 2% w NBM [29]. Neurony ChAT+, które również barwią się dla D28K, mają mniej procesów i niższą częstotliwość wypalania. Co ciekawe, D28K jest białkiem wiążącym Ca2+, które może działać w celu ochrony komórek przed neurodegeneracją zależną od Ca2+ [29]. Potwierdzają to dane, że białko D28K jest zmniejszone w neuronach cholinergicznych w wyniku starzenia się i w chorobie Alzheimera [30, 31]. Dane potwierdzają, że neurony cholinergiczne są heterogeniczną populacją komórek, a zrozumienie unikalnych profili subpopulacji może prowadzić do lepszego zrozumienia krytycznych procesów behawioralnych, w które są zaangażowane.

Z drugiej strony stwierdzono, że komórki Reg-BFCN mają precyzyjne skoki po wynikach behawioralnych, głównie trafieniach, ale nie fałszywych alarmach, prawidłowych odrzuceniach lub chybieniach. Ponadto stwierdzono wyraźną niejednorodność anatomiczną między tymi typami komórek, przy czym Burst-BFCN znaleziono w przedniej części podstawy przodomózgowia, a komórki Reg-BFCN w podziale tylnym [28]. Odkrycia te oferują unikalny punkt widzenia na obecną debatę toniczną/fazową. Twierdzą oni, że taki podział na sygnalizację toniczną i fazową istnieje i ma podłoże anatomiczne i elektrofizjologiczne. Takie wyjaśnienie wydaje się sugerować, że toniczna sygnalizacja ACh odgrywa znacznie większą rolę w wykrywaniu sygnałów i operacjach poznawczych, niż sugerowaliby Sarter i Lustig [4].

Jednym ze sposobów, w jaki sygnalizacja cholinergiczna może być osiągnięta w tej skali czasowej, jest działanie acetylocholinoesterazy (AChE), która jest niezwykle skutecznym enzymem hydrolitycznym, co sprawia, że lokalna regulacja AChE jest jednym ze sposobów, w jaki wprowadzany jest stopień heterogeniczności między toniczną i fazową sygnalizacją ACh. Lokalna ekspresja AChE może przyczyniać się do pewnej anatomicznej heterogeniczności między sygnalizacją toniczną i fazową i sprawia, że prawdopodobne jest, że wystąpi sygnalizacja fazowa, ze względu na jej silne działanie katalityczne. Nie zostało to jednak dokładnie zbadane i stanowi przyszły obszar badań. Ponieważ aktywność cholinoesterazy jest prawdopodobnie jednym z najważniejszych regulatorów ograniczonej przestrzennie i czasowo sygnalizacji ACh w korze przedczołowej, nasze zrozumienie jej przestrzennego rozmieszczenia w korze ma ogromne znaczenie.

Powyższa praca została później rozwinięta przez Laszlovszky'ego i współpracowników [28]. Naukowcy zarejestrowali komórki myszy zarówno in vivo, jak i in vitro i ustalili, że neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia przyjęły jedną z dwóch form: komórki pobudliwe, wystrzeliwujące impulsy (BurstBFCN) i mniej pobudliwe, rytmiczne komórki (Reg-BFCN). Okazało się, że komórki Burst-BFCN są liczniejsze niż Reg-BFCN zarówno w NbM, jak i poziomej odnodze HDB i składają się z dwóch podtypów, tych z regularnymi odstępami między kolcami, które nazywają Burst-BFCN-SB i tych z interwałami międzykolcami podobnymi do Poissona, które nazywają Burst-BFCN-PL. Odkryli, że komórki Burst-BFCN wykazywały synchroniczność korową i wystrzeliwały wybuchy potencjałów czynnościowych w odpowiedzi zarówno na nagrodę, jak i karę podczas zadania wykrywania sygnałów słuchowych.

Na podstawie prac na myszach wykazano, że wypustki pochodzące z jądra podstawnego Meynerta (NbM) i istoty wewnętrznej (SI), tworzące kompleks NbM, wysyłają swoje aksony do mPFC i są niezbędne do detekcji sygnałów [6]. W szczególności uważa się, że projekcje te są zaangażowane w przejście między czujnością a wykrywaniem sygnałów [6]. Świadczy o tym również fakt, że zakłócenie unerwienia cholinergicznego mPFC upośledza wykrywanie sygnałów, podczas gdy zakłócenie projekcji do innych celów NbM, takich jak kora ruchowa, nie ma wpływu na to zadanie [23]. Sygnalizacja fazowa ACh w tym obwodzie jest prawdopodobnie przyczynowym mediatorem wykrywania sygnałów, ponieważ wykazano, że optogenetyczna stymulacja NbM podczas zadania wykrywania wskazówek poprawiła wydajność podczas prób z sygnalizacją i zwiększyła wskaźnik fałszywych alarmów podczas prób bez wskazówek, co sugeruje, że milisekundowa sygnalizacja cholinergiczna w skali czasu pochodząca z NbM jest bezpośrednio zaangażowana w kodowanie reprezentacji wskazówki w korze przedczołowej u myszy [9].

