Wprowadzenie Cholinergiczne wejścia do całej kory mózgowej pochodzą z jądra podstawnego Meynerta (nBM), substancji bezimiennej (SI), jądra poziomego pasma diagonalnego (HDB) oraz jądra przedwzrokowego (łącznie nazywane przednią częścią mózgu, BF). Korowo-prowadzący układ cholinergiczny przedniej części mózgu stanowi najbardziej przednią część neuromodulatorowych systemów wejściowych, a jego organizacja anatomiczna odzwierciedla jego zdolność do orkiestracji korowego przetwarzania informacji.

Ważne jest, że fazowy tryb wyładowań w noradrenergicznym układzie pobudzenia został szczególnie powiązany z wpływami systemowymi, które występują w skalach czasowych istotnych dla funkcji poznawczych⁸,²⁶

W szczególności, rozszyfrowanie logiki interakcji między różnymi ramionami wstępującego układu pobudzenia [114] lub jak wzajemne połączenia między LC a resztą mózgu kontrolują jego dynamikę w czasie [12] to kluczowe pytania dla zrozumienia, w jaki sposób, w połączeniu z inherentną złożonością mózgu, LC jest w stanie koordynować koncert poznawczy.

Interesujące jest to, że główne leczenie ADHD zwiększa poziom zarówno dopaminy, jak i NA w przestrzeni presynaptycznej [98]. Choć może to wydawać się sprzeczne z intuicją, ważne jest, aby pamiętać, że wewnętrzne poziomy NA mogą powodować kompensacyjne redukcje tonicznego poziomu wyładowań LC (tj. zmniejszenie ogólnej intensywności smyczkowania [99,100]) przy jednoczesnym zwiększeniu poziomów katecholaminergicznych w korze przedczołowej w celu poprawy kontroli wykonawczej, być może poprzez modulację neuromodulacyjną odgórnie [12].

. W ciągu dnia dynamika neuronalna potrzebna do wspierania naszych zróżnicowanych zachowań jest znaczna: przełączamy się tam i z powrotem między różnymi ogniskami uwagi, angażujemy się w różne zadania i czasami nudzimy się przed zakończeniem konkretnej aktywności. Pojawiają się teoretyczne i empiryczne wsparcia dla tej koncepcji: niedawny model masy neuronalnej (Ramka 2) sugeruje, że rozproszone projekcje LC są w stanie wspierać wiele unikalnych trybów przetwarzania w mózgu [24], a złożoność sygnałów neuronalnych po stymulacji mózgu jest maksymalna w pośrednich stanach pobudzenia [72]. Oczywiście ma to sens z punktu widzenia zwierzęcia, ponieważ zdolność do eksploracji i uczenia się o nowym środowisku (np. poszukiwanie zasobów) jest napędzana przez kilka systemów korowych i podkorowych mózgu [22,73], a systemy, które mogą ułatwiać ich wyrafinowaną interakcję, niewątpliwie wzmacniają adaptacyjne zachowanie, a zatem działają jako kluczowe substraty dla selekcji naturalnej.

Koncepcja "wszystko albo nic" dynamiki LC opierała się na wynikach pierwotnych eksperymentów, w których LC znieczulonych zwierząt było poddawane tytrowaniu przeciwko awersyjnej stymulacji kończyny, częściowo dlatego, że ta interwencja wywołuje silny wzrost aktywności LC [70]. Używając danych uśrednionych prób (w celu zwiększenia stosunku sygnału do szumu), zazwyczaj obserwuje się wyraźne zwiększenia częstości wyładowań we wszystkich komórkach w LC po stymulacji przedniej łapy [27,70,71]. Jednak wzorce pojedynczych prób są często bardziej rzadkie, sugerując, że LC ma bardziej subtelne odpowiedzi na indywidualne bodźce, które tylko wyglądają na masowe, gdy są uśrednione. Jednak bodźce awersyjne aktywują neurony w całym LC [26], sugerując, że jądro jest zdolne do wielu odrębnych trybów skoordynowanej aktywności wyładowań. To doprowadziło do sugestii, że LC działa w bardziej zróżnicowany i subtelny sposób (tj. wiele smyczków dla różnych podsystemów [15]), w zależności od specyficznego kontekstu behawioralnego, choć hipoteza ta była trudna do bezpośredniego przetestowania ze względu na wyzwania związane z obrazowaniem LC u przebudzonych zwierząt [15].

Na podstawie tych powiązań zasugerowano, że dynamiczne zmiany między trybami wyładowań LC pomagają adaptacyjnie przesuwać mózg między stanami promującymi unikalne zachowania i funkcje poznawcze. Na przykład, jeśli zwierzę koncentruje się na konkretnym elemencie swojego otoczenia (np. poluje lub spożywa zasłużony posiłek) i albo konkretny zasób się wyczerpie, albo pojawi się nowy, istotny bodziec (np. szelest w krzakach, potencjalnie odzwierciedlający głodnego drapieżnika), fazowy wybuch w LC może aktywować większą liczbę receptorów α1 w mózgu, a tym samym uczynić mózg podatnym na przetwarzanie nowego bodźca. Ten proces został nazwany "resetowaniem sieci" [67]. Zgodnie z tą hipotezą, istnieją dowody, że fazowe zwiększenia średnicy źrenicy towarzyszą zmianom w interpretacji percepcyjnej [69]

Umiarkowane poziomy tonicznej aktywności są związane z utrzymywanym pobudzeniem, które ułatwia precyzyjne kodowanie informacji sensorycznych [9,25]. Te zmiany ułatwiają poprawę wydajności uwagi, co hipotetycznie działa poprzez koordynację fazowych wyładowań LC z resztą systemu uwagi (tj. szybkie uderzenia smyczkiem), ostatecznie dostarczając mózgowi środki do wyzwalania precyzyjnych koalicji neuronalnych potrzebnych do śledzenia istotnego celu uwagi, pozostawiając resztę systemu niezakłóconą. Z kolei wyższe poziomy tonicznej aktywności są związane z bardziej gorączkowym, rozdrażnionym trybem poznawczym [68]

Poprzez nadawanie stosunkowo niskowymiarowego sygnału do reszty mózgu, który zwiększa receptywność i pobudliwość regionów docelowych, wzorce aktywności w LC mogą (nieco wbrew intuicji) promować formowanie się quasi-krytycznego reżimu [24]. Efekt jest pozornie prosty: poprzez globalne wzmocnienie wzorców aktywności, te regiony o średnim poziomie aktywności mogą teraz przekroczyć nieliniową barierę, która drastycznie zwiększa ich częstość wyładowań (znaną jako "bifurkacja" w teorii systemów dynamicznych [43]). Innymi słowy, neurony, które są już częściowo aktywne (tj. przetwarzają sygnały glutaminergiczne), mogą teraz "wyróżnić się" z tła aktywności [44] i w ten sposób wpłynąć na ewoluujący stan przestrzenno-czasowy mózgu, który kontroluje różnorodny zestaw stanów mózgu, w tym funkcje poznawcze [45,46], kodowanie pamięci [47,48], uczenie się percepcyjne [49,50], wydajność motoryczną [51] i świadomość percepcyjną [38,52,53]. Obecnie istnieją empiryczne dowody wspierające ten stosunkowo globalny efekt LC na dynamikę całego mózgu zarówno u gryzoni [10], jak i u ludzi [18,19,38,54–57]. Jednak dalsze badania, które mogą mierzyć (lub stymulować) LC podczas jednoczesnego śledzenia lokalnego uwalniania i wpływu NA [26,58] w więcej niż jednym regionie (szczególnie w różnych kontekstach behawioralnych) są potrzebne, aby potwierdzić biologiczny mechanizm indukowanych przez NA zmian w topologii sieci na dużą skalę.

LC jest także jądrem przedmotorycznym układu autonomicznego, regulującym aktywność układu współczulnego poprzez projekcje do jądra pośrednio-bocznego w rdzeniu przedłużonym, między innymi [14]. To poprzez te projekcje LC ma wpływ na rozszerzenie źrenicy [27–31], co jest miarą często używaną do pośredniego wnioskowania o wyładowaniach LC (Ramka 1).

Aktywność neuronalna wyłaniająca się z kory mózgowej jest wysoce ustrukturyzowana [1,2], ale także dynamiczna [3–5] i specyficzna dla kontekstu [6,7]. Podczas gdy wiele struktur wpływa na dynamikę całego mózgu, w ostatnich latach LC, kluczowy węzeł w wstępującym układzie noradrenergicznym, przyciąga znaczną uwagę ze względu na swoją rolę w kształtowaniu dynamiki sieci mózgowych wspierających funkcje poznawcze [8–13]. Poprzez rozległe, ale niezmielinizowane włókna unerwiające prawie każdy region mózgu [14,15], LC uwalnia neuromodulacyjny ligand znany jako noradrenalina (NA)/norepinefryna. Zamiast bezpośrednio przekazywać potencjał czynnościowy do komórki docelowej, NA zmienia receptywność i pobudliwość komórek docelowych [16]. Interakcje między włóknami LC, lokalnymi kanałami jonowymi komórek, wewnętrzną dynamiką wapnia i lokalnym przetwarzaniem glutaminergicznym uważane są za ułatwiające złożone, adaptacyjne zachowanie [17,18]; jednak dopiero zaczynamy zgłębiać wiele i różnorodne tryby inherentne dla tego złożonego systemu [10,11,15,18,19].

3. Odkrycie różnic w krajobrazie energetycznym podczas jednoczesnej aktywacji:Stwierdziliśmy, że krajobraz energetyczny LC + BNM różnił się od niezależnej aktywacji LC lub BNM, przesuwając stan mózgu w odmienne reżimy, niż można by wyjaśnić przez HRF.Krajobraz energetyczny LC + BNM różnił się od sumy ich indywidualnych efektów.HRF (hemodynamic response function) to funkcja opisująca, jak sygnał fMRI odpowiada na aktywność neuronalną. Standardowo zakłada się pewną liniowość między aktywnością neuronów a sygnałem fMRI.Przesunięcie stanu mózgu w odmienne reżimy oznacza, że jednoczesna aktywność LC i BNM prowadzi do stanów mózgu, które nie są przewidywane przez sumę ich indywidualnych efektów ani przez standardowy model HRF.4. Analiza topografii energii MSD dla danego TR:Porównując topografię energii MSD dla danego przekroju TR, stwierdziliśmy, że krajobraz przełączał się z anty- na de-korelację z HRF (Dodatkowy Rysunek 3a).MSD (mean squared displacement) to miara średniej kwadratowej zmiany sygnału BOLD w czasie, reprezentująca zmiany w aktywności mózgu.TR (time repetition) to odstęp czasu między kolejnymi akwizycjami obrazów w fMRI.Anty-korelacja z HRF oznacza, że sygnał jest odwrotnie skorelowany z oczekiwanym sygnałem według HRF.De-korelacja z HRF oznacza brak korelacji z HRF.Przełączanie się krajobrazu z anty- na de-korelację sugeruje, że jednoczesna aktywność LC i BNM powoduje zmiany w sygnale BOLD, które nie są zgodne z oczekiwanym wzorcem HRF.5. Znaczenie kooperacyjnego zachowania LC i BNM:Innymi słowy, kooperacyjne zachowanie między układami noradrenergicznym i cholinergicznym pozwoliło mózgowi osiągnąć unikalne MSD BOLD, których żaden z nich nie mógł ułatwić indywidualnie.Układ noradrenergiczny (LC) i układ cholinergiczny (BNM) działają razem w sposób, który pozwala na osiągnięcie stanów mózgu niedostępnych przy ich indywidualnej aktywacji.Unikalne MSD BOLD oznaczają specyficzne wzorce aktywności mózgu mierzone sygnałem BOLD, które pojawiają się tylko podczas jednoczesnej aktywacji obu układów.To sugeruje, że synergia między LC i BNM umożliwia bardziej złożone i bogate stany funkcjonalne mózgu.6. Porównanie energii względem dwóch indywidualnych krajobrazów:Aby zbadać, jak jednoczesna aktywność LC + BNM zmieniała krajobraz energetyczny, porównaliśmy energię względem dwóch indywidualnych krajobrazów.Porównanie energii polega na analizie, jak jednoczesna aktywność wpływa na krajobraz energetyczny w porównaniu do sytuacji, gdy aktywne są tylko LC lub tylko BNM.Dwa indywidualne krajobrazy to krajobrazy energetyczne wynikające z aktywacji tylko LC lub tylko BNM.7. Nieliniowość sumy efektów LC i BNM:Jak pokazano w Dodatkowym Rysunku 3b, krajobraz energetyczny po fazowych wybuchach LC + BNM różnił się wielkością od tego oczekiwanego z liniowej superpozycji krajobrazów energetycznych LC i BNM—tj. LC + BNM ≠ (LC) + (BNM).Liniowa superpozycja zakłada, że łączny efekt dwóch czynników jest sumą ich indywidualnych efektów.Stwierdzenie, że LC + BNM ≠ (LC) + (BNM) oznacza, że łączny efekt jest nieliniowy.Różnica w wielkości krajobrazu energetycznego wskazuje, że jednoczesna aktywność prowadzi do efektów nieprzewidywalnych przez proste dodanie ich indywidualnych wpływów.

8. Analiza dominacji LC lub BNM w sygnale:Ponadto, aby zbadać dominację LC lub BNM w tym sygnale, zminimalizowaliśmy relację LC + BNM = αLC + βBNM (warunkując, że α i β są dodatnimi stałymi) i stwierdziliśmy, że α = 0,16 i β = 0,84 dawały najlepsze dopasowanie do krajobrazu energetycznego LC + BNM.Minimalizacja relacji polega na znalezieniu wartości α i β, które najlepiej opisują wpływ LC i BNM na łączny krajobraz energetyczny.Warunek, że α i β są dodatnimi stałymi, zapewnia, że wpływ każdego układu jest dodatni.Wynik α = 0,16 i β = 0,84 sugeruje, że BNM ma znacznie większy wpływ (84%) na łączny krajobraz energetyczny niż LC (16%).9. Wniosek o dominacji dynamiki BNM i jej implikacje:Oznacza to, że dynamika BNM dominuje w jednoczesnym krajobrazie energetycznym LC + BNM, co jest zgodne z jednokierunkowymi projekcjami synaptycznymi z LC, które synapsują na BNM w drodze do kory¹², i sugeruje, że fazowe wybuchy LC + BNM mogą być inicjowane przez LC w celu wywołania kaskady aktywności BNM.Dominacja BNM w krajobrazie energetycznym wskazuje, że BNM odgrywa główną rolę w kształtowaniu aktywności mózgu podczas jednoczesnej aktywacji.Jednokierunkowe projekcje synaptyczne z LC do BNM oznaczają, że neurony z LC wysyłają sygnały do BNM, ale nie odwrotnie.Sugeruje to, że LC może inicjować aktywność w BNM, czyli fazowe wybuchy w LC mogą wywoływać kaskadę aktywności w BNM.Implikacje dla funkcjonowania mózgu:LC może działać jako wyzwalacz dla aktywacji BNM.BNM następnie dominuje w modulacji krajobrazu energetycznego, wpływając na stany poznawcze takie jak uwaga i czujność.Ta interakcja może być kluczowa dla elastycznego przetwarzania informacji i dostosowywania się mózgu do zmieniających się warunków.

Wzrost fazowej aktywności w LC (względem BNM) poprzedzał wzrost średniego poziomu integracji (Rysunek 1d) w korze mózgowej, który był zdominowany przez kory czołowo-ciemieniowe (Dodatkowy Rysunek 2; podzielone według 17 sieci spoczynkowych zidentyfikowanych w³⁰). Co interesujące, ta globalna integracja była przeciwstawiana przez względną segregację topologiczną kory limbicznej, wzrokowej i motorycznej (Dodatkowy Rysunek 2). Ten wzrost synchronizacji kory czołowo-ciemieniowej po wzroście koordynacji sensoryczno-limbicznej i aktywności LC może odzwierciedlać pobudzenie-zwiększone przetwarzanie bodźców sensorycznych³¹,³². Ponadto integracja regionalna występowała wcześniej w prawej niż w lewej półkuli (p < 0,001; Rysunek 1e), co jest zgodne z znanym anatomicznym przesunięciem układu LC³³,³⁴. Razem te odkrycia dostarczają solidnych dowodów na hipotezę, że równowaga między noradrenergicznym a cholinergicznym tonem wstępującym ułatwia przejście w kierunku topologicznej integracji w całej sieci czołowo-ciemieniowej mózgu¹⁵.

Wstępujący układ pobudzenia zawiera również znaczną heterogeniczność—unikalne populacje komórek projektują w różny sposób do kory mózgowej i uwalniają różne neuroprzekaźniki. Jednym z kluczowych rozróżnień jest podział między neuromodulacją adrenergiczną (głównie za pośrednictwem miejsca sinawego, LC), która promuje pobudzenie i zachowania eksploracyjne⁷, a neuromodulacją cholinergiczną (taką jak poprzez jądro podstawne Meynerta, BNM), która jest związana z koncentracją uwagi i czujnością⁸. Te wysoko połączone struktury promują zarówno czuwanie, jak i pobudzenie¹⁰,¹¹, choć poprzez różne topologiczne projekcje do kory mózgowej: LC projektuje w sposób dyfuzyjny, przekraczając typowe granice specjalistyczne, podczas gdy BNM projektuje w sposób bardziej ukierunkowany, specyficzny dla regionu¹² (Rysunek 1a). Oba systemy zostały również powiązane z odrębnymi i komplementarnymi zasadami obliczeniowymi: zakłada się, że noradrenergiczny LC moduluje interakcje między neuronami (wzmocnienie multiplikatywne; Rysunek 1a, czerwony)¹³, podczas gdy cholinergiczny BNM ułatwia normalizację dywizyjną (wzmocnienie odpowiedzi; Rysunek 1a, zielony)¹⁴. Na podstawie tych cech anatomicznych i obliczeniowych postawiliśmy hipotezę, że interakcja między tymi dwoma systemami neuromodulacyjnymi jest kluczowa dla pośredniczenia w dynamicznej, elastycznej równowadze między integracją a segregacją w mózgu¹⁵.

Układ pobudzenia składa się z szeregu jąder rozproszonych w pniu mózgu i przedmózgowiu, które wysyłają dalekosiężne aksony do reszty centralnego układu nerwowego⁵. W miejscach docelowych neurony pobudzenia uwalniają neuromodulujące neuroprzekaźniki, które kształtują i ograniczają tryb przetwarzania regionu—zmieniając ich pobudliwość i reaktywność bez konieczności wywoływania potencjału czynnościowego⁴,⁶. W rezultacie subtelne zmiany w stężeniu neuromodulujących substancji chemicznych mogą powodować ogromne zmiany w dynamice regionów docelowych, prowadząc do nieliniowych efektów na skoordynowane wzorce aktywności, które wyłaniają się z „prostych” obwodów neuronalnych⁴.

Widząc przez pryzmat naszej muzycznej analogii, zaburzenia takie jak ADHD można postrzegać jako szybkie przełączanie się między różnymi stylami, choć z względnym przesunięciem w kierunku zwiększonego tonu LC (prawy i lewy przesunięty niebieski szczyt na Rysunku 3). Zgodnie z tą perspektywą, istnieją silne dowody, że osoby z ADHD mają dysregulację katecholaminergiczną (tj. noradrenergiczną i dopaminergiczną). Konkretnie, osoby z ADHD mają przebywać w suboptymalnym (tj. zwiększonym [prawy szczyt] lub zmniejszonym [lewy szczyt]) stanie LC, który może albo zwiększyć (albo zmniejszyć) wrażliwość na rozpraszające bodźce. Co ważne, oba stany zwiększyłyby potrzebę zwiększonej kontroli wykonawczej [97] normalnie używanej do skupienia się na behawioralnie istotnych odpowiedziach fazowych [75], co prowadzi do znacznego rozproszenia uwagi. To sugeruje nową hipotezę: że osoby z ADHD prawdopodobnie mają bardziej zmienną dynamikę LC, która powoduje szybkie przełączanie i ponowne skupienie się na różnych zadaniach poznawczych (Rysunek 3). Interesujące jest to, że główne leczenie ADHD zwiększa poziom zarówno dopaminy, jak i NA w przestrzeni presynaptycznej [98]. Choć może to wydawać się sprzeczne z intuicją, ważne jest, aby pamiętać, że wewnętrzne poziomy NA mogą powodować kompensacyjne redukcje tonicznego poziomu wyładowań LC (tj. zmniejszenie ogólnej intensywności smyczkowania [99,100]) przy jednoczesnym zwiększeniu poziomów katecholaminergicznych w korze przedczołowej w celu poprawy kontroli wykonawczej, być może poprzez modulację neuromodulacyjną odgórnie [12]. Zgodnie z tym pomysłem, niedawne badanie użyło pupilometrii (Ramka 1) podczas wymagającego zadania pamięci roboczej, aby pokazać, że metylofenidat zwiększył wielkość wywołanych rozszerzeń źrenicy (sugerujących zwiększoną fazową aktywność LC) i wydajność zadania u osób z ADHD [101]. Jednak inni argumentowali, że nieprawidłowości uwagi mogą również wynikać z niższych poziomów NA [102]. W każdym razie zbieżne wyniki dostarczają dowodów łączących dysregulację LC z patofizjologią ADHD.

Poprzez analogię, sugeruje to, że przełączanie się między różnymi procesami poznawczymi (melodiami), takimi jak manipulacja pamięcią roboczą i skupienie uwagi, jest podobne do dynamicznie ewoluującego, złożonego utworu muzycznego. W ciągu dnia dynamika neuronalna potrzebna do wspierania naszych zróżnicowanych zachowań jest znaczna: przełączamy się tam i z powrotem między różnymi ogniskami uwagi, angażujemy się w różne zadania i czasami nudzimy się przed zakończeniem konkretnej aktywności. Pojawiają się teoretyczne i empiryczne wsparcia dla tej koncepcji: niedawny model masy neuronalnej (Ramka 2) sugeruje, że rozproszone projekcje LC są w stanie wspierać wiele unikalnych trybów przetwarzania w mózgu [24],

Na podstawie tych powiązań zasugerowano, że dynamiczne zmiany między trybami wyładowań LC pomagają adaptacyjnie przesuwać mózg między stanami promującymi unikalne zachowania i funkcje poznawcze. Na przykład, jeśli zwierzę koncentruje się na konkretnym elemencie swojego otoczenia (np. poluje lub spożywa zasłużony posiłek) i albo konkretny zasób się wyczerpie, albo pojawi się nowy, istotny bodziec (np. szelest w krzakach, potencjalnie odzwierciedlający głodnego drapieżnika), fazowy wybuch w LC może aktywować większą liczbę receptorów α1 w mózgu, a tym samym uczynić mózg podatnym na przetwarzanie nowego bodźca. Ten proces został nazwany "resetowaniem sieci" [67]. Zgodnie z tą hipotezą, istnieją dowody, że fazowe zwiększenia średnicy źrenicy towarzyszą zmianom w interpretacji percepcyjnej [69]. Poprzez naszą analogię, ten mechanizm może być najlepiej reprezentowany jako ostre uderzenie po wielu strunach, po którym może być zagrana nowa melodia na instrumencie (Rysunek 2D).

. W taki sam sposób tryb wyładowań w LC różni się znacznie w różnych stanach pobudzenia [62]. Umiarkowane poziomy tonicznej aktywności są związane z utrzymywanym pobudzeniem, które ułatwia precyzyjne kodowanie informacji sensorycznych [9,25]. Te zmiany ułatwiają poprawę wydajności uwagi, co hipotetycznie działa poprzez koordynację fazowych wyładowań LC z resztą systemu uwagi (tj. szybkie uderzenia smyczkiem), ostatecznie dostarczając mózgowi środki do wyzwalania precyzyjnych koalicji neuronalnych potrzebnych do śledzenia istotnego celu uwagi, pozostawiając resztę systemu niezakłóconą.

W teorii systemów dynamicznych takie nagłe zmiany nazywane są bifurkacjami. Oznacza to, że niewielka zmiana w jednym parametrze (tu: pobudliwość neuronów) może prowadzić do dużych zmian w zachowaniu całego systemu (tu: aktywności mózgu).

"Poprzez nadawanie stosunkowo niskowymiarowego sygnału do reszty mózgu, który zwiększa receptywność i pobudliwość regionów docelowych, wzorce aktywności w LC mogą (nieco wbrew intuicji) promować formowanie się quasi-krytycznego reżimu [24]."Sygnał wysyłany przez LC jest "niskowymiarowy", co oznacza, że nie niesie ze sobą skomplikowanej informacji, ale wpływa na ogólny stan pobudzenia neuronów. Zwiększając receptywność (zdolność do odbierania sygnałów) i pobudliwość neuronów w różnych regionach mózgu, LC może promować stan bliski krytycznemu. Quasi-krytyczny reżim to taki, w którym mózg jest bliski punktu przejścia między różnymi stanami aktywności, co zwiększa jego zdolność do adaptacji i reakcji na bodźce.

Jednak gdy znajduje się w dendrytach grubych, dwutuftowych neuronów piramidowych kory, aktywacja tego samego receptora może ułatwiać sprzężenie między dendrytami a ciałem komórki poprzez zamykanie kanałów jonowych HCN Ih [36,40]. Ten ostatni mechanizm ma ważną hipotetyczną rolę zarówno w pamięci roboczej, jak i percepcji, albo poprzez utrzymanie powtarzających się sygnałów pobudzających [36], albo poprzez proces amplifikacji apikalnej [40] w różnych klasach neuronów piramidowych kory.

LC jest także jądrem przedmotorycznym układu autonomicznego, regulującym aktywność układu współczulnego poprzez projekcje do jądra pośrednio-bocznego w rdzeniu przedłużonym, między innymi [14]. To poprzez te projekcje LC ma wpływ na rozszerzenie źrenicy [27–31], co jest miarą często używaną do pośredniego wnioskowania o wyładowaniach LC (Ramka 1).

Wpływ LC na resztę mózgu był wcześniej porównywany do obracania pokrętłem głośności w radiu: aktywność w LC może być zwiększana lub zmniejszana w celu zmiany wzmocnienia docelowego neuronu (Rysunek 1), po czym komórka może być modulowana, aby stać się bardziej (lub mniej) receptywna na bieżące sygnały wejściowe lub reagować silniej, gdy przekroczy swój próg wyładowań [9,16]. Ta analogia dobrze oddaje fakt, że LC nie generuje specyficznego sygnału glutaminergicznego między regionami (co moglibyśmy nazwać "melodiami neuronalnymi" [20,21]), ale raczej pozwala na to, by konkretne melodie były słyszane ponad (lub stłumione w) ewoluującym "pandemonium" neuronalnym [22]

Istnieją przekonujące dowody sugerujące, że równowaga między integracją a segregacją jest już częściowo nadana przez strukturę szkieletu łączności istoty białej kory mózgowej (Park & Friston, 2013; Sporns, 2013). Konkretnie, lokalne połączenia komórkowe wspierają segregację, podczas gdy szerokie projekcje aksonalne obejmujące różne regiony korowe działają na integrację sygnałów neuronalnych, ograniczając skoordynowane interakcje między sieciami funkcjonalnymi (Bullmore & Sporns, 2009, 2012).

Wpływ na modulację sieci neuronalnych: Ponieważ oba te węzły są kluczowe dla neuromodulacji (LC dla układu noradrenergicznego, nbM dla cholinergicznego), ich strukturalna łączność może odgrywać ważną rolę w regulacji funkcji poznawczych.

Ponadto wiadomo, że LC wysyła projekcje do nbM, które ostatecznie pobudzają cholinergiczne jądro, jednak to samo nie dotyczy nbM, które może wpływać na LC tylko pośrednio poprzez wspólne cele (Schwarz & Luo, 2015; Zaborszky et al., 1993, 2015; Zaborszky & Gombkoto, 2017). To "jednokierunkowe" połączenie implikuje precyzyjny topologiczny związek między LC a nbM, który prawdopodobnie zapewnia ważne ograniczenia na to, jak te dwa węzły wpływają na ewoluującą dynamikę mózgu.

Na podstawie tych cech niedawno zaproponowaliśmy, że rekrutacja noradrenergicznego systemu przesunie sieci mózgu w stan zwiększonej integracji sieciowej (Shine, Aburn, et al., 2018; Shine, van den Brink, et al., 2018), podczas gdy system cholinergiczny został powiązany z relatywną segregacją topologii sieci (Zaborszky et al., 2015). W poprzedniej pracy zaobserwowaