2. Rola wzgórza w przetwarzaniu wskazówekWywołane przez wskazówkę wybuchy glutaminianu:Neurony wzgórzowo-korowe to neurony łączące wzgórze z korą mózgową.Te neurony *wyrażają receptory nikotynowe α4β2 (nAChR)**, które są specyficznymi typami receptorów reagujących na acetylocholinę.Wybuchy glutaminianu (gwałtowne uwalnianie neuroprzekaźnika glutaminianu) wywołane przez wskazówki są:Konieczne do generowania przejściowych sygnałów cholinergicznych w korze.Niewystarczające same w sobie, co oznacza, że potrzebne są również inne mechanizmy do pełnej aktywacji tych sygnałów.Funkcja wzgórza:Wejścia wzgórzowe "wstawiają" informacje o wskazówce do kory.Oznacza to, że wzgórze przekazuje informacje sensoryczne do kory mózgowej, umożliwiając dalsze przetwarzanie.Podwyższone poziomy neuromodulacji cholinergicznej w korze ułatwiają niezawodność i skuteczność reprezentacji wskazówek w obwodach neuronalnych.Neuromodulacja cholinergiczna zwiększa zdolność neuronów korowych do efektywnego przetwarzania informacji o bodźcach.

Wprowadzenie Cholinergiczne wejścia do całej kory mózgowej pochodzą z jądra podstawnego Meynerta (nBM), substancji bezimiennej (SI), jądra poziomego pasma diagonalnego (HDB) oraz jądra przedwzrokowego (łącznie nazywane przednią częścią mózgu, BF). Korowo-prowadzący układ cholinergiczny przedniej części mózgu stanowi najbardziej przednią część neuromodulatorowych systemów wejściowych, a jego organizacja anatomiczna odzwierciedla jego zdolność do orkiestracji korowego przetwarzania informacji.

Ponadto, podzielna uwaga, przetwarzanie wskazówek między modalnościami i pojemność pamięci roboczej zależą od sygnalizacji cholinergicznej [43–46]. Ze względu na wielopoziomową naturę wkładów cholinergicznych, deficyty cholinergiczne wpływają na wszystkie formy uwagi i zależnego od uwagi uczenia się [47–50]. Ponadto, pośredniczona cholinergicznie kontrola odgórna i odpowiedź na wskazówki ruchowe stają się szczególnie ważne, gdy funkcja motoryczna jest upośledzona, a zatem słaba kontrola uwagowa powoduje deficyty złożonych ruchów i upadki u starszych dorosłych i pacjentów z chorobą Parkinsona [51–53]. Podwójna rola wkładów cholinergicznych w utrzymaniu stabilnych reprezentacji i wykrywaniu zmian może być szczególnie ważna dla timingów zarówno w ruchu, jak i pamięci roboczej [26,30,54,55].

Zapisy potencjałów polowych, poprzez elektrody używane do rejestrowania przejściowych sygnałów, sugerują, że podstawowy mechanizm tej indukowanej przez przejściowe sygnały cholinergiczne aktywacji odpowiedniego zestawu zadań obejmuje wywołane przez wskazówkę oscylacje o wysokiej częstotliwości w korze przedczołowej i stymulację postsynaptycznych receptorów muskarynowych M1 [17]. Ponadto, wywołane przez wskazówkę przejściowe sygnały wymuszają synchronizację różnych populacji neuronów oscylujących z różnymi częstotliwościami (sprzężenie theta-gamma). Blokowanie postsynaptycznych efektów przejściowych sygnałów cholinergicznych zakłócało tę synchronizację i zmniejszało wskaźniki wykrywania. Tak więc, przejściowe sygnały cholinergiczne koordynują mobilizację i współpracę wielu sieci korowych, prawdopodobnie obejmując cholinergiczne efekty na interneurony hamujące [18] i rozszerzając zsynchronizowaną aktywność na obszary czołowo-ciemieniowe i czołowo-prążkowiowe. Skoordynowana aktywność wielu populacji neuronowych koordynuje wiele operacji poznawczych wymaganych do wykorzystania informacji dostarczonych przez wskazówkę i wykonania procesu wykrywania [patrz także 19]. Jest to odrębne od desynchronizacji w obrębie obszaru związanej z uwagą oczekującą (zobacz dyskusję [20]).

Te odkrycia sugerują, że przejściowe sygnały cholinergiczne pośredniczą w wykrywaniu wskazówek, gdy takie wykrywanie obejmuje zmianę zadania i aktywację skojarzonego z wskazówką zestawu odpowiedzi; tj. przejście od monitorowania do zachowania ukierunkowanego na wskazówkę („przełączane trafienia”). U ludzi, przełączane trafienia aktywują prawe obszary czołowe i prawe regiony przedniej części mózgu, a ta większa aktywność koreluje z szybszymi czasami reakcji, być może odzwierciedlając sygnalizację cholinergiczną [13; dodatkowe dowody łączące zapisy elektrochemiczne u szczurów z dowodami z badań fMRI u ludzi są opisane w tym odniesieniu]. Dodatkowe, przyczynowe dowody pochodzą z badań, w których optogenetyczne generowanie przejściowych sygnałów cholinergicznych indukuje skojarzoną z wskazówką odpowiedź, nawet gdy wskazówka nie została zaprezentowana (fałszywe alarmy), a zahamowanie endogennych przejściowych sygnałów prowadzi do podobnych do lezji spadków trafień [14, patrz także 15]. Funkcja przełączania zadań może wyjaśniać, dlaczego odpowiedzi cholinergiczne były kojarzone z karą i skalują się z „niespodzianką wzmocnienia” [16], z których każda wskazywałaby, że aktualnie utrzymywany zestaw zadań jest nieprawidłowy i powinien zostać zmieniony.

Wysokoafinitywny transporter choliny (CHT):Charakterystyka CHT:Wrażliwość na hemicholinium-3 (HC-3): HC-3 jest substancją blokującą działanie CHT, co potwierdza jego rolę w wychwycie choliny.Funkcja: CHT odpowiada za aktywny, wysokoafinitywny transport choliny z przestrzeni synaptycznej do wnętrza zakończeń presynaptycznych.Znaczenie dla syntezy ACh:Zależność synaps cholinergicznych od choliny: Synteza ACh jest bezpośrednio zależna od dostępności choliny w zakończeniach presynaptycznych.

Odwołania do badań:Sarter i Kim (2015); Sarter i in. (2014); Unal i in. (2012): Badania te eksplorują alternatywne mechanizmy i źródła tonicznej aktywności cholinergicznej.

. Współdziałanie fazowych i tonicznych komponentów sygnalizacji cholinergicznej:Rozróżnienie między komponentami:Fazowa aktywność cholinergiczna: Szybkie, przejściowe uwalnianie ACh w odpowiedzi na konkretne zdarzenia, takie jak wykrycie sygnału.Toniczna aktywność cholinergiczna: Utrzymane, wolniejsze zmiany poziomu ACh związane z długotrwałym wysiłkiem uwagowym.Wspólne wsparcie wydajności uwagowej:Korelacja między komponentami: Badania wskazują na pozytywną korelację między poziomem tonicznej aktywności a amplitudą fazowych sygnałów cholinergicznych.Synergia działania: Oba tryby sygnalizacji współdziałają, wzmacniając zdolność do skupienia uwagi i efektywnego reagowania na istotne bodźce.Dowód z badań amperometrii in vivo:Badanie Parikh i in. (2007):Metodologia: Wykorzystano amperometrię in vivo do pomiaru aktywności cholinergicznej u zwierząt wykonujących zadanie z wykorzystaniem wskazówek i nagrody.Wyniki: Zaobserwowano pozytywną korelację między wielkością wolniejszych (tonicznych) wzrostów aktywności ACh a amplitudami szybkich (fazowych) sygnałów cholinergicznych.Interpretacja: Sugeruje to, że toniczna aktywność cholinergiczna może wpływać na zdolność do generowania fazowych sygnałów, co wspiera ogólną wydajność uwagową.

Rola tonicznej aktywności:Odgórna neuromodulacja: Toniczna aktywność ACh jest uważana za odzwierciedlenie odgórnej kontroli neuromodulacyjnej neuronów cholinergicznych przedniej części mózgu.Regulacja obwodów korowych: Wpływa na funkcjonowanie korowych obwodów odpowiedzialnych za wykrywanie bodźców i utrzymanie wydajności w obecności dystraktorów.Utrzymanie wydajności zadania: Pomaga w stabilizacji uwagi i koncentracji na zadaniu pomimo obecności rozpraszaczy (Sarter i Lustig 2019).

Cholinergiczna neuromodulacja projekcji odśrodkowych kory przedczołowej:Projekcje odśrodkowe kory przedczołowej (PFC): Są to połączenia wychodzące z PFC do innych regionów mózgu, wpływające na przetwarzanie informacji i kontrolę poznawczą.Funkcja neuromodulacji cholinergicznej: Konceptualizowana jako mechanizm wzmacniający przetwarzanie istotnych bodźców oraz tłumiący przetwarzanie nieistotnych bodźców, dystraktorów czy szumu. Działa w sposób odgórny, kontrolując selektywność uwagi (Sarter i in. 2005).

5. Rola neuromodulacji cholinergicznej w zwierzętach z upośledzoną kontrolą uwagiSzczury podążające za znakiem (sign-trackers):Charakterystyka: Te zwierzęta mają tendencję do skupiania się na bodźcach związanych z nagrodą, co wskazuje na słabą kontrolę uwagi.Obserwacje:Osłabione uwalnianie ACh: Podczas wykonywania zadania SAT, szczury te wykazują mniejszy wzrost poziomu ACh w przyśrodkowej PFC.Konsekwencje: Sugeruje to, że niższa neuromodulacja cholinergiczna może być związana z gorszą zdolnością do odgórnej kontroli uwagi.Odwołanie do badań:Paolone i in. (2013): Badanie to pokazuje związek między osłabionym uwalnianiem ACh a słabą kontrolą uwagi u szczurów podążających za znakiem.

WynikiIndukcja fazowych sygnałów cholinergicznych:Zwiększenie wskaźników trafień: Fotostymulacja neuronów cholinergicznych prowadziła do zwiększenia wskaźników trafień, nawet w sytuacjach, gdy sygnał nie był rzeczywiście prezentowany.Zahamowanie aktywności cholinergicznej:Zmniejszenie trafień: Fotostymulacja neuronów z halorodopsyną (czyli hamowanie aktywności cholinergicznej) skutkowała zmniejszeniem liczby trafień.Brak wpływu na poprawne odrzucenia: Zahamowanie fazowej aktywności cholinergicznej nie wpłynęło na wskaźniki poprawnych odrzuceń w próbach bez sygnału.InterpretacjaPrzyczynowa rola fazowych sygnałów cholinergicznych:Generowanie percepcji sygnału: Wyniki sugerują, że fazowe sygnały cholinergiczne mogą faktycznie wywoływać percepcję sygnału nawet bez jego obecności.Mediacja przełączanych trafień: Potwierdza to hipotezę, że fazowe uwalnianie ACh w PFC jest kluczowym mediatorem przejść od stanu monitorowania do aktywnego wykrywania sygnału.5. Konsolidacja wyników i ich zgodność z wcześniejszymi badaniamiZgodność z badaniami lezji:Efekty deafferentacji cholinergicznej: Wcześniejsze badania pokazały, że uszkodzenie projekcji cholinergicznych do kory wpływało głównie na wskaźniki trafień w próbach sygnałowych, a nie na poprawne odrzucenia.Potwierdzenie roli ACh w wykrywaniu sygnału: Nowe eksperymenty wzmacniają te wnioski, pokazując, że fazowe uwalnianie ACh jest kluczowe dla wydajności w zadaniach wymagających wykrywania sygnałów.

Badania Howe i współpracowników (2013); Sarter i współpracowników (2016)Cel badania: Zbadanie, czy u ludzi wykonujących zadanie SAT występują podobne wzorce aktywacji mózgu związane z przełączanymi trafieniami.Wyniki:Zwiększona aktywacja BOLD: Zaobserwowano zwiększoną aktywność (sygnał BOLD) w prawej korze przednio-bocznej/orbitalnej PFC oraz w prawej przedniej części mózgu podczas przełączanych trafień.Szybsze czasy reakcji: Ta zwiększona aktywacja była związana z szybszymi czasami reakcji, co sugeruje, że aktywacja tych obszarów mózgu wspomaga efektywne wykrywanie sygnałów.

Zaskakujący wynik:Tylko w 40% trafień: Fazowe sygnały cholinergiczne były obecne tylko w około 40% trafień, co sugeruje, że nie każdemu trafieniu towarzyszyło przejściowe uwalnianie ACh.Analiza sekwencji prób:Przed trafieniami z sygnałem cholinergicznym: Trafienia poprzedzone były albo poprawnymi odrzuceniami (poprawne reakcje w próbach bez sygnału), albo pominięciami (brak reakcji w próbach sygnałowych).Brak sygnałów przy kolejnych trafieniach: Trafienia, które nie były związane z fazowymi sygnałami cholinergicznymi, były poprzedzone innymi trafieniami.Interpretacja:Rola w przełączaniu uwagi: Wyniki sugerują, że fazowe sygnały cholinergiczne pośredniczą w wykrywaniu sygnału szczególnie w sytuacjach, które wymagają przejścia od stanu monitorowania (oczekiwania) do zachowania ukierunkowanego na wskazówkę (tzw. "przełączane trafienia").Stała aktywność vs. przejścia: Gdy zwierzę jest już zaangażowane w zadanie (poprzedzone trafieniem), dodatkowe fazowe uwalnianie ACh może nie być konieczne. Natomiast gdy następuje przejście z innego stanu (np. po pominięciu), fazowe uwalnianie ACh wspomaga proces wykrycia sygnału.

Znaczenie dla kontekstu uwagowego: Fazowe uwalnianie ACh odgrywa rolę w kontekście wymagającym wzmożonej uwagi, pomagając w odpowiedniej reakcji na ważne bodźce, co jest istotne dla procesów takich jak monitorowanie i adaptacja do zmieniających się wymagań środowiska.

Specyficzność fazowych sygnałów cholinergicznychKorelacja sygnałów z wykrywaniem wskazówek: Początek fazowych sygnałów cholinergicznych był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania zwierzęcia, co wskazuje, że aktywacja ACh była bezpośrednio powiązana z wykryciem wskazówki i podjęciem reakcji.Brak fazowych sygnałów przy innych zdarzeniach: Warto podkreślić, że fazowe sygnały cholinergiczne występowały wyłącznie w momencie wykrycia wskazówki. Nie pojawiały się natomiast w innych momentach zadania, takich jak dostarczenie lub pobranie nagrody, co sugeruje ich specyficzne powiązanie z procesem wykrywania.Brak sygnałów przy pominiętych wskazówkach: W próbach, w których szczur zauważył wskazówkę (np. skierował wzrok w jej stronę), ale nie podjął żadnej reakcji, fazowe sygnały cholinergiczne również nie występowały. Oznacza to, że sygnalizacja cholinergiczna jest aktywowana tylko wtedy, gdy zwierzę nie tylko dostrzega wskazówkę, ale również wykonuje z nią skojarzone

Dowody z badań lezji na gryzoniachBadania lezji to metoda polegająca na uszkadzaniu określonych obszarów mózgu lub konkretnych typów neuronów, aby zbadać ich funkcje.Selektywne lezje cholinergiczne: W wielu badaniach na gryzoniach (szczurach) zastosowano immunotoksynę 192-IgG saporynę. Jest to specyficzna toksyna, która niszczy tylko neurony cholinergiczne przedniej części mózgu (BF) i ich projekcje do kory.Wpływ na zadania uwagowe: Po uszkodzeniu tych neuronów szczury wykazywały upośledzoną wydajność w różnych zadaniach oceniających funkcje uwagowe.Operacyjne zadanie utrzymanej uwagi (SAT): W tym zadaniu szczury muszą wykrywać sygnały (np. krótki błysk światła) i odpowiednio reagować. Po lezjach cholinergicznych ich zdolność do poprawnego wykrywania sygnału znacznie się pogorszyła. Co ważne, ich reakcje w próbach bez sygnału pozostały niezmienione, co sugeruje, że deficyt dotyczył konkretnie wykrywania sygnału, a nie ogólnej zdolności do reagowania.Zadanie podzielnej uwagi między modalnościami: W tym zadaniu zwierzęta muszą przetwarzać jednocześnie bodźce wzrokowe i słuchowe. Po uszkodzeniu neuronów cholinergicznych zauważono kompromis między szybkością a dokładnością reakcji w warunkach, gdzie nie było jasne, która modalność jest istotna (niepewność modalności). Szczury miały dłuższe czasy reakcji w blokach, gdzie prezentowano jednocześnie bodźce z dwóch modalności (bimodalne), w porównaniu z blokami jednokanałowymi (unimodalnymi).Zadanie z pięcioma wyborami i czasem reakcji: To zadanie ocenia zdolność zwierząt do szybkiego i dokładnego reagowania na bodźce pojawiające się w różnych miejscach. Po usunięciu cholinergicznych wejść z przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC), szczury wykazywały:Zmniejszoną dokładność wyboru: Szczególnie w warunkach zwiększonego obciążenia uwagowego, gdzie wymagana jest większa koncentracja.Zwiększone perseveracyjne reagowanie: To znaczy, że zwierzęta częściej powtarzały tę samą reakcję, nawet jeśli nie była ona już odpowiednia.Specyfika deficytów: Ważnym spostrzeżeniem jest to, że uszkodzenie neuronów cholinergicznych nie wpływało na wydajność w zadaniach, które nie wymagały intensywnego skupienia uwagi. To sugeruje, że deficyty są specyficzne dla funkcji uwagowych, a nie wynikają z ogólnego spadku zdolności poznawczych.2. Badania mikrodializy in vivoMikrodializa to technika pozwalająca na mierzenie w czasie rzeczywistym stężenia neuroprzekaźników w określonych obszarach mózgu u żywych zwierząt podczas wykonywania zadań.Wzrost uwalniania ACh podczas zadań uwagowych: Badania wykazały, że podczas wykonywania operacyjnych zadań uwagi przez szczury, następuje wzrost uwalniania acetylocholiny w korze czołowej i ciemieniowej.Zależność od wymagań uwagowych: Poziom uwalniania ACh różnił się w zależności od stopnia trudności zadania i wymagań dotyczących uwagi. Im większe wymagania uwagowe, tym większy wzrost uwalniania ACh.Brak bezpośredniej korelacji z wydajnością: Chociaż uwalnianie ACh wzrastało podczas zadań uwagowych, nie zaobserwowano bezpośredniej korelacji między poziomem ACh a konkretnymi wynikami wydajności. Oznacza to, że sam wzrost ACh nie gwarantował lepszej wydajności uwagowej.Kontrolne procedury: U zwierząt wykonujących zadania kontrolne, które nie wymagały skupienia uwagi, nie odnotowano znaczących zmian w uwalnianiu ACh. To potwierdza, że wzrost ACh jest związany z aktywnością uwagową.

Ważne jest, że fazowy tryb wyładowań w noradrenergicznym układzie pobudzenia został szczególnie powiązany z wpływami systemowymi, które występują w skalach czasowych istotnych dla funkcji poznawczych⁸,²⁶

. W ciągu dnia dynamika neuronalna potrzebna do wspierania naszych zróżnicowanych zachowań jest znaczna: przełączamy się tam i z powrotem między różnymi ogniskami uwagi, angażujemy się w różne zadania i czasami nudzimy się przed zakończeniem konkretnej aktywności. Pojawiają się teoretyczne i empiryczne wsparcia dla tej koncepcji: niedawny model masy neuronalnej (Ramka 2) sugeruje, że rozproszone projekcje LC są w stanie wspierać wiele unikalnych trybów przetwarzania w mózgu [24], a złożoność sygnałów neuronalnych po stymulacji mózgu jest maksymalna w pośrednich stanach pobudzenia [72]. Oczywiście ma to sens z punktu widzenia zwierzęcia, ponieważ zdolność do eksploracji i uczenia się o nowym środowisku (np. poszukiwanie zasobów) jest napędzana przez kilka systemów korowych i podkorowych mózgu [22,73], a systemy, które mogą ułatwiać ich wyrafinowaną interakcję, niewątpliwie wzmacniają adaptacyjne zachowanie, a zatem działają jako kluczowe substraty dla selekcji naturalnej.

Poprzez nadawanie stosunkowo niskowymiarowego sygnału do reszty mózgu, który zwiększa receptywność i pobudliwość regionów docelowych, wzorce aktywności w LC mogą (nieco wbrew intuicji) promować formowanie się quasi-krytycznego reżimu [24]. Efekt jest pozornie prosty: poprzez globalne wzmocnienie wzorców aktywności, te regiony o średnim poziomie aktywności mogą teraz przekroczyć nieliniową barierę, która drastycznie zwiększa ich częstość wyładowań (znaną jako "bifurkacja" w teorii systemów dynamicznych [43]). Innymi słowy, neurony, które są już częściowo aktywne (tj. przetwarzają sygnały glutaminergiczne), mogą teraz "wyróżnić się" z tła aktywności [44] i w ten sposób wpłynąć na ewoluujący stan przestrzenno-czasowy mózgu, który kontroluje różnorodny zestaw stanów mózgu, w tym funkcje poznawcze [45,46], kodowanie pamięci [47,48], uczenie się percepcyjne [49,50], wydajność motoryczną [51] i świadomość percepcyjną [38,52,53]. Obecnie istnieją empiryczne dowody wspierające ten stosunkowo globalny efekt LC na dynamikę całego mózgu zarówno u gryzoni [10], jak i u ludzi [18,19,38,54–57]. Jednak dalsze badania, które mogą mierzyć (lub stymulować) LC podczas jednoczesnego śledzenia lokalnego uwalniania i wpływu NA [26,58] w więcej niż jednym regionie (szczególnie w różnych kontekstach behawioralnych) są potrzebne, aby potwierdzić biologiczny mechanizm indukowanych przez NA zmian w topologii sieci na dużą skalę.

LC jest także jądrem przedmotorycznym układu autonomicznego, regulującym aktywność układu współczulnego poprzez projekcje do jądra pośrednio-bocznego w rdzeniu przedłużonym, między innymi [14]. To poprzez te projekcje LC ma wpływ na rozszerzenie źrenicy [27–31], co jest miarą często używaną do pośredniego wnioskowania o wyładowaniach LC (Ramka 1).

Aktywność neuronalna wyłaniająca się z kory mózgowej jest wysoce ustrukturyzowana [1,2], ale także dynamiczna [3–5] i specyficzna dla kontekstu [6,7]. Podczas gdy wiele struktur wpływa na dynamikę całego mózgu, w ostatnich latach LC, kluczowy węzeł w wstępującym układzie noradrenergicznym, przyciąga znaczną uwagę ze względu na swoją rolę w kształtowaniu dynamiki sieci mózgowych wspierających funkcje poznawcze [8–13]. Poprzez rozległe, ale niezmielinizowane włókna unerwiające prawie każdy region mózgu [14,15], LC uwalnia neuromodulacyjny ligand znany jako noradrenalina (NA)/norepinefryna. Zamiast bezpośrednio przekazywać potencjał czynnościowy do komórki docelowej, NA zmienia receptywność i pobudliwość komórek docelowych [16]. Interakcje między włóknami LC, lokalnymi kanałami jonowymi komórek, wewnętrzną dynamiką wapnia i lokalnym przetwarzaniem glutaminergicznym uważane są za ułatwiające złożone, adaptacyjne zachowanie [17,18]; jednak dopiero zaczynamy zgłębiać wiele i różnorodne tryby inherentne dla tego złożonego systemu [10,11,15,18,19].

3. Odkrycie różnic w krajobrazie energetycznym podczas jednoczesnej aktywacji:Stwierdziliśmy, że krajobraz energetyczny LC + BNM różnił się od niezależnej aktywacji LC lub BNM, przesuwając stan mózgu w odmienne reżimy, niż można by wyjaśnić przez HRF.Krajobraz energetyczny LC + BNM różnił się od sumy ich indywidualnych efektów.HRF (hemodynamic response function) to funkcja opisująca, jak sygnał fMRI odpowiada na aktywność neuronalną. Standardowo zakłada się pewną liniowość między aktywnością neuronów a sygnałem fMRI.Przesunięcie stanu mózgu w odmienne reżimy oznacza, że jednoczesna aktywność LC i BNM prowadzi do stanów mózgu, które nie są przewidywane przez sumę ich indywidualnych efektów ani przez standardowy model HRF.4. Analiza topografii energii MSD dla danego TR:Porównując topografię energii MSD dla danego przekroju TR, stwierdziliśmy, że krajobraz przełączał się z anty- na de-korelację z HRF (Dodatkowy Rysunek 3a).MSD (mean squared displacement) to miara średniej kwadratowej zmiany sygnału BOLD w czasie, reprezentująca zmiany w aktywności mózgu.TR (time repetition) to odstęp czasu między kolejnymi akwizycjami obrazów w fMRI.Anty-korelacja z HRF oznacza, że sygnał jest odwrotnie skorelowany z oczekiwanym sygnałem według HRF.De-korelacja z HRF oznacza brak korelacji z HRF.Przełączanie się krajobrazu z anty- na de-korelację sugeruje, że jednoczesna aktywność LC i BNM powoduje zmiany w sygnale BOLD, które nie są zgodne z oczekiwanym wzorcem HRF.5. Znaczenie kooperacyjnego zachowania LC i BNM:Innymi słowy, kooperacyjne zachowanie między układami noradrenergicznym i cholinergicznym pozwoliło mózgowi osiągnąć unikalne MSD BOLD, których żaden z nich nie mógł ułatwić indywidualnie.Układ noradrenergiczny (LC) i układ cholinergiczny (BNM) działają razem w sposób, który pozwala na osiągnięcie stanów mózgu niedostępnych przy ich indywidualnej aktywacji.Unikalne MSD BOLD oznaczają specyficzne wzorce aktywności mózgu mierzone sygnałem BOLD, które pojawiają się tylko podczas jednoczesnej aktywacji obu układów.To sugeruje, że synergia między LC i BNM umożliwia bardziej złożone i bogate stany funkcjonalne mózgu.6. Porównanie energii względem dwóch indywidualnych krajobrazów:Aby zbadać, jak jednoczesna aktywność LC + BNM zmieniała krajobraz energetyczny, porównaliśmy energię względem dwóch indywidualnych krajobrazów.Porównanie energii polega na analizie, jak jednoczesna aktywność wpływa na krajobraz energetyczny w porównaniu do sytuacji, gdy aktywne są tylko LC lub tylko BNM.Dwa indywidualne krajobrazy to krajobrazy energetyczne wynikające z aktywacji tylko LC lub tylko BNM.7. Nieliniowość sumy efektów LC i BNM:Jak pokazano w Dodatkowym Rysunku 3b, krajobraz energetyczny po fazowych wybuchach LC + BNM różnił się wielkością od tego oczekiwanego z liniowej superpozycji krajobrazów energetycznych LC i BNM—tj. LC + BNM ≠ (LC) + (BNM).Liniowa superpozycja zakłada, że łączny efekt dwóch czynników jest sumą ich indywidualnych efektów.Stwierdzenie, że LC + BNM ≠ (LC) + (BNM) oznacza, że łączny efekt jest nieliniowy.Różnica w wielkości krajobrazu energetycznego wskazuje, że jednoczesna aktywność prowadzi do efektów nieprzewidywalnych przez proste dodanie ich indywidualnych wpływów.

8. Analiza dominacji LC lub BNM w sygnale:Ponadto, aby zbadać dominację LC lub BNM w tym sygnale, zminimalizowaliśmy relację LC + BNM = αLC + βBNM (warunkując, że α i β są dodatnimi stałymi) i stwierdziliśmy, że α = 0,16 i β = 0,84 dawały najlepsze dopasowanie do krajobrazu energetycznego LC + BNM.Minimalizacja relacji polega na znalezieniu wartości α i β, które najlepiej opisują wpływ LC i BNM na łączny krajobraz energetyczny.Warunek, że α i β są dodatnimi stałymi, zapewnia, że wpływ każdego układu jest dodatni.Wynik α = 0,16 i β = 0,84 sugeruje, że BNM ma znacznie większy wpływ (84%) na łączny krajobraz energetyczny niż LC (16%).9. Wniosek o dominacji dynamiki BNM i jej implikacje:Oznacza to, że dynamika BNM dominuje w jednoczesnym krajobrazie energetycznym LC + BNM, co jest zgodne z jednokierunkowymi projekcjami synaptycznymi z LC, które synapsują na BNM w drodze do kory¹², i sugeruje, że fazowe wybuchy LC + BNM mogą być inicjowane przez LC w celu wywołania kaskady aktywności BNM.Dominacja BNM w krajobrazie energetycznym wskazuje, że BNM odgrywa główną rolę w kształtowaniu aktywności mózgu podczas jednoczesnej aktywacji.Jednokierunkowe projekcje synaptyczne z LC do BNM oznaczają, że neurony z LC wysyłają sygnały do BNM, ale nie odwrotnie.Sugeruje to, że LC może inicjować aktywność w BNM, czyli fazowe wybuchy w LC mogą wywoływać kaskadę aktywności w BNM.Implikacje dla funkcjonowania mózgu:LC może działać jako wyzwalacz dla aktywacji BNM.BNM następnie dominuje w modulacji krajobrazu energetycznego, wpływając na stany poznawcze takie jak uwaga i czujność.Ta interakcja może być kluczowa dla elastycznego przetwarzania informacji i dostosowywania się mózgu do zmieniających się warunków.

Wzrost fazowej aktywności w LC (względem BNM) poprzedzał wzrost średniego poziomu integracji (Rysunek 1d) w korze mózgowej, który był zdominowany przez kory czołowo-ciemieniowe (Dodatkowy Rysunek 2; podzielone według 17 sieci spoczynkowych zidentyfikowanych w³⁰). Co interesujące, ta globalna integracja była przeciwstawiana przez względną segregację topologiczną kory limbicznej, wzrokowej i motorycznej (Dodatkowy Rysunek 2). Ten wzrost synchronizacji kory czołowo-ciemieniowej po wzroście koordynacji sensoryczno-limbicznej i aktywności LC może odzwierciedlać pobudzenie-zwiększone przetwarzanie bodźców sensorycznych³¹,³². Ponadto integracja regionalna występowała wcześniej w prawej niż w lewej półkuli (p < 0,001; Rysunek 1e), co jest zgodne z znanym anatomicznym przesunięciem układu LC³³,³⁴. Razem te odkrycia dostarczają solidnych dowodów na hipotezę, że równowaga między noradrenergicznym a cholinergicznym tonem wstępującym ułatwia przejście w kierunku topologicznej integracji w całej sieci czołowo-ciemieniowej mózgu¹⁵.

Wstępujący układ pobudzenia zawiera również znaczną heterogeniczność—unikalne populacje komórek projektują w różny sposób do kory mózgowej i uwalniają różne neuroprzekaźniki. Jednym z kluczowych rozróżnień jest podział między neuromodulacją adrenergiczną (głównie za pośrednictwem miejsca sinawego, LC), która promuje pobudzenie i zachowania eksploracyjne⁷, a neuromodulacją cholinergiczną (taką jak poprzez jądro podstawne Meynerta, BNM), która jest związana z koncentracją uwagi i czujnością⁸. Te wysoko połączone struktury promują zarówno czuwanie, jak i pobudzenie¹⁰,¹¹, choć poprzez różne topologiczne projekcje do kory mózgowej: LC projektuje w sposób dyfuzyjny, przekraczając typowe granice specjalistyczne, podczas gdy BNM projektuje w sposób bardziej ukierunkowany, specyficzny dla regionu¹² (Rysunek 1a). Oba systemy zostały również powiązane z odrębnymi i komplementarnymi zasadami obliczeniowymi: zakłada się, że noradrenergiczny LC moduluje interakcje między neuronami (wzmocnienie multiplikatywne; Rysunek 1a, czerwony)¹³, podczas gdy cholinergiczny BNM ułatwia normalizację dywizyjną (wzmocnienie odpowiedzi; Rysunek 1a, zielony)¹⁴. Na podstawie tych cech anatomicznych i obliczeniowych postawiliśmy hipotezę, że interakcja między tymi dwoma systemami neuromodulacyjnymi jest kluczowa dla pośredniczenia w dynamicznej, elastycznej równowadze między integracją a segregacją w mózgu¹⁵.

Układ pobudzenia składa się z szeregu jąder rozproszonych w pniu mózgu i przedmózgowiu, które wysyłają dalekosiężne aksony do reszty centralnego układu nerwowego⁵. W miejscach docelowych neurony pobudzenia uwalniają neuromodulujące neuroprzekaźniki, które kształtują i ograniczają tryb przetwarzania regionu—zmieniając ich pobudliwość i reaktywność bez konieczności wywoływania potencjału czynnościowego⁴,⁶. W rezultacie subtelne zmiany w stężeniu neuromodulujących substancji chemicznych mogą powodować ogromne zmiany w dynamice regionów docelowych, prowadząc do nieliniowych efektów na skoordynowane wzorce aktywności, które wyłaniają się z „prostych” obwodów neuronalnych⁴.

Widząc przez pryzmat naszej muzycznej analogii, zaburzenia takie jak ADHD można postrzegać jako szybkie przełączanie się między różnymi stylami, choć z względnym przesunięciem w kierunku zwiększonego tonu LC (prawy i lewy przesunięty niebieski szczyt na Rysunku 3). Zgodnie z tą perspektywą, istnieją silne dowody, że osoby z ADHD mają dysregulację katecholaminergiczną (tj. noradrenergiczną i dopaminergiczną). Konkretnie, osoby z ADHD mają przebywać w suboptymalnym (tj. zwiększonym [prawy szczyt] lub zmniejszonym [lewy szczyt]) stanie LC, który może albo zwiększyć (albo zmniejszyć) wrażliwość na rozpraszające bodźce. Co ważne, oba stany zwiększyłyby potrzebę zwiększonej kontroli wykonawczej [97] normalnie używanej do skupienia się na behawioralnie istotnych odpowiedziach fazowych [75], co prowadzi do znacznego rozproszenia uwagi. To sugeruje nową hipotezę: że osoby z ADHD prawdopodobnie mają bardziej zmienną dynamikę LC, która powoduje szybkie przełączanie i ponowne skupienie się na różnych zadaniach poznawczych (Rysunek 3). Interesujące jest to, że główne leczenie ADHD zwiększa poziom zarówno dopaminy, jak i NA w przestrzeni presynaptycznej [98]. Choć może to wydawać się sprzeczne z intuicją, ważne jest, aby pamiętać, że wewnętrzne poziomy NA mogą powodować kompensacyjne redukcje tonicznego poziomu wyładowań LC (tj. zmniejszenie ogólnej intensywności smyczkowania [99,100]) przy jednoczesnym zwiększeniu poziomów katecholaminergicznych w korze przedczołowej w celu poprawy kontroli wykonawczej, być może poprzez modulację neuromodulacyjną odgórnie [12]. Zgodnie z tym pomysłem, niedawne badanie użyło pupilometrii (Ramka 1) podczas wymagającego zadania pamięci roboczej, aby pokazać, że metylofenidat zwiększył wielkość wywołanych rozszerzeń źrenicy (sugerujących zwiększoną fazową aktywność LC) i wydajność zadania u osób z ADHD [101]. Jednak inni argumentowali, że nieprawidłowości uwagi mogą również wynikać z niższych poziomów NA [102]. W każdym razie zbieżne wyniki dostarczają dowodów łączących dysregulację LC z patofizjologią ADHD.

. W taki sam sposób tryb wyładowań w LC różni się znacznie w różnych stanach pobudzenia [62]. Umiarkowane poziomy tonicznej aktywności są związane z utrzymywanym pobudzeniem, które ułatwia precyzyjne kodowanie informacji sensorycznych [9,25]. Te zmiany ułatwiają poprawę wydajności uwagi, co hipotetycznie działa poprzez koordynację fazowych wyładowań LC z resztą systemu uwagi (tj. szybkie uderzenia smyczkiem), ostatecznie dostarczając mózgowi środki do wyzwalania precyzyjnych koalicji neuronalnych potrzebnych do śledzenia istotnego celu uwagi, pozostawiając resztę systemu niezakłóconą.

"Poprzez nadawanie stosunkowo niskowymiarowego sygnału do reszty mózgu, który zwiększa receptywność i pobudliwość regionów docelowych, wzorce aktywności w LC mogą (nieco wbrew intuicji) promować formowanie się quasi-krytycznego reżimu [24]."Sygnał wysyłany przez LC jest "niskowymiarowy", co oznacza, że nie niesie ze sobą skomplikowanej informacji, ale wpływa na ogólny stan pobudzenia neuronów. Zwiększając receptywność (zdolność do odbierania sygnałów) i pobudliwość neuronów w różnych regionach mózgu, LC może promować stan bliski krytycznemu. Quasi-krytyczny reżim to taki, w którym mózg jest bliski punktu przejścia między różnymi stanami aktywności, co zwiększa jego zdolność do adaptacji i reakcji na bodźce.

Jednak gdy znajduje się w dendrytach grubych, dwutuftowych neuronów piramidowych kory, aktywacja tego samego receptora może ułatwiać sprzężenie między dendrytami a ciałem komórki poprzez zamykanie kanałów jonowych HCN Ih [36,40]. Ten ostatni mechanizm ma ważną hipotetyczną rolę zarówno w pamięci roboczej, jak i percepcji, albo poprzez utrzymanie powtarzających się sygnałów pobudzających [36], albo poprzez proces amplifikacji apikalnej [40] w różnych klasach neuronów piramidowych kory.

LC jest także jądrem przedmotorycznym układu autonomicznego, regulującym aktywność układu współczulnego poprzez projekcje do jądra pośrednio-bocznego w rdzeniu przedłużonym, między innymi [14]. To poprzez te projekcje LC ma wpływ na rozszerzenie źrenicy [27–31], co jest miarą często używaną do pośredniego wnioskowania o wyładowaniach LC (Ramka 1).

Wpływ LC na resztę mózgu był wcześniej porównywany do obracania pokrętłem głośności w radiu: aktywność w LC może być zwiększana lub zmniejszana w celu zmiany wzmocnienia docelowego neuronu (Rysunek 1), po czym komórka może być modulowana, aby stać się bardziej (lub mniej) receptywna na bieżące sygnały wejściowe lub reagować silniej, gdy przekroczy swój próg wyładowań [9,16]. Ta analogia dobrze oddaje fakt, że LC nie generuje specyficznego sygnału glutaminergicznego między regionami (co moglibyśmy nazwać "melodiami neuronalnymi" [20,21]), ale raczej pozwala na to, by konkretne melodie były słyszane ponad (lub stłumione w) ewoluującym "pandemonium" neuronalnym [22]

Istnieją przekonujące dowody sugerujące, że równowaga między integracją a segregacją jest już częściowo nadana przez strukturę szkieletu łączności istoty białej kory mózgowej (Park & Friston, 2013; Sporns, 2013). Konkretnie, lokalne połączenia komórkowe wspierają segregację, podczas gdy szerokie projekcje aksonalne obejmujące różne regiony korowe działają na integrację sygnałów neuronalnych, ograniczając skoordynowane interakcje między sieciami funkcjonalnymi (Bullmore & Sporns, 2009, 2012).

Wpływ na modulację sieci neuronalnych: Ponieważ oba te węzły są kluczowe dla neuromodulacji (LC dla układu noradrenergicznego, nbM dla cholinergicznego), ich strukturalna łączność może odgrywać ważną rolę w regulacji funkcji poznawczych.

Ponadto wiadomo, że LC wysyła projekcje do nbM, które ostatecznie pobudzają cholinergiczne jądro, jednak to samo nie dotyczy nbM, które może wpływać na LC tylko pośrednio poprzez wspólne cele (Schwarz & Luo, 2015; Zaborszky et al., 1993, 2015; Zaborszky & Gombkoto, 2017). To "jednokierunkowe" połączenie implikuje precyzyjny topologiczny związek między LC a nbM, który prawdopodobnie zapewnia ważne ograniczenia na to, jak te dwa węzły wpływają na ewoluującą dynamikę mózgu.

Na podstawie tych cech niedawno zaproponowaliśmy, że rekrutacja noradrenergicznego systemu przesunie sieci mózgu w stan zwiększonej integracji sieciowej (Shine, Aburn, et al., 2018; Shine, van den Brink, et al., 2018), podczas gdy system cholinergiczny został powiązany z relatywną segregacją topologii sieci (Zaborszky et al., 2015). W poprzedniej pracy zaobserwowaliśmy dowody na te efekty sieciowe w danych fMRI w stanie spoczynku 7T (Munn et al., 2021).

Główne korowo-projekcyjne węzły tych systemów – noradrenergiczne miejsce sinawe (LC) (Carter et al., 2010) i cholinergiczne jądro podstawne Meynerta (nbM) (Lee & Dan, 2012) – są zdolne do zmiany aktywności oscylacyjnej w całym mózgu: zazwyczaj poprzez zmniejszenie synchronicznej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości, jednocześnie zwiększając aktywność mózgu o wysokiej częstotliwości (Castro-Alamancos & Gulati, 2014; Lin et al., 2015; Mena-Segovia et al., 2008). Może to ostatecznie zmienić skalę czasową wpływów neuronalnych na sieć mózgu (Shine, 2019). Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczny i cholinergiczny system są związane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi: system cholinergiczny został powiązany z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą (Hasselmo & Sarter, 2011; Noudoost & Moore, 2011), podczas gdy system noradrenergiczny jest zaangażowany w koordynację pobudzenia (Samuels & Szabadi, 2008), optymalizację równowagi między wydajnością zadania (Aston-Jones & Cohen, 2005), wykrywaniem istotności (Sara & Bouret, 2012) i zachowaniami eksploracyjnymi (Sara & Bouret, 2012).

. Systemy neuromodulacyjne składają się z szeregu autonomicznych jąder w pniu mózgu i przodomózgowiu, które wysyłają różnorodne projekcje anatomiczne w całym mózgu, gdzie uwalniają neurotransmitery, które angażują kaskady drugich przekaźników w docelowych neuronach, zmieniając receptywność i/lub pobudliwość neuronów (Marder, 2012; Shine, 2019). Wpływ tych regionów ostatecznie prowadzi do efektów na dużą skalę na makroskopową dynamikę neuronalną (Brown et al., 2011; Shine et al., 2021a), które są znane z ułatwiania nowych reżimów dynamicznych (Aston-Jones & Cohen, 2005; McGinley et al., 2015; Wainstein et al., 2022).

Te przesunięcia w topologii sieci rozciągają się wzdłuż osi zdefiniowanej przez dwa ekstrema: stany segregowane, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ciasno powiązanych "wspólnotach" i słabo połączone poza tymi wspólnotami, oraz stany zintegrowane, które odnoszą się do silnych funkcjonalnych połączeń między regionami różnych wspólnot (Sporns, 2013).

Wykazano, że układ noradrenergiczny działa w wielu skalach czasowych. Na przykład, tryby zachowania "eksploracji" i "eksploatacji" zostały powiązane z fazowymi (tj. szybkimi zmianami) i tonicznymi (tj. powolnymi zmianami) zmianami w częstotliwości wyładowań LC [56]. W tym duchu wykazano, że fazowa aktywacja LC umożliwiła zwiększone wyładowania z regionami wzgórza i przedmózgowia w odpowiedzi na peryferyjne wejście somatosensoryczne [69], często z opóźnieniem około 200–300 ms [51,54]. Te tryby wyładowań prawdopodobnie wchodzą w interakcję ze znaną heterogennością ekspresji receptorów adrenergicznych w całym OUN [70,71], nasycając connectom strukturalny elastycznością wymaganą do efektywnego przetwarzania wejść sensorycznych w połączeniu z wymaganiami związanymi z celami i niepewnością środowiskową [72].

Pień mózgu i przedmózgowie podstawowe mieszczą większość neuromodulacyjnych systemów mózgu [120]. Przez cały rdzeń przedłużony, most, śródmózgowie, podwzgórze i przedmózgowie podstawowe znajduje się plątanina wysoko zachowanych jąder, które szeroko projektują do reszty mózgu, nasycając istniejące obwody elastycznością niezbędną do odblokowania szeregu dynamicznych wzorców neuronalnych.Chociaż w rozproszonym neuromodulacyjnym systemie mózgu obecny jest szeroki zakres różnych jąder, główne regiony obejmują: (i) układ cholinergiczny, w tym jądro mostowo-móżdżkowe (PPN) projektujące do wzgórza/pnia mózgu, jądra przegrody projektujące do hipokampu oraz podstawne jądro Meynerta (BnM) projektujące do kory, prążkowia i wzgórza; (ii) wstępujące jądra katecholaminergiczne, w tym regiony dopaminergiczne (brzuszne pole nakrywki, VTA; niebieski) i noradrenergiczne (miejsce sinawe, LC; czerwony); (iii) włókna serotoninergiczne grzbietowego układu szwu (DR; fioletowy); oraz (iv) układ oreksynergiczny bocznego podwzgórza (LHyp; Rysunek I).Należy zauważyć, że wiele jąder modulujących zawiera również neurony, które projektują neurotransmitery glutaminian i GABA [121], sugerując, że zachowują zdolność do działania w bardziej ukierunkowany sposób w krótszych skalach czasowych. Ponadto każde z tych jąder ma odrębny zestaw projekcji, co z kolei ma stanowić podstawę ich unikalnego zaangażowania w określone domeny behawioralne. Na przykład silna projekcja cholinergiczna z przegrody do hipokampu uważana jest za podstawę kodowania pamięci [122], podczas gdy projekcje z LC do kory i wzgórza są hipotetycznie uważane za ułatwiające pobudzenie korowe [56,65].

nnym ważnym aspektem jest to, że obecny DSM-5 uważa ADHD za zaburzenie neurorozwojowe (1), ponieważ objawy wykazują normatywne zmiany w czasie (57). Badania Shaw i in. pokazują, że ADHD podąża za podobnym sekwencyjnym wzorcem typowego rozwoju korowego, jednak opóźnionym o nawet 2–3 lata, w zależności od konkretnego regionu korowego, dochodząc do wniosku, że zgodne opóźnienie zarówno w grubości kory, jak i powierzchni w ADHD reprezentuje globalne zakłócenie w mechanizmach kierujących dojrzewaniem kory (58, 59). Dlatego wyższe sieci mogą nie być bezpośrednio upośledzone w ADHD, ale wpływane przez inne obwody, które mogą zmieniać optymalny rozwój i wydajność wyższych funkcji poznawczych, takich jak EF.

Z perspektywy farmaceutycznej chlorowodorek metylofenidatu (MPH) jest zalecany jako lek pierwszego rzutu w wytycznych dotyczących leczenia klinicznego ADHD. Dokładny mechanizm działania MPH w ADHD nie jest całkowicie zrozumiany, ale zakłada się, że działa poprzez szlaki dopaminergiczne i adrenergiczne obszarów czołowo-prążkowiowych w mózgu, blokując wychwyt zwrotny dopaminy do szczeliny presynaptycznej (53), wspierany przez teoretyczne konstrukty dysfunkcji wykonawczej dotyczące deficytów sygnalizacji dopaminowej. Skuteczność MPH, udokumentowana w kategoriach redukcji co najmniej jednego głównego objawu, określonego przez rodzica lub nauczyciela za pomocą skal ocen, została oszacowana na 70% (54), jednak z dużą liczbą związanych działań niepożądanych (najczęstsze to anoreksja, bezsenność, drażliwość) (55) i szacunkowo 30% dzieci z ADHD uzyskujących poważne negatywne wyniki (56), co sugeruje inny mechanizm neuronalny dla ich objawów.

Funkcje wykonawcze (EF) są definiowane jako procesy poznawcze leżące u podstaw zachowania ukierunkowanego na cel (33), obejmujące wyższe obszary korowe przedczołowe i ciemieniowe (34), reprezentujące podejście "odgórne", które wpływa na dobrowolne kierowanie uwagą, pozwalając na dobrowolne przetwarzanie istotnych ponad nieistotne informacje zgodnie z celami zadania (35). Badania nad funkcjami wykonawczymi pojawiły się głównie w kontekście badania pacjentów z uszkodzeniami płata czołowego, gdzie badania neuropsychologiczne wykazują poważne problemy w regulacji zachowań ukierunkowanych na cel (36), szczególnie w kontroli hamowania, sugerując podobną etiologię między objawami ADHD a domniemanymi deficytami poznawczymi a tymi u pacjentów z zaburzeniami płata czołowego (16). Teoria dysfunkcji wykonawczej sugeruje, że objawy ADHD wynikają całkowicie z redukcji kontroli wykonawczej, spowodowanej nieprawidłowościami w strukturze, funkcji i biochemicznej operacji sieci neuronowych czołowo-ciemieniowych i czołowo-prążkowiowych (11).

Fizjologiczny stan pobudzenia wpływa na aktywność poznawczą poprzez łączność miejsca sinawego (LC) (22) i szlaki noradrenalinowe, koordynowane przez centralną sieć autonomiczną (CAN) (23). CAN składa się z połączonych obszarów między korą mózgową, w tym korą wyspową i przyśrodkową korą przedczołową, oraz strukturami podkorowymi, takimi jak ciało migdałowate, podwzgórze, istota szara okołowodociągowa, regiony przymostowe mostu, jądro pasma samotnego i rdzeń przedłużony brzuszno-boczny (24). Główną funkcją CAN jest utrzymanie homeostazy w obecnym i przewidywanym kontekście behawioralnym (25) i jest również zintegrowana z procesami afektywnymi, motywacyjnymi i poznawczymi odzwierciedlonymi w funkcjonowaniu mózgu (24), które obejmują regulację pobudzenia (26).

Inne podejście wyjaśniające etiopatogenezę ADHD zostało opracowane poprzez teorię regulacji stanu (tj. model poznawczo-energetyczny) wprowadzoną przez Sandersa (19), odnoszącą się do neurofizjologicznej dysregulacji autonomicznej bezpośrednio wpływającej na pobudzenie mózgu jako kluczowego czynnika leżącego u podstaw objawów behawioralnych i poznawczych ADHD (20).Pobudzenie (lub pobudzenie mózgu) odnosi się do fizjologicznego wymiaru funkcjonalnej aktywacji mózgu obejmującego różne poziomy czuwania w adaptacji do wymagań sytuacyjnych (21). Fizjologiczny stan pobudzenia wpływa na aktywność poznawczą poprzez łączność miejsca sinawego (LC) (22) i szlaki noradrenalinowe, koordynowane przez centralną sieć autonomiczną (CAN) (23). CAN składa się z połączonych obszarów między korą mózgową, w tym korą wyspową i przyśrodkową korą przedczołową, oraz strukturami podkorowymi, takimi jak ciało migdałowate, podwzgórze, istota szara okołowodociągowa, regiony przymostowe mostu, jądro pasma samotnego i rdzeń przedłużony brzuszno-boczny (24). Główną funkcją CAN jest utrzymanie homeostazy w obecnym i przewidywanym kontekście behawioralnym (25) i jest również zintegrowana z procesami afektywnymi, motywacyjnymi i poznawczymi odzwierciedlonymi w funkcjonowaniu mózgu (24), które obejmują regulację pobudzenia (26). Optymalne poziomy pobudzenia mózgu, które indukują fizjologicznie aktywowany stan, są wymagane do wspierania procesów poznawczych (22, 24). Ta koncepcja rozszerza oryginalną zasadę Yerkesa-Dodsona dotyczącą pobudzenia i zaangażowania psychofizjologicznego (27), która stwierdza potrzebę zwiększenia poziomu pobudzenia mózgu w celu sprostania wyzwaniom poznawczym. Dlatego istotna dla funkcjonowania wykonawczego jest regulacja pobudzenia poprzez funkcję autonomiczną i dostosowanie fizjologicznego stanu aktywacji (tj. czujność, czuwanie, wigilancja) do potrzeb środowiskowych i sytuacyjnych, tak aby można było uzyskać optymalną równowagę między mobilizacją energii a jej oszczędzaniem dla reaktywności (28).Obecnie hipotezy regulacji stanu zyskały dużą uwagę i zainteresowanie w badaniach, ponieważ coraz więcej dowodów pokazuje zmienione wzorce równowagi autonomicznej u osób z ADHD, szczególnie w komponencie regulacji pobudzenia (29), gdzie trudności w uzyskaniu i utrzymaniu optymalnego fizjologicznego stanu aktywacji wyjaśniałyby deficyty wydajności poznawczej, jak również motorycznej u osób z ADHD (30, 31). Teorie regulacji pobudzenia w ADHD nie tylko wyjaśniają nieuwagę i impulsywność poprzez nieoptymalne procesy regulacyjne wpływające na korową EF, ale także interpretują nadpobudliwość i poszukiwanie wrażeń jako autoregulacyjną reakcję na niestabilną regulację pobudzenia mózgu (32), tym samym odnosząc się do wszystkich trzech podstawowych aspektów kryteriów diagnostycznych ADHD.

Jedną z najbardziej obecnie akceptowanych hipotez dotyczących jej podstawowej fizjopatologii jest deficyt w mechanizmach sygnalizacji dopaminowej, związany z czynnikami genetycznymi kodującymi receptor dopaminy DRD4 i transporter dopaminy DAT1, wpływający na korę przedczołową, jądra podstawy, wzgórze i obwody ciała migdałowatego, które uczestniczą w EF (7). Te konstrukty neuronalne są bezpośrednio istotne dla teorii dysfunkcji wykonawczej, wprowadzonej przez Barkleya (2), która sugeruje redukcję kontroli wykonawczej związaną z nieprawidłowościami w funkcjonowaniu sieci czołowo-ciemieniowej i czołowo-prążkowiowej (8). Badania anatomiczne i funkcjonalne znalazły dowody na różnice strukturalne i zmienioną aktywację kory przedczołowej, obwodów czołowo-ciemieniowych i czołowo-prążkowiowych u dzieci z ADHD (9), wspierając tę hipotezę, dodatkowo do dysfunkcji neurotransmiterów dopaminergicznych i noradrenergicznych (10), co jest krytyczne dla operacyjnej efektywności tych obwodów

Kim i in. (2014) stwierdzili, że w porównaniu z osobami bez ADHD, młodzi dorośli z ADHD wykazywali niedobór w różnych testach, które oceniały funkcje wzrokowe, w tym percepcję głębi, widzenie peryferyjne, wyszukiwanie wzrokowe, szybkość przetwarzania wzrokowego i percepcję kolorów oraz że te problemy sensoryczne mogą prowadzić do trudności podczas prowadzenia pojazduKiedy te obwody poznawcze zostały zbadane za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego, ścieżki połączeń funkcjonalnych "od odczucia do poznania", które pochodzą z pierwotnej kory czuciowej i łączą się z uwagą czołową i obszarami funkcji wykonawczych, takimi jak kora przedczołowa (PFC), są zmniejszone u pacjentów z ADHD w porównaniu z osobami kontrolnymi (Carmona i in., 2015)

Heterogeniczna prezentacja nieprawidłowości czuciowych w ADHD sugeruje, że supramodalne regiony mózgu są również zaangażowane w te objawy. Na przykład przerzedzenie kory mózgowej zostało zaproponowane jako marker ADHD (Narr i in., 2009). Podczas gdy kora asocjacyjna, w której zachodzi duża integracja sensoryczna, wykazywała ścieńczenie kory, pierwszorzędowe regiony czuciowe miały w dużej mierze typową grubość, co sugeruje neuronalny korelat upośledzenia integracji multisensorycznej w ADHD. Ponadto obszary, które są połączone z układami sensorycznymi i mają tendencję do modulacyjnego wpływu na korę czuciową, takie jak móżdżek (Cao, Shu, Cao, Wang i He, 2014; Czerkasowa i Hechtman, 2009; Davis i in., 2009; Goetz i in., 2014; Hong i in., 2014; Uddin i in., 2017), zwoje podstawy (Di Martino i in., 2013; Hong i in., 2014; Pereira i in., 2016), kora czołowa (Hong i in., 2014; Pereira i in., 2016; Uddin i in., 2017) i ciało migdałowate (Cocchi i in., 2012) regularnie wykazują nieprawidłowe funkcjonowanie w ADHD. Chociaż struktury te w dużej mierze nie zostały ocenione pod kątem nieprawidłowości sensorycznych, można wywnioskować, że mogą być zaangażowane w nieprawidłowe przetwarzanie sensoryczne w ADHD ze względu na ich połączenia z układami sensorycznymi, ich rolę w funkcjach wyższego rzędu, takich jak przewidywanie, hamowanie, reaktywność emocjonalna, przetwarzanie czasowe, integracja multisensoryczna i filtrowanie sensoryczne oraz ich prawdopodobny udział w dysfunkcjach sensorycznych w innych zaburzeniach. takich jak ASD. Co więcej, wzgórek górny (SC), który jest ważny dla integracji sensorycznej, wydaje się funkcjonować nietypowo u osób z ADHD (Panagiotidi i in., 2017). Możliwe jest, że problemy z integracją sygnałów z wielu modalności sensorycznych w pniu mózgu mogą prowadzić do dalszych nieprawidłowości w przetwarzaniu multisensorycznym na wyższych poziomach przetwarzania.

Na przykład kilku badaczy przedstawiło neurofizjologiczne dowody na nieprawidłowości w korowych potencjałach wywołanych wzrokowych, które były związane zarówno z wczesnym wzrokowym przetwarzaniem sensorycznym, jak i późniejszym przetwarzaniem uwagi, takim jak filtrowanie, orientacja i hamowanie odpowiedzi (Kemner i in., 1996; Nazari i in., 2010; Perchet i inni, 2001; Woestenburg i inni, 1992; Yong-Liang i inni, 2000). Ponadto wykazano zwiększoną aktywność mózgu w stanie spoczynku u nastolatków z ADHD, w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną do wieku, w pierwotnej lub wtórnej korze wzrokowej, słuchowej i somatosensorycznej oraz wzgórzu przez Tian i in., (2008). Odkrycia takie jak te sugerują, że specyficzna dla zmysłów kora i miejsca podkorowe są prawdopodobnie w pewnym stopniu zaangażowane w nieprawidłowe przetwarzanie sensoryczne w ADHD.

Jednym z obszarów mózgu, który może być interesujący w funkcjach uwagi w ASD, jest kora czołowo-wyspowa (FIC; Uddin & Menon, 2009; Uddin i in., 2013; Uddin, 2015). Obszar ten wydaje się być instrumentalny jako pośrednik między siecią trybu domyślnego (DMN; tj. siecią negatywną zadaniową) a centralną siecią wykonawczą (CEN; tj. siecią zadaniowo-dodatnią). W związku z tym FIC jest ważnym składnikiem sieci istotności (SN) – połączonych ze sobą regionów mózgu, które odgrywają zasadniczą rolę w wykrywaniu bodźców środowiskowych, które są istotne behawioralnie (Uddin i Menon, 2009; Uddin, 2015). FIC jest anatomicznie i funkcjonalnie wyspecjalizowany w odbieraniu informacji sensorycznych i przekazywaniu ich do CEN, gdzie można podejmować decyzje dotyczące bodźców. Biorąc pod uwagę tę rolę, jeśli FIC jest dysfunkcyjny, informacje sensoryczne mogą nigdy nie dotrzeć do ECN lub mogą zostać uszkodzone przed ich przybyciem, co prowadzi do zaangażowania alternatywnych systemów mózgowych (np. limbicznych) w przygotowanie odpowiedzi lub podjęcia błędnych decyzji w CEN z powodu niedokładnych danych wejściowych (Sridharan i in., 2008). W rzeczywistości ostatnie badania zarówno na zwierzęcych modelach ASD, jak i u ludzi dostarczyły dowodów na nieprawidłowości w DMN, CEN i SN w ASD oraz łączność między tymi sieciami (Abbott i in., 2016; Di Martino i in., 2009, 2014; Failla i in., 2017; Gogolla i in., 2014; Lynch i in., 2013; Uddin & Menon, 2009; Uddin i in., 2013). W porównaniu z obecnym przeglądem wykazano, że braki w łączności funkcjonalnej między DMN/CEN a SN są związane z nieprawidłowymi objawami czuciowymi w ASD (Abbott i in., 2016).Niektórzy sugerowali, że osoby z ASD wykazują hiperłączność w lokalnych regionach mózgu, ale hipołączność dalekiego zasięgu (Anderson i in., 2011; Courchesne & Pierce, 2005a, 2005b; Hull i in., 2017; Maximo i in., 2013; Paakki i in., 2010; Rudie i Dapretto, 2013). Rzeczywiście, nieprawidłowości w odcinkach istoty białej mózgu były regularnie wykazywane w ASD, zwłaszcza w osi przednio-tylnej, co jest istotne dla DMN i połączeń móżdżkowo-korowych (Maximo i in., 2013; Monk i in., 2009; Stein & Stanford, 2008). To pojęcie może prowadzić do izolowanych modułów przetwarzania, które nie komunikują się skutecznie z innymi częściami mózgu i mogą prowadzić do objawów behawioralnych, takich jak preferencja dla lokalnych aspektów sytuacji sensorycznych, kosztem bardziej globalnych cech (Robertson i Baron-Cohen, 2017).

Nadmierna stymulacja postrzegana jako zagrożenie może skutkować wzmocnionymi reakcjami lękowymi w ASD, w których prawdopodobnie pośredniczą inne niesensoryczne regiony mózgu, takie jak ciało migdałowate (Markram i Markram, 2010; Markram i in., 2007, 2008). Wykazano, że stopień, w jakim ciało migdałowate jest stymulowane podczas zdarzenia sensorycznego, przewiduje stopień, w jakim to doświadczenie zmysłowe jest uważane za nieprzyjemne lub zagrażające (Zald, 2003). Ponadto populacje neuronów GABA-ergicznych stanowią znaczną część ludzkiego ciała migdałowatego, co dodatkowo implikuje tę strukturę w ASD (Hannant i in., 2016). Nieprawidłowości ciała migdałowatego, w tym większe i nadaktywne ciało migdałowate, były często zgłaszane w ASD i zwierzęcych modelach ASD (Markram i in., 2008; Schumann i inni, 2004; Sparks i inni, 2002). Green i in., (2015) stwierdzili, że ciało migdałowate oraz pierwotna kora słuchowa i somatosensoryczna osób z ASD są nadreaktywne podczas łagodnie awersyjnych bodźców czuciowych w porównaniu z grupą kontrolną. To i powiązane badanie wykazały również, że odpowiedzi fMRI ciała migdałowatego ASD były dodatnio skorelowane z behawioralnymi pomiarami nadmiernej reaktywności sensorycznej u tych osób (Green i in., 2013, 2015). Odkrycia te dostarczają wyraźnych dowodów na związek między funkcją kory czuciowej i ciała migdałowatego a rolą tej sieci w awersyjnych reakcjach na bodźce sensoryczne w ASD.

Oprócz specyficznych zmian w rozwoju mózgu związanych z utratą czucia, wiele osób uważa obecność nieprawidłowości sensorycznych za oznakę ogólnej wrażliwości mózgu (LevitBinnun, Davidovich, & Golland, 2013; Pitzianti i in., 2016). Chociaż objawy czuciowe często nie są uwzględniane w podstawowych kryteriach diagnostycznych DD, są one rozpoznawane jako objawy wtórne lub miękkie objawy neurologiczne (NSS). Ta kategoria fenotypów obejmuje niedobory funkcji motorycznych, integracji i przetwarzania sensorycznego, snu, karmienia i samoregulacji, które często są bardziej subtelne niż objawy pierwotne. Uważa się, że NSS są związane z utratą silnej zdolności adaptacji do perturbacji bodźców środowiskowych, która jest związana z nieprawidłową architekturą sieci mózgowej (Levit-Binnun, Davidovich, & Golland, 2013). Ten deficyt zdolności adaptacyjnych prowadzi z kolei do podatności mózgu podczas stresujących wydarzeń i większego prawdopodobieństwa odchylenia od homeostazy. Zmniejszona odporność mózgu i zwiększona podatność na zagrożenia mogą ostatecznie prowadzić do psychopatologii. Rzeczywiście, objawy czuciowe, które są wykazywane w wielu DD, mogą wskazywać na nieprawidłową architekturę mózgu i podatność na te zaburzenia. W rzeczywistości w wielu przypadkach DD objawy czuciowe i motoryczne są rozpoznawane przed oficjalną diagnozą poprzez obserwację podstawowych objawów. Na przykład wykazano, że rozpoznanie zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), dysleksji, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i schizofrenii jest poprzedzone nieprawidłowościami czuciowymi i motorycznymi

Prawidłowe funkcje sensoryczne mają fundamentalne znaczenie dla typowego rozwoju mózgu. Początkowa organizacja kory mózgowej jest napędzana głównie przez czynniki wewnętrzne (np. genetyczne) (Pallas, 2001). Jednak podążając za tymi wczesnymi podstawowymi krokami, bodźce sensoryczne dodatkowo motywują, informują i udoskonalają dojrzewanie mózgu. Na przykład wpływy zewnętrzne w dużej mierze określają, które połączenia przetrwają przycinanie synaptyczne w rozwoju kory mózgowej (Hebb, 1949; Huttenlocher & Dabholkar, 1997). Ponadto wydaje się, że normalna aktywność sensoryczna jest pozytywnie związana z początkiem i wzrostem aktywności hamującej w całym mózgu podczas rozwoju (Foeller, 2004), co ma zasadnicze znaczenie dla ustanowienia właściwej równowagi pobudzenia i hamowania oraz inicjacji i zamykania wrażliwych okresów potrzebnych do dojrzałego funkcjonowania (Dorrn et al., 2010; Hensch, 2005; Cardon powiedział:Uhlhaas & Singer, 2012). Jednym z ważnych aspektów rozwoju mózgu, w którym wydaje się pośredniczyć funkcja hamująca, jest synchronizacja oscylacji nerwowych w obrębie i między obszarami mózgu (zwłaszcza w paśmie oscylacyjnym gamma; Uhlhaas & Singer, 2006, 2012; Uhlhaas i in., 2010). Brak tej koordynacji czasowej może potencjalnie prowadzić do wad rozwojowych kanonicznych sieci mózgowych, takich jak sieć trybu domyślnego (DMN), co może prowadzić do zmniejszonej koordynacji funkcji globalnych, a także izolacji lokalnych procesorów. Takie procesy mogą przyczyniać się do rozwoju stanów patologicznych. Ze względu na takie czynniki, wewnętrznie ustalone ścieżki neuronowe nie są wystarczające do dojrzewania w kierunku funkcji podobnych do dorosłych.

Orefice i in., (2016), w rzeczywistości wykazali, że prenatalna zmiana obwodowych funkcji somatosensorycznych (zwłaszcza hamowanie GABA-ergiczne) powoduje wrażliwość somatosensoryczną, a także deficyty społeczne. Tych samych różnic nie zaobserwowano u dorosłych, u których przeprowadzono te same manipulacje. Zgodnie z tym tokiem myślenia, różnice w diagnozie, pomimo podobieństw w objawach sensorycznych, można wyjaśnić czynnikami genetycznymi i środowiskowymi oraz ich interakcją. Pojęcie to jest zgodne z RDoC zalecanym przez NIMH, który obejmuje percepcję zmysłową (zwłaszcza słuchową, wzrokową i węchową/somatosensoryczną/multimodalną) jako jeden z podstawowych elementów funkcjonowania, który może przyczyniać się do chorób psychicznych.

Inną zasadą, która jest kluczowa dla kwestii nieprawidłowego przetwarzania sensorycznego i jego roli w rozwoju, jest pojęcie diaschizy rozwojowej. Koncepcja ta utrzymuje, że nietypowa struktura/funkcja w jednej części mózgu może przyczyniać się do nieprawidłowości w odległych obszarach mózgu (Saré, 2016). Ostatnie doniesienia dostarczyły przekonujących dowodów na to, że proces ten rzeczywiście działa w korze mózgowej i innych częściach mózgu (np. Feliciano, Su, Lopez, Platel, & Bordey, 2011; Ishii, Kubo i in., 2015). Na przykład Ishii i in. (2015) wykazali, że myszy, u których deficyty somatosensoryczne zostały wywołane w macicy, ostatecznie wykazywały nieprawidłowości w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) i związanych z nią zachowaniach, pomimo braku widocznych bezpośrednich połączeń nerwowych między tymi dotkniętymi obszarami mózgu. Kiedy badacze ci preferencyjnie stymulowali neurony w uszkodzonej części kory somatosensorycznej, zachowania za pośrednictwem mPFC poprawiły się. Inni sugerowali, że w DD może działać diaschiza rozwojowa, taka jak zaburzenie ze spektrum autyzmu (ASD). Na przykład Wang i in. (2014) argumentowali, że dysfunkcja móżdżku może zakłócić dojrzewanie odległych sieci korowych. Korzystając z tego samego rozumowania, można by wywnioskować, że nieprawidłowości w obszarach zaangażowanych w przetwarzanie sensoryczne mogą być związane z nieprawidłowym rozwojem innych, pozornie niepowiązanych części mózgu. Biorąc pod uwagę nakładanie się objawów czuciowych obserwowanych w DD i zasadę diaschizy rozwojowej, można wnioskować, że nieprawidłowości czuciowe mogą być podstawą wielu przypadków DD.

Wykazano, że upośledzenie sensoryczne i związane z nim nieprawidłowości mózgu są silnie skorelowane z wynikami pacjenta w różnych dziedzinach, takich jak między innymi funkcjonowanie społeczne/emocjonalne, rozwój mowy i języka, zdolności poznawcze, teoria umysłu, wyniki w nauce (Corina i Singleton, 2009; Peterson i in., 2016).

Jeden prosty przykład rozwojowego i funkcjonalnego wpływu nieprawidłowości sensorycznych u ludzi można zaobserwować u osób, u których występuje częściowa lub całkowita utrata czucia. Ludzie, którzy doświadczają zarówno głuchoty, jak i ślepoty, wykazują zmiany w funkcjonowaniu i organizacji mózgu, co z kolei okazuje się być związane z wydajnością funkcjonalną (Niemeyer i Starlinger, 1981; Neville i Lawson, 1987; Lepore i inni, 1998; Rettenbach i in., 1999; Bavalier i inni, 2000; Levänen, 2001; Bavelier & Neville, 2002; Merabet & Pascual-Leone, 2010). Na przykład dzieci, które rodzą się z ubytkiem słuchu, wykazują opóźnienia w dojrzewaniu kory słuchowej, jeśli stymulacja słuchowa nie jest zapewniona za pomocą protez słuchowych (tj. aparatów słuchowych i/lub implantów ślimakowych) w wrażliwym okresie (Ponton, 1996; Sharma i inni, 1997; Sharma i in., 2002a, 2002b, 2005). Ponadto liczne badania na ludziach i zwierzętach wykazały, że dorośli z głęboką głuchotą doświadczają reorganizacji kory słuchowej zarówno przez układ wzrokowy, jak i somatosensoryczny – określaną jako reorganizacja międzymodalna (Buckley i Tobey, 2011; Doucet, Bergeron, Lassonde, Ferron, & Lepore, 2006; Fine, Finney, Boynton i Dobkins, 2005; Finney, Clementz, Hickok i Dobkins, 2003; Neville i inni, 1983; Rebillard i inni, 1977; Sadato, 2005). Podobnie, zarówno bodźce słuchowe, jak i somatosensoryczne (np. czytanie alfabetem Braille'a) aktywują korę wzrokową u niewidomych dorosłych (Hyvarinen i in., 1981a, 1981b; Neville i inni, 1983; Uhl i inni, 1991 Kujala i inni, 1995; Sadato i inni, 1996; Cohen i inni, 1997; Hamilton & Pascual-Leone, 1998; Roder i in., 1999). Ostatnie doniesienia rozszerzają to pojęcie, przedstawiając dowody na to, że dzieci, które urodziły się z ciężkimi przypadkami ubytku słuchu, ale u których funkcje słuchowe zostały przywrócone za pomocą protez słuchowych, wykazują międzymodalną reorganizację kory słuchowej (Campbell i Sharma, 2016; Sharma i Glick, 2016; Sharma, Campbell i Cardon, 2015). Co więcej, u dzieci, u których zdiagnozowano zaburzenie ze spektrum neuropatii słuchowej (ANSD) – zaburzenie słuchowego przetwarzania czasowego – również wykazują nieprawidłowości w dojrzewaniu kory mózgowej (Campbell et al., 2011; Cardon i Sharma, 2013; Cardon, Campbell i Sharma, 2012; Sharma i Cardon, 2015; Sharma i in., 2011). Również centralne zaburzenie przetwarzania słuchowego (CAPD), które charakteryzuje się deficytami w lokalizacji dźwięku, dyskryminacji, rozpoznawaniu wzorców, przetwarzaniu czasowym i przetwarzaniu dźwięku w hałasie tła, przy braku peryferyjnego ubytku słuchu jest również związane z nieprawidłowymi reakcjami słuchowymi kory mózgowej (Koravand i in., 2017). Wydaje się więc, że zarówno ilość, jak i rodzaj bodźców sensorycznych może wpływać na dojrzewanie kory czuciowej.

Oparte na zadaniach badania fMRI porównujące ADHD-C i grupę kontrolną wykazały zmniejszoną aktywację i nieprawidłową łączność w regionach związanych z przetwarzaniem uwagi wzrokowej (Vance i in., 2007; Li i in., 2012).

Projekcje glutaminergiczne do i z różnych podregionów czołowych do prążkowia biorą udział w regulacji różnych zachowań kompulsywnych, w tym stereotypii w ASD [100].Rozregulowanie glutaminergii i rozwój cech autystycznych zostały powiązane z mutacjami w kilku genach (tj. SHANK, NLGN3, NLGN4 i UBE3A) zaangażowanych w tworzenie i utrzymywanie synaps [96].Upośledzona homeostaza dopaminy, noradrenaliny i serotoniny znajduje odzwierciedlenie w zmienionych wzorcach snu, nastroju i zachowaniu pacjentów z ASD [97,101].U osób z autyzmem zaobserwowano zmniejszone uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej i zmniejszoną odpowiedź neuronalną w jądrze półleżącym [96].Najnowsza hipoteza mówi, że zachowania autystyczne wynikają z dysfunkcji układu dopaminergicznego śródmózgowia w następujący sposób: dysfunkcja obwodu mezokortykolimbicznego (MCL) jest odpowiedzialna za deficyty społeczne, podczas gdy dysfunkcja obwodu nigrostriatalnego (NS) skutkuje stereotypowymi zachowaniami (ryc. 4).Mówiąc bardziej szczegółowo, zmiany sygnalizacyjne w szlaku dopaminergicznym MCL prowadzą do hipoaktywacji układu nagrody, upośledzając podejmowanie decyzji opartych na wysiłku dla nagród u osób z autyzmem.Zaobserwowano, że dysfunkcja szlaku NS, który kontroluje zachowania motoryczne ukierunkowane na cel, uwięziła osoby z autyzmem w pętlach bezcelowych, stereotypowych wzorców zachowań.Na nasilenie zachowań stereotypowych zauważono11, na które wpływ miały polimorfizmy genów receptora dopaminy 3, receptora dopaminy 4 i transportera dopaminy [102]. Kilka innych hipotez dotyczyło udziału dodatkowych NT w ASD, w tym acetylocholiny, acetylocholiny, oksytocyny, oksytocyny, wazopresyny, wazopresyny, oreksyny, oreksyny i endogennych endogennych opioidów opioidowych [96,97].

Grzbietowa sieć uwagi składa się z obustronnej bruzdy śródciemieniowej oraz przedniego pola oka i umożliwia odgórną kontrolę uwagi przestrzennej [6, 65, 66]. Z drugiej strony sieć uwagi istotności/brzusznej składa się z części obustronnego dolnego zakrętu czołowego/przedniej wyspy, połączenia skroniowo-ciemieniowego i tylnej przyśrodkowej kory czołowej i jest zwykle zaangażowana w zadania wymagające uwagi skupionej na zewnątrz [67]. Uważa się, że segregacja sieci między trybem domyślnym a sieciami zadaniowymi działa jako bufor chroniący przed zakłóceniem procesów uwagi przez wewnętrznie generowane poznanie [68] i wiąże się z lepszą wydajnością w zadaniach związanych z uwagą i funkcjami wykonawczymi [8, 69, 70], podczas gdy pozytywna łączność lub koaktywacja tych sieci wiąże się z zanikami uwagi i błądzeniem myślami [10, 69, 71, 72]. Deficyty uwagi są jedną z kluczowych domen upośledzenia ADHD, a wcześniejsze prace z wykorzystaniem paradygmatów uwagi grzbietowej i istotności/brzusznej uwagi zależnej od sieci wykazały zmniejszoną dezaktywację sieci trybu domyślnego u osób z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną i upośledzoną wydajność [35, 65]. Nasze wyniki są zgodne z dominującymi modelami nieprawidłowości sieciowych związanych z zaburzeniem, które sugerują ważną rolę zmniejszonej segregacji trybu domyślnego w zaburzeniach poznawczych i behawioralnych, które charakteryzują ADHD [2, 3, 7, 73].

Nie jest jasne, dlaczego cholinergiczne śródmózgowie podstawy mózgowia nie jest zwykle w pełni zaangażowane podczas wykonywania zadania.Ponieważ wpływ VNS na wykonanie zadań był najsłabszy u zwierząt osiągających najlepsze wyniki, możliwe jest, że stopień aktywacji cholinergicznej jest głównym predyktorem indywidualnych zdolności przetwarzania sensorycznego i szybkości uczenia się percepcyjnego

Nasze odkrycia rozszerzają wyniki z poprzedniego badania (Munn i in., 2021), ponieważ podstawowa łączność strukturalna między układem cholinergicznym i noradrenergicznym wiąże się ze zdolnością do zachowania równowagi między spłaszczonym i pogłębionym krajobrazem energetycznym mózguNasze odkrycia sugerują, że podstawowa siła łączności między węzłami neuromodulacyjnymi powoduje modulację dynamicznej topologii sieci, w której początkowo po aktywności fazowej LC istnieje mniejsze prawdopodobieństwo dużych odchyleń ("pogłębionych studni") w krajobrazie atraktorów mózgu w porównaniu z wzajemnymi połączeniami między LC i nbMSiła połączeń strukturalnych między LC i nbM była odwrotnie proporcjonalna do aktywności fazowej po nbM, co wskazuje, że silniejsze połączenie między ośrodkami neuromodulacyjnymi ułatwia niższe zapotrzebowanie na energię krajobrazu atraktora, aby przejść do trudnych stanów mózgu po aktywności nbM Powielamy i rozszerzamy wcześniejsze prace, które pokazują silny związek między rosnącym systemem pobudzenia a dynamiczną rekonfiguracją na poziomie sieci w ludzkim mózguNasze wyniki podkreślają znaczenie podstawowej łączności strukturalnej między układem cholinergicznym i noradrenergicznym w ułatwianiu rekonfiguracji topologii sieci, co może mieć ważne implikacje w zrozumieniu roli wstępującego systemu pobudzenia w ułatwianiu adaptacyjnej rekonfiguracji neuronalnej w funkcji wymagań poznawczych

Sieć sensomotoryczna obejmuje obszary funkcjonalne w pierwszorzędowej korze ruchowej, korze obręczy, korze przedruchowej i dodatkowym obszarze motorycznym.14 Obejmuje również korę pierwotną i czuciową w płacie ciemieniowym. Podczas gdy neuronauka zna lokalizacje regionów planowania motorycznego od końca XIX wieku, wykorzystując najnowsze Dane konektomiczne z projektu Human Connectome Project15 doprowadziła do bardziej anatomicznego zrozumienia motorycznych i somatycznych obszarów funkcjonalnych mózgu.   WIDOK OSIOWY WIDOK SAGITTAL WIDOK KORONALNY Bliskie interakcje z innymi sieciami mózgowymi Jako przetwornik mózgu, sieć sensomotoryczna ściśle współpracuje z innymi głównymi sieci mózgowe w celu realizacji kluczowych procesów. Działa równolegle: Podsieć słuchowa16 dla słuchu Układ wzrokowy17 dla wzroku Układ limbiczny dla zmysłu węchu18 i smak19 Sieć istotności do przetwarzania zachowań i nagród20 Centralna sieć wykonawcza do przetwarzania zadań21 Grzbietowa sieć uwagi do planowania i sterowania złożonymi funkcjami motorycznymi22,23 A także Sieć w trybie domyślnym w przypadku14 lub choroba psychiczna24 Razem poszczególne węzły w tych systemach mają wspólne funkcjonalne połączenia, które składają się na nasze zmysły i kierują naszymi działaniami. Jednak mogą również prowadzić do chorób psychicznych lub fizycznych, gdy stają się nadaktywne lub niedostateczn

Prowadzą do myślenia: "Chcę coś zjeść", a CEN ustawia wtedy motywację, aby wstać i poszukać czegoś do jedzenia. Ponieważ CEN wykonuje ten wewnętrzny dysk, jest również odpowiedzialny za Twoje subiektywne preferencje i wybory.Kiedy docierasz do kuchni, widzisz miskę jabłek i słoik ciasteczek. Możesz pomyśleć sobie: "Wolę ciasteczka", ponieważ są one Twoimi preferencjami.7 Jednak po rozważeniu swoich opcji ostatecznie decydujesz: "Wybieram jabłko", ponieważ zdecydowałeś się dokonać zdrowszego wyboru.7Chociaż jest to zbyt uproszczony przykład, CEN jest w stanie przetwarzać motywacje, preferencje i wybory, od nieskomplikowanych (jabłka kontra ciasteczka) do złożonych (przewidywanie ruchów w grze w szachy lub analizowanie giełdy).7Warto również zauważyć, że podczas gdy inne sieci – takie jak sieć sensomotoryczna i układ limbiczny – przetwarzają zewnętrzne bodźce i bodźce w oparciu o surowe dane wejściowe i emocje. CEN ma wtedy możliwość uwzględnienia tych instynktownych bodźców, zmiennych niezależnych lub bodźców8 dokonywać wyborów i kierować dalszymi działaniami. Odkrycie CEN

Jako radar mózgu, brzuszna sieć uwagi (czasami określana jako wzrokowo-przestrzenna sieć uwagi) jest często aktywowana w stosunku do innej głównej sieci uwagi, Grzbietowa sieć uwagi (DAN). Tam, gdzie DAN może być uważany za "soczewkę", odpowiedzialną za skupienie i skierowanie uwagi na istotny bodziec, VAN odgrywa bardziej wyraźną rolę w kierowaniu naszej uwagi, gdy wprowadzane są nowe informacje. Wyobraź sobie, że spacerujesz po ogrodzie w upalny letni dzień. Spacerując po tym ogrodzie, twoja uwaga może skupiać się wyłącznie na wąchaniu róż, jednak o wiele bardziej prawdopodobne jest, że twoją uwagę przyciągną po drodze nowe, bardziej istotne informacje: brzęczenie pszczół, ciepło na karku i inne wskazówki, które pojawiają się podczas twojej podróży, które należy zinterpretować, aby w pełni zrozumieć twoją sytuację. Furgonetka jest Sieć mózgowa umożliwiając tę interpretację, a także komunikując się z innymi sieciami mózgowymi, takimi jak Limbicznego system wizualnyi sieci słuchowe, umożliwia nam ogarnięcie całego otoczenia. Ludzki mózg stale odbiera bodźce sensoryczne, a rolą VAN jest żonglowanie naszą uwagą między tymi informacjami i zapewnienie, że nie zaniedbujemy reagowania na ważne informacje przestrzenne, sensoryczne lub poznawcze. Rzeczywiście, niemożność ułatwienia tego jest ogólnie klasyfikowana jako "zaniedbanie przestrzenne".

Pola oka czołowego (FEF) to obszar znajdujący się w korze czołowej, a dokładniej w obszarze Brodmanna 8 lub BA8[1] mózgu naczelnych. U ludzi można dokładniej powiedzieć, że leży w regionie wokół przecięcia środkowego zakrętu czołowego z zakrętem przedśrodkowym, składającym się z części czołowej i ciemieniowej. [2] FEF jest odpowiedzialny za sakkadowe ruchy gałek ocznych w celu percepcji pola widzenia i świadomości, a także za dobrowolne ruchy gałek ocznych. FEF komunikuje się z mięśniami zewnątrzgałkowymi pośrednio poprzez siatkowatą formację przyśrodkowego mostu. Zniszczenie FEF powoduje odchylenie oczu w stronę ipsilateralną.

Grzbietowa sieć uwagi (DAN), znana również anatomicznie jako grzbietowa sieć czołowo-ciemieniowa (D-FPN), to wielkoskalowa sieć mózgowa ludzkiego mózgu, która składa się głównie z bruzdy śródciemieniowej (IPS) i przedniego pola oka (FEF). [2][3] Jest nazwany i najbardziej znany ze swojej roli w dobrowolnym ukierunkowaniu uwagi wzrokowo-przestrzennej. [4][5] Ponieważ zauważono, że IPS i FEF są aktywowane podczas wielu zadań wymagających uwagi, sieć ta była czasami określana jako sieć zadaniowa, aby skontrastować ją z siecią negatywną lub siecią trybu domyślnego. [6] Jednak ta dychotomia jest obecnie uważana za mylącą, ponieważ sieć trybu domyślnego może być aktywna w niektórych zadaniach poznawczych. [7]

Bruzda śródciemieniowa (IPS) znajduje się na bocznej powierzchni płata ciemieniowego i składa się z części ukośnej i poziomej. IPS zawiera szereg funkcjonalnie odrębnych podregionów, które były intensywnie badane przy użyciu zarówno neurofizjologii pojedynczej komórki u naczelnych[1][2], jak i neuroobrazowania funkcjonalnego człowieka. [3] Jego główne funkcje są związane z koordynacją percepcyjno-ruchową (np. kierowanie ruchami gałek ocznych i sięganie) oraz uwagą wzrokową, która pozwala na wizualne wskazywanie, chwytanie i manipulowanie przedmiotami, które mogą przynieść pożądany efekt. Uważa się również, że IPS odgrywa rolę w innych funkcjach, w tym w przetwarzaniu symbolicznych informacji liczbowych[4], wzrokowo-przestrzennej pamięci roboczej[5] i interpretowaniu intencji innych. [6][niewiarygodne źródło medyczne?]

Sieć trybu domyślnego (DMN), związana z wewnętrznie zorientowanymi stanami psychicznymi, jest hamowana przez ACh podczas zadań zorientowanych na cel zewnętrzny.

Istnieją istotne dowody na to, że osoby z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) mają pamięć roboczą poniżej średniej[1,2,3] i trudności z hamowaniem odpowiedzi[4,5,6]. Deficyty te można wytłumaczyć zmniejszoną aktywacją w obszarach mózgu, takich jak grzbietowo-boczna kora przedczołowa (DLPFC), przednia kora zakrętu obręczy (ACC), tylna kora ciemieniowa (PPC), brzuszno-boczna kora przedczołowa (VLPFC), wyspa wzgórza i prążkowie, które okazały się różnić u osób z ADHD w metaanalizach funkcjonalnego rezonansu magnetycznego zadania kontroli hamowania, pamięci roboczej i uwagi[7,8,9]

Móżdżek od dawna jest związany z funkcjami domeny motorycznej, takimi jak kontrola chodu i adaptacja ruchowa.Kilka badań nad łącznością anatomiczną i funkcjonalną wykazało, że móżdżek jest wzajemnie połączony z różnymi regionami korowymi i podkorowymi, obsługującymi wiele domen funkcjonalnych [6, 11, 28, 29, 44, 46, 50, 73], umożliwiając móżdżkowi wpływanie na procesy afektywne, takie jak ocena emocji, poprzez modyfikację aktywności w odpowiednich szlakach.Aby zrozumieć te afektywne sieci mózgowe i dynamiczne procesy sprzężenia zwrotnego/sprzężenia zwrotnego, które generują i rozpoznają emocje, kluczowe znaczenie ma zrozumienie wkładu i organizacji móżdżku, co może prowadzić do lepszego podejścia klinicznego do choroby lub urazu móżdżku.Inna, nie wykluczająca się wzajemnie, teoria funkcji móżdżku kładzie nacisk na czasową koordynację zdarzeń, w której precyzyjnie uczy się i sekwencjonuje dane wejściowe i wyjściowe, aby wykonać dobrze dostrojone reakcje [12, 33, 34], w tym sekwencje społeczne, w których trzeba mentalizować przekonania innej osoby, aby poprawnie przewidzieć jej działanie [39, 43], takie jak uprawianie sportu lub poszukiwanie zagubionego przedmiotu. Chociaż teorie te zostały opracowane głównie w odniesieniu do funkcji motorycznych, w dużej mierze jednolita architektura neuronalna półkul móżdżku sugeruje, że móżdżek pełni porównywalną funkcję we wszystkich domenach [64, 65], w tym w przetwarzaniu emocji.Zaproponowano, że móżdżek nie musi wykonywać tylko jednego rodzaju obliczeń, ale raczej, wykorzystując unikalne algorytmy neuronowe [19], może wykonywać wiele funkcji w różnych zadaniach

Naturalistyczne dane kontrolne MTA wykazały, że ponad 60% dzieci z ADHD typu mieszanego miało zmienny przebieg objawów z, w terminologii klinicznej, powtarzającymi się okresami remisji i nawrotów – nawet jeśli ten pierwszy był konserwatywnie definiowany jako brak (a) istotnych objawów ADHD, (b) upośledzenia i (c) leczenia w ciągu ostatnich sześciu miesięcy (Sibley i wsp., 2021).Jeśli chodzi o konkretne czynniki ryzyka, obszerna literatura została niedawno podsumowana w ogólnym przeglądzie metaanaliz; autorzy ocenili wiarygodność powiązań między ADHD a szeregiem różnych ekspozycji środowiskowych na podstawie wartości p, wielkości próby i jednorodności wyników.Zidentyfikowano dziewięć stowarzyszeń o wysokiej wiarygodności.Kilka innych mniejszych skojarzeń uznano za wiarygodne (p < 001,<>), w tym poziom ołowiu we krwi dziecka, poziom magnezu we krwi dziecka, stres matki w czasie ciąży i ekspozycję matki na selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) podczas ciąży.

. Problemy ze snem w ADHD wiążą się z niższą jakością życia, gorszym funkcjonowaniem rodziny oraz zwiększonym ODD i depresją (Lunsford-Avery, Krystal i Kollins, 2016). ERD zwiększa się po utracie snu (Short, Booth, Omar, Ostlundh i Arora, 2020). ERD i SCT są skorelowane ze złym snem w nocy i sennością w ciągu dnia (Fredrick et al., 2022; LunsfordAvery i in., 2016).

Zarówno ERD, jak i SCT przyczyniają się do upośledzenia związanego z ADHD (Becker i in., 2016; Faraone i in., 2019). ERD związane z ADHD wiąże się z obniżoną jakością życia (QoL), upośledzeniem społecznym i gorszymi wynikami edukacyjnymi/zawodowymi u dzieci i dorosłych (Faraone i in., 2019). SCT wiąże się z wycofaniem społecznym, objawami internalizacyjnymi (zwłaszcza depresją) i gorszymi wynikami funkcjonalnymi (Becker i in., 2016). SCT i ERD, choć statystycznie i klinicznie odrębne, są często skorelowane (Becker i in., 2016). Jednak ERD rozszczepia się szczególnie z nadpobudliwością/impulsywnością (Faraone i in., 2019), a SCT z nieuwagą (Becker i in., 2016).

Jednym z trudnych aspektów badań nad drażliwością i jej przydatnością w identyfikacji wczesnego ryzyka psychopatologii jest fakt, że objawy behawioralne, takie jak napady złości, mogą być przykładami typowego rozwoju odpowiedniego do wieku lub mogą być potencjalnym markerem klinicznego zagrożenia (Wakschlag i in., 2012).W celu opracowania miar, które odróżniają normatywną drażliwość od klinicznie istotnej, naukowcy wykorzystali wymiarowe miary zachowań związanych z drażliwością w grupach uczestników o pełnym zakresie nasilenia drażliwościBadania te wykazały, że oceny wymiarowe mają dobrą czułość i swoistość w odróżnianiu rozwoju normatywnego od klinicznie istotnej drażliwości predykcyjnej podłużnego prawdopodobieństwa rozpoznania zaburzenia DSM (Wakschlag i in., 2015; Wiggins i in., 2018).Negatywność N2 w EEG może odróżnić przedszkolaki o wysokim i niskim poziomie zachowań destrukcyjnych (Grabell i in., 2017), a aktywność kory przedczołowej mierzona za pomocą fNIRS jest skorelowana z drażliwością i elastycznością poznawczą u dzieci w wieku przedszkolnym (Li i in., 2017)Znaczenie tych odkryć neurokognitywnych i neurofizjologicznych u dzieci w wieku przedszkolnym polega na tym, że objawy drażliwości można odwzorować na określone domeny RDoC i obwody mózgowe, nawet zanim dziecko spełni kryteria diagnostyczne DSM.Umożliwienie badaniom uwolnienia się od ograniczeń diagnozy klinicznej może otworzyć pole do odkrycia nowych relacji, które nie były oczywiste przy użyciu kategorii diagnostycznych do definiowania grup badawczych

Umieszczenie w bazie danych NLM nie oznacza poparcia lub zgody na zawartość przez NLM lub National Institutes of Health.Dowiedz się więcej: Zrzeczenie się odpowiedzialności PMC | Informacja o prawach autorskich PMC.Ostateczna wersja tego artykułu jest dostępna na stronie J Child Psychiatry.Patrz komentarz w tomie 63 na stronie 377WprowadzenieW 2009 roku Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego (NIMH) uruchomił inicjatywę Research Domain Criteria (RDoC), której strategicznym celem jest ułatwienie nowatorskich podejść badawczych do klasyfikacji zaburzeń psychicznychByło to motywowane potrzebą zajęcia się problemem naukowym, że dziedzina ta zrównała choroby psychiczne z zespołami opartymi na klinicznie obserwowanych kryteriach diagnostycznych, które nie były dobrze powiązane z mechanizmami neuronalnymi i psychologicznymi.Zwołano grupy ekspertów dla każdej z domen i, korzystając z aktualnych danych i dowodów empirycznych, zaproponowano sugestie dotyczące rozgraniczenia każdej domeny w użyteczne konstrukty oparte na wspólnych dowodach dotyczących funkcjonalnego wymiaru zachowania i implementacji obwodu lub systemu neuronowego.Dostarczyły one elementów, które były istotne dla każdej "jednostki analizy".Matryca jest postrzegana jako zasób pomagający w formułowaniu wstępnych pytań naukowych i projektowaniu, a nie jako ograniczenie zakresu badań naukowychRysunek ten jest wizualną reprezentacją struktury RDoC.Chociaż macierz nie obejmuje rozwoju jako domeny lub konstruktu, zrozumienie trajektorii rozwojowych w różnych fazach życia stanowi krytyczną kwestię, która jest nieodłącznie związana z ramami RDoC.W fundamentalnym rozdziale RDoC stwierdzono: "Jeden bardzo istotny aspekt dotyczy procesów rozwojowych, postrzeganych jako krytyczne z wielu powodów" (Cuthbert i Insel, 2013, s. 1078)Jak wyjaśniono w innym wczesnym artykule: "Konceptualizacja RDoC obejmuje procesy rozwojowe i interakcje ze środowiskiem jako wymiary ortogonalne, które powinny informować o hipotezach i wnioskach wynikających ze struktury organizacyjnej RDoC.Ich nieobecność w matrycy wynika jedynie z ograniczeń reprezentacji dwuwymiarowej i nie powinna być błędnie interpretowana jako wskazująca, że te ważne względy nie są istotne dla ram badawczych RDoC" (Morris i Cuthbert, 2012, s. 33).Autorzy przyglądają się wpływowi, jaki RDoC wywarł na portfel finansowanych grantów w NIMH, a także wpływowi na całą dziedzinę – pod względem wpływu badań, rozwoju leczenia, projektowania badań i skupienia się na szkoleniach dla pokolenia naukowców

Niedawne badania inspirowane RDoC wykazały, że umiejętności wykonawczej pamięci roboczej (EWM) można konceptualizować jako promowanie elastyczności selektywnej uwagi mierzonej zadaniami wymagającymi zmiany lub aktualizacji uwagi (Błędowski i in., 2010) – nadając stabilność reprezentacjom WM poprzez odfiltrowywanie zbędnych, rozpraszających informacji lub tłumienie zakłóceń informacji nieinformacyjnych.Te deficyty behawioralne zadań EWM są zdecydowanie najsilniejszymi deficytami WM w ADHD, silniejszymi niż deficyty w przechowywaniu WM.Może to być jeden z powodów, dla których trening przechowywania WM nie wykazał korzyści klinicznych.Niewielka liczba badaczy zaczęła koncentrować wysiłki związane z opracowywaniem leczenia na ukierunkowaniu tych umiejętności EWM, aby określić, czy pośredniczą one w poprawie wyników klinicznych (Kofler i in., 2018; Kofler i in., 2020; Stevens i in., 2016)

Tak jak praca ze starszymi dziećmi i młodzieżą koncentrowała się na procesach nagradzania i kontroli poznawczej, tak samo te domeny zostały zbadane u dzieci w wieku przedszkolnym na początku lub podczas kolejnych wizyt kontrolnych. Na przykład Dougherty i in. (2018) stwierdzili, że dzieci, które miały cięższy poziom drażliwości w przedszkolu, miały zmienioną łączność ciała migdałowatego i brzusznego prążkowia z innymi obszarami kory mózgowej podczas zadania opóźnienia bodźca pieniężnego niż dzieci z łagodną drażliwością przedszkolną. Wysoki poziom frustracji w badaniach bez nagrody był również związany z wyższymi poziomami aktywacji bocznej kory przedczołowej mierzonymi za pomocą funkcjonalnej spektroskopii bliskiej podczerwieni (fNIRS) u dzieci w wieku 3-5 lat (Perlman i in., 2014). Podobnie, wyższe wyniki utraty temperamentu wiązały się z większą amplitudą N2 w EEG i zmniejszoną dokładnością no-go podczas prób frustracji u dzieci w wieku 4-7 lat (Deveney i in., 2019). Niektóre badania koncentrowały się na kontroli poznawczej i elastyczności poznawczej, mierzonej za pomocą zadań Go/No Go lub Stroopa. Negatywność N2 w EEG może odróżnić przedszkolaki o wysokim i niskim poziomie zachowań destrukcyjnych (Grabell i in., 2017), a aktywność kory przedczołowej mierzona za pomocą fNIRS jest skorelowana z drażliwością i elastycznością poznawczą u dzieci w wieku przedszkolnym (Li i in., 2017). Znaczenie tych odkryć neurokognitywnych i neurofizjologicznych u dzieci w wieku przedszkolnym polega na tym, że objawy drażliwości można odwzorować na określone domeny RDoC i obwody mózgowe, nawet zanim dziecko spełni kryteria diagnostyczne DSM. Te markery biobehawioralne mogą w znaczący sposób odróżnić normatywne poziomy drażliwości u małych dzieci od klinicznie istotnych poziomów drażliwości, które są skorelowane z neuronalnymi i behawioralnymi wskaźnikami ryzyka. Eksplozja pasywnych, zdalnych czujników umożliwia obecnie jeszcze wcześniejsze badanie fizjologicznych korelatów drażliwości i podatności na psychopatologię poprzez ułatwienie zbierania wokalizacji niemowląt, zmienności rytmu serca, snu i aktywności motorycznej (Wakschlag i in., 2014).

Drażliwość dziecięca – przykład nieswoistości objawowejDrażliwość jest najczęstszym powodem, dla którego dzieci są przywożone na izbę przyjęć lub do oceny ambulatoryjnej (Brotman i in., 2006; Collishaw i in., 2010; Kelly i in., 2010; Leibenluft i inni, 2003; Peterson i inni, 1996; Stringaris i in., 2009). Drażliwość we wczesnym dzieciństwie często utrzymuje się wraz z wiekiem dzieci (Dougherty i in., 2013; Wiggins i in., 2014), przewiduje późniejsze choroby psychiczne (Brotman i in., 2006; Copeland i in., 2014; Stringaris i in., 2009) oraz gorsze wyniki społeczno-ekonomiczne (Brotman i in., 2006). Jednak obecność drażliwych objawów jest skorelowana z wieloma diagnozami z Podręcznika diagnostycznego i statystycznego (DSM), w tym manią, chorobą afektywną dwubiegunową, dużym epizodem depresyjnym, uogólnionym zaburzeniem lękowym, ADHD, zaburzeniem opozycyjno-buntowniczym i destrukcyjnym zaburzeniem rozregulowania nastroju. Obecność drażliwości w wielu chorobach psychicznych utrudnia jej przydatność jako biomarkera diagnostycznego lub predykcyjnego. Warsztaty NIMH na temat drażliwości u dzieci (luty 2014 r.) i Pierwszy Kongres na temat drażliwości u dzieci (wrzesień 2015 r.) zidentyfikowały potrzebę transdiagnostycznych, wielowymiarowych badań nad drażliwością w celu lepszej charakterystyki fenotypu drażliwości i głębszego zrozumienia leżących u podstaw procesów biologicznych i psychospołecznych, w celu zidentyfikowania biomarkerów diagnostycznych i reagujących na leczenie oraz celów interwencji (Avenevoli i wsp., 2015). W latach następujących po tych fundamentalnych spotkaniach wielu badaczy wykorzystało ramy badawcze RDoC, aby przejść od opartych na objawach, kategorycznych ocen drażliwości do miar wymiarowych mających na celu odkrycie biotypów przydatnych do klasyfikacji, przewidywania klinicznego i eksperymentalnych terapii.Jednym z trudnych aspektów badań nad drażliwością i jej przydatnością w identyfikacji wczesnego ryzyka psychopatologii jest fakt, że objawy behawioralne, takie jak napady złości, mogą być przykładami typowego rozwoju odpowiedniego do wieku lub mogą być potencjalnym markerem klinicznego zagrożenia (Wakschlag i in., 2012). Podłużna obserwacja kohorty 3-latków ze znaczną drażliwością była predyktorem rozpoznań klinicznych w wieku 6 lat (Dougherty i in., 2013) i 9 lat (Dougherty i in., 2015). W celu opracowania miar, które odróżniają normatywną drażliwość od klinicznie istotnej, naukowcy wykorzystali wymiarowe miary zachowań związanych z drażliwością (np. łatwo sfrustrowane lub destrukcyjne napady złości) w grupach uczestników o pełnym zakresie nasilenia drażliwości. Badania te wykazały, że oceny wymiarowe mają dobrą czułość i swoistość w odróżnianiu rozwoju normatywnego od tego, co się dzieje. klinicznie istotna drażliwość predykcyjna podłużnego prawdopodobieństwa rozpoznania zaburzenia DSM (Wakschlag i in., 2015; Wiggins i in., 2018). Nacisk RDoC na domeny i konstrukty funkcjonalne był szczególnie pomocny w identyfikacji podstawowych procesów, które mogą nadawać predyspozycje rozwojowe do psychopatologii (Wakschlag i in., 2014).

Klasycznie, badania skoncentrowane na uwadze wykazały, że osoby z ADHD wykazują deficyty w kilku różnych formach uwagi (np. uwaga ukryta, uwaga selektywna, uwaga podtrzymywana i zdolność uwagi) (Barkley, 1997); jednak dowody wskazują, że lepiej myśleć o tym jako o deficycie z regulacją uwagi (Hinshaw, 2018). Dowody behawioralne potwierdzają pogląd, że ADHD może być w rzeczywistości niezdolnością do oderwania uwagi od nieodpartych bodźców lub hiperfokusem (Hinshaw, 2018), a prace neuroobrazowe pokazują intruzje sieci w stanie spoczynku i trybie domyślnym, gdy powinny być zaangażowane sieci skoncentrowane na uwadze (Raichle i Snyder, 2007).

Dynamiczny model aktywności funkcji BGAby zbadać, w jaki sposób BG kontroluje ruchy dobrowolne, autorzy od dawna badają reakcję GPi / SNr wywołaną stymulacją korową, która, jak się przypuszcza, naśladuje pobudzenie korowe w celu zainicjowania ruchów dobrowolnych ( ryc. 1 ).Stymulacja elektryczna w korze ruchowej i korze przedczołowej indukuje reakcję trójfazową składającą się z wczesnego wzbudzenia ( ryc. 1 B, magenta), hamowania i późnego wzbudzenia w GPi / SNr małp, gryzoni i prawdopodobnie ludzi.W każdym ze składników pośredniczą odpowiednio pośrednie szlaki korowo-podwzgórzowe (STN)-GPi / SNr , korowo-prążkowane (Str) -GPi / SNr bezpośrednie i korowo- podwzgórze zewnętrzne (GPe)-STN- GPi / SNr ( ryc . 1 A ) . [ 4,5,6,7,8 ] . _ _ _ _Kiedy mają zostać zainicjowane ruchy dobrowolne, sygnały drogą hiperbezpośrednią docierają najpierw do GPi / SNr , hamują aktywność wzgórzowo-korową, resetują aktywność korową związaną z trwającymi ruchami i przygotowują się do działania.Sygnały drogą bezpośrednią docierają do GPi / SNr , odhamowują aktywność wzgórzowo-korową i wyzwalają odpowiedni ruch w odpowiednim czasie.Sygnały drogą pośrednią docierają do GPi / SNr , hamują aktywność wzgórzowo-korową i zatrzymują ruch uwalniany drogą bezpośrednią.Bodźce hamujące szlakiem bezpośrednim kończą się na stosunkowo małym, ograniczonym obszarze w GPi / SNr ( ryc. 1 C, kolor niebieski) , podczas gdy bodźce pobudzające szlakami hiperbezpośrednimi i pośrednimi kończą się na dużym obszarze[ 9,10 ], tworząc w ten sposób organizacja przestrzenna centrum hamującego i otoczenie pobudzające w GPi / SNr . Zahamowanie w obszarze środkowym wyzwoli wybrany ruch, podczas gdy wzbudzenie w obszarze otaczającym będzie w sposób ciągły hamowało inne niezamierzone ruchy.Aktywacja ścieżki hiperbezpośredniej i pośredniej tłumiła ruchy, podczas gdy aktywacja ścieżki bezpośredniej ułatwiała ruchy.[ 4 , 7 , 8 , 11 , 12 ].Autorzy badali, jak wzorce odpowiedzi indukowanej korowo w GPi / SNr zmieniają się w różnych modelach zaburzeń ruchowych ( ryc. 2 , naniesione w płaszczyźnie hiperkinetyczno-hipokinetycznej i hipertoniczno-hipotonicznej) i chcieliby omówić ich patofizjologię w oparciu o analizę dynamiczną model działania

Wyodrębniliśmy współrzędne nasion i efektów międzygrupowych. Każde ziarno zostało następnie sklasyfikowane w sieci nasion według jego lokalizacji w obrębie wcześniejszych parcelacji 7-sieciowych. Następnie,zbiorcze metaanalizy przeprowadzono dla sieci w trybie domyślnym( DMN ),sieć czołowo-ciemieniowa( FPN ) i sieć afektywna ( AN ) oddzielnie, ale nie dlabrzuszna sieć uwagi( VAN ),grzbietowa sieć uwagi( DAN ), sieć somatosensoryczna ( SSN ) i sieć wizualna ze względu na brak badań podstawowych.Wyniki pokazały, że ADHD charakteryzowało się hiperłącznością między FPN a regionami DMN i AN, a także obniżoną łącznością między FPN a regionami VAN i SSN. Odkrycia te nie tylko potwierdzają potrójny model patofizjologii związany z ADHD , ale także rozszerzają ten model, podkreślając zaangażowanie SSN iAN w mechanizmach interakcji sieciowych, które mogą wyjaśniać nadpobudliwość ruchową i objawy impulsywne.

Co najważniejsze, badania optogenetyczne (Gritton i in., 2016 ) wykazali, że cholinergicznestany przejściowezachowanie powodujące: optogenetyczne hamowaniestany przejściowepodczas prób sygnałowych zmniejszała liczbę trafień, ale nie wpływała na prawidłowe odrzucenia, podobnie jak skutki zmian cholinergicznych ( Mcgaughy i in., 1996 ). Ponadto optogenetyczne wytwarzanie cholinergicznestany przejściowepodczas sygnalizowanych prób, które w związku z tym zbiegły się z okazjonalną nieobecnością wygenerowaną endogennie lub zastąpiły jąstany przejściowe, zwiększone współczynniki wykrywalności (lub trafień). Co jeszcze bardziej uderzające, optogenetycznie generowany cholinergicznystany przejściowepodczas prób niewskazanych (lub ślepych), podczas których są endogennestany przejściowenie są przestrzegane, drastycznie wzrósł odsetek fałszywych alarmów, czyli fałszywych twierdzeń o obecności sygnału w próbach niesygnałowych, z ϳ20% do prawie 50% (Gritton i in., 2016 ).Następnie wykazaliśmy, że siła behawioralna stanów przejściowych cholinergicznych wynika z generowania oscylacji o wysokiej częstotliwości w korze mózgowej, które utrzymują się poza okresem sygnalizacji i wymagają muskarynowego receptora acetylocholiny M1( mAChR ) stymulacja ( Howe i in., 2017 ). Zatem szybko, fazowo iprecyzyjnie zsynchronizowana presynaptyczna sygnalizacja cholinergiczna może powodować stosunkowo długotrwałe efekty postsynaptyczne( Hangya i in., 2015 ; Martinez-Rubio i in., 2018 ; Urban-Ciecko i in., 2018 ) (patrz także Studium przypadku 2 poniżej).

Jak szczegółowo omówiono wcześniej ( Sarter i Kim, 2015 ; Sarter i in., 2016b ), czasy narastania cholinergicznegostany przejściowe, zazwyczaj ponad 0,2–0,5 s po bodźcu lub zdarzeniu wywołującym przejściowe skutki, są ściśle skorelowane z zachowaniem. Natomiast stosunkowo opóźniony o kilka sekund moment szczytowych amplitud prądów cholinowych odzwierciedla konkurencyjne procesy komórkowe (produkcja i hydroliza ACh w porównaniu z klirensem choliny), a zatem jest mało prawdopodobne, aby wskazywało na szczytowe uwalnianie ACh. Biorąc pod uwagę ograniczenia związane z pomiarami, prawdopodobnie nie można twierdzić, że dowody uzyskane metodami elektrochemicznymi ujawniają „prawdziwą” czasową rozdzielczość sygnalizacji synaptycznej. Istotna jest jednak obecność substancji cholinergicznych drugiej zasadystany przejściowe, związane z konkretnymi zachowaniami i próbami zadaniowymi, w przeciwieństwie do nichdo minutowych zmian związanych ze stosunkowo trwałymi stanami „pobudzenia”, wskazuje, że cholinergiczna przejściowa sygnalizacja, przynajmniej w korze mózgowej, jest wystarczająca do wspierania operacji poznawczych.

mózgu.Istnieją przekonujące dowody sugerujące, że równowaga między integracją a segregacją jest już częściowo przesiąknięta strukturą szkieletu połączeń istoty białej kory mózgowej( Park i Friston, 2013 ; Sporns, 2013 ). W

natomiastukład cholinergicznypośredniczy w sieci segregowanejtopologiapoprzez zlokalizowane selektywne projekcje do kory ( Zaborszky i in., 2015 ) poprzez selektywne zwiększanie pobudliwości docelowych regionów w sieciach rozproszonych w inny sposób (Połysk, 2019 ; Thiele i Bellgrove, 2018 ).Uważa się, że mechanizm ten pomaga udoskonalić stabilność stanów mózgu, co w kontekście funkcji poznawczych może pomóc w wyjaśnieniudlaczego układ cholinergiczny wiąże się ze zwiększoną precyzją uwagi( Hasselmo i Sarter, 2011 ; Schmitz i Duncan, 2018 ).

Dla kontrastu zaobserwowaliśmy znaczącą odwrotną korelację aktywności fazowej po nbM (po 11TR, > 8s) pomiędzy siłą łączności między LC i nbM a krajobrazem energetycznym (EnbM) ( ryc. 4 C), co wskazuje, że po Wybłyski fazowe nbM , posiadające silne połączenia między LC i nbM , umożliwiają łatwiejsze przejście (tzn. do przejścia do wcześniej rzadkiego stanu mózgu potrzebna jest mniejsza energia). Największe korelacje widać pomiędzy ELC na początku początkowego spadku dużych MSD na początku TR i spadkiem dużych MSD przy dużych TR dla krajobrazu EnbM. Zatem siła łączności strukturalnej między LC i nbM jest powiązana z największą zmianą energii dla danego MSD sygnału BOLD po aktywności fazowej LC lub nbM – tj. topografia krajobrazu atraktorów koreluje z siłą łączności strukturalnej .

Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczne iukłady cholinergicznesą powiązane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi:układ cholinergicznypowiązano z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą ( Hasselmo i Sarter, 2011 ; Noudoost i Moore, 2011 ), podczas gdy układ noradrenergiczny bierze udział w koordynowaniu pobudzenia ( Samuels i Szabadi, 2008 ), optymalizując równowagę pomiędzy wykonanie zadania ( Aston-Jones i Cohen, 2005 ) wykrywanie istotności (Sara i Bouret, 2012 ) oraz zachowania eksploracyjne (Sara i Bouret, 2012 ).

W ten sposób udało nam się ustalić, czy podstawowa siła wBiała materiausprawnienia między LC i nbM odnoszą się do zmieniających się w czasie rekonfiguracji na poziomie siecitopologiapo wybuchach aktywności neuromodulacyjnej. WagaBiała materiapołączenia między LC i nbM były dodatnio skorelowane ze stopniem integracji na poziomie sieci po relacji LC do impulsów fazowych nbM ( ryc. 3 ; po lewej).Wyniki te sugerują, że silna łączność między LC anbM umożliwia sieci przejście w kierunku podwyższonego poziomu integracji po szczytach LC w stosunku do aktywności nbM

Co ciekawe, neurony cholinergiczne w podstawnej części przodomózgowia otrzymują rozległe, pobudzające (tj. za pośrednictwem Gq) projekcje synaptyczne z LC , ale nie wysyłają projekcji z powrotem ( Hajszán i Zaborszky, 2002 ; Smiley i in., 1999 ; Zaborszky i in., 1993 ). , co sugeruje zależną relację topologiczną, której implikacje funkcjonalne pozostają słabo poznane.

Oprócz zmiany siecitopologia, noradrenergiczny iukłady cholinergicznemoże również wpływać na stan mózgudynamikaz upływem czasu, w sposób dobrze ujęty w koncepcji krajobrazu atraktorów teorii systemów dynamicznych ( John i in., 2022 ). W skrócie, podejście to tworzy niskowymiarową topologiczną reprezentację zmian w sieciach neuronowych na poziomie systemówdynamikagdzie prawdopodobieństwo wystąpienia stanu mózgu (natychmiastowa aktywność neuronowa) można powiązać ze statystyczną „energią” wymaganą do osiągnięcia tego stanu – na przykład powszechny (rzadki) stan mózgu byłby powiązany z niską (wysoką) energią . Podobnie jak kontur wije się po lądzie, indywidualne trajektorie w przestrzeni stanów reprezentują unikalne, indywidualne stany poznawcze.Korzystając z tych ram,odkryliśmy, że w następstwie rozbłysków fazowych LC krajobraz atraktorów uległ spłaszczeniu(w odniesieniu do odpoczynkudynamika) –mózg wszedł w stan, który obniżył wcześniej przejścia wysokoenergetyczne( Ryc. 1 C) (Munn i in., 2021 ). Natomiast rozbłyski fazowe nbM pogłębiły lokalne studnie krajobrazu atraktorów ( ryc. 1 F), co sugeruje, że mózg był zamknięty w określonym stanie (ryc. 1 F).Munn i in., 2021 ). Pomimo tych powiązań, jak dotąd niewiele badań wykazało związek między tymi efektami a różnicami indywidualnymiBiała materiasiła połączeń między ośrodkami noradrenergicznymi i cholinergicznymi oraz ich rola w zarządzaniu dynamicznym mózgiemtopologia.

Niedawne badania sugerują, że złożone zdolności poznawcze wynikają ze zdolności mózgu do adaptacyjnej rekonfiguracji struktury sieciowej w odpowiedzi na zmieniające się bodźce i konteksty zadań( Cohen i D'Esposito, 2016 ; Shine i in., 2016 ).Analiza teoretyczna grafów umożliwiła pomiar dynamicznej złożoności mózgu poprzez cechy aktywności sieciowej na poziomie systemowym w ramach solidnych ram matematycznych( Rubinow i Sporns, 2010 ).Te zmiany w topologii sieci przebiegają wzdłuż osi określonej przez dwie skrajności:segregowane państwa, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ramach zwartych „społeczności” i słabo powiązane poza tymi społecznościami, orazpaństwa zintegrowane, które odnoszą się do silnych powiązań funkcjonalnych pomiędzy regionami różnych społeczności( Sporny, 2013 ). Obecnie istnieje wiele dowodów z szeregu badań wykazujących rekonfigurację sieci mózgowej jako funkcję wydajności poznawczej ( Basett i in., 2011 , 2015 ; Braun i in., 2015 ; Fransson i in., 2018 ; Hearne i in., 2017 ; Ito i in. in., 2020 ; Mohr i in., 2016 ; Patil i in., 2021 ; Shine i Poldrack, 2018). Stąd elastyczność mózgu w zakresie przełączania się między segregacją izintegrowane państwa są z natury ważne dla zrozumieniafunkcja mózgu, Aleleżący u podstaw mechanizm neuronowy, który powoduje elastyczność stanów mózgu, jest słabo poznany.

chociaż struktura mózgu w jakiś sposób określa podstawowe możliwości funkcjonalne, istnieją krytyczne cechy neuroanatomii, które są mniej podatne na identyfikację za pomocą tradycyjnych podejść, a które są wymagane do pełnego określenia zasad rządzących złożonymi, adaptacyjnymi funkcjami mózgu.

Pomimo tych postępów, dokładnie jak liczne i różnorodne funkcjeludzki mózgwyłaniające się ze złożonych ograniczeń konektomu strukturalnego pozostaje słabo poznany. Na przykład, chociaż istnieją istotne dowody na związek między łącznością strukturalną i funkcjonalną (Mišić i in., 2016; Seguin i in., 2020 ; Shen i in., 2015 ; Suárez i in., 2020; Zimmermann i in., 2016 ), połączenia aksonalne między regionami nie może być wykorzystywane wyłącznie do wyciągania wnioskówfunkcja mózgu( Honey i in., 2009 ; Uddin, 2013 ). Sugeruje to, żechociaż struktura mózgu w jakiś sposób określa podstawowe możliwości funkcjonalne, istnieją krytyczne cechy neuroanatomii, które są mniej podatne na identyfikację za pomocą tradycyjnych podejść, a które są wymagane do pełnego określenia zasad rządzących złożonymi, adaptacyjnymi funkcjami mózgu.

Kora wyspowa otrzymuje dane wejściowe zarówno z neuronów LC-NE, jak i neuronów przedczołowych NE (Robertson i in., 2013).Korzystając z metod śledzenia wirusowo-genetycznego, Schwarz i in. (2015) byli w stanie wyjaśnić projekcje aferentne do LC.Projekcje aferentne pochodzą z wielu miejsc, w tym z obszarów kory mózgowej i ciała migdałowatego.

Jądra cholinergiczne i projekcjeACh jest syntetyzowany i uwalniany w ośmiu pierwotnych jądrach w mózgu naczelnych.Cztery z tych jąder znajdują się w pniu mózgu i śródmózgowiu i rzutują na wzgórze, jądra śródmózgowia wytwarzające dopaminę, międzyszypułkowe jądra pnia mózgu i górne colliculi.Dwa z tych jąder cholinergicznych pnia mózgu i śródmózgowia, jądro szypułkowe (PPT) i jądro nakrywki bocznej (LDT), odgrywają kluczową rolę w obwodach pobudzenia i snu, z gęstymi projekcjami do siatkowatej formacji pnia mózgu i jąder przekaźnikowych wzgórza (Steriade i in. 1990; Steriade i wsp. 1988; Yeomans 2012).Pozostałe cztery jądra cholinergiczne obejmują podstawę przodomózgowia (BF) i rzutują na opuszkę węchową, hipokamp, ciało migdałowate i korę.Cztery odrębne jądra składające się na BF rozróżnia się na podstawie wzorów projekcyjnych.Jądro podstawne Meynerta (CH4) zawiera >90% neuronów cholinergicznych i unerwia cały płaszcz korowy i ciało migdałowate.

Potwierdzenie wcześniejszych ustaleń Niniejsza metaanaliza uzasadnia spójny wzorzec wielkoskalowych zaburzeń sieci mózgowych w ADHD, w którym FPN odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji innych sieci (ryc. 3). Nasze odkrycie niezrównoważonej łączności między FPN a regionami DMN i VAN (określanymi również jako "SN") wspiera dobrze znany model dysfunkcji potrójnej sieci patofizjologii związanej z wieloma zaburzeniami psychicznymi (Menon, 2011), w tym ADHD, i może leżeć u podstaw objawów nieuwagi, które charakteryzują ADHD