Ponadto istnieją dowody elektrofizjologiczne sugerujące dychotomię w sygnalizacji cholinergicznej w podstawie przodomózgowia. Unal i wsp. [27] wykazali, że istnieją dwie odrębne populacje neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia, które różnią się właściwościami elektrofizjologicznymi. Wczesne neurony odpalające były bardziej pobudliwe, szybciej odpalały i miały wyraźniejsze okresy refrakcji po wystrzeleniu, podczas gdy późniejsze neurony wystrzeliwujące były mniej pobudliwe, ale bardziej trwałe w uwalnianiu ACh. Autorzy zasugerowali, że wczesne komórki wypalające mogą być zaangażowane w sygnalizację fazową i dlatego są ważne dla uwagi, podczas gdy komórki późno wypalające mogą być zaangażowane w sygnalizację toniczną, a zatem ważniejsze dla globalnych stanów pobudzenia [27]. Sugeruje to, że dychotomia ma swoje korzenie w korelatach elektrofizjologicznych.

Chociaż prowadzone są znaczne prace farmakologiczne i elektrofizjologiczne z wykorzystaniem egzogennych agonistów, kluczowe pytanie brzmi, jakie receptory, na których komórki są rekrutowane przez endogenną acetylocholinęAby odpowiedzieć na to pytanie, autorzy zwrócili się do badań wykorzystujących optogenetykę do stymulacji cholinergicznych zakończeń aksonów w korze czuciowej i przedczołowej.W tej części przeanalizowano funkcjonalną aktywację receptorów cholinergicznych w typach neuronalnych w warstwach korowych w korze przedczołowej i czuciowej, ze szczególnym uwzględnieniem badań z wykorzystaniem narzędzi optogenetycznych do uwalniania endogennej acetylocholiny i pomiaru odpowiedzi postsynaptycznych.Powierzchowne warstwy kory wydają się być pobudzane przez endogenną acetylocholinę przez nikotynowe i pobudzające receptory muskarynowe, te ostatnie nie zostały tak szeroko zbadane (Hedrick i Waters 2015; Kimura i in. 2014).W warstwie 2/3 występują różnice w działaniu acetylocholiny między korą czuciową i przedczołową: bezpośrednie pobudzające działanie acetylocholiny nie jest powszechnie obserwowane w neuronach piramidowych L2/3 w korze przedczołowej, podczas gdy neurony te wykazują bezpośrednie EPSC za pośrednictwem receptora nikotynowego w pierwotnej korze wzrokowej i słuchowej (Poorthuis i in. 2013; Hedrick i Waters, 2015; Nelson i Mooney 2016; Verhoog i in. 2016).W warstwie 4 kory somatosensorycznej neurony pobudzające, w tym piramidowe i kolczaste komórki gwiaździste, wykazują hamowanie muskarynowe M2 / M4 zarówno egzogennie, jak i endogennie uwalnianej acetylocholiny (Eggermann i Feldmeyer 2009; Dasgupta i in. 2018).W neuronach piramidowych warstwy 5 zarówno kory czuciowej, jak i przedczołowej, acetylocholina może powodować przejściowe hamowanie z powodu otwarcia kanałów SK przez uwalnianie wapnia z wewnętrznych zapasów za pośrednictwem IP3, a następnie pobudzenie, w którym pośredniczą receptory muskarynowe M1 / M3 (Gulledge i Stuart 2005; Gulledge i in. 2009; Dasari i in. 2017; Proulx i in. 2014b).Endogenne uwalnianie acetylocholiny aktywuje neurony warstwy 6 w szybkim tempie za pośrednictwem receptorów nikotynowych α4β2 (Hay i in. 2016; Verhoog i in. 2016; Sparks i wsp. 2017) z pobudzającymi receptorami muskarynowymi przyspieszającymi potencjały czynnościowe i wydłużającymi czas trwania pobudzenia (Sparks i wsp. 2017).Wydaje się, że silniejsza ekspresja podjednostki receptora nikotynowego α5 w warstwie przedczołowej 6 (ryc. 3) przyczynia się do szybkiej skali czasowej cholinergicznej aktywacji tych neuronów, uważanej za krytyczną dla uwagi.Ostatnie prace pokazują, że neurony z nokautem α5 wykazują wolniejszą aktywację cholinergiczną do optogenetycznego uwalniania acetylocholiny (Venkatesan i Lambe 2020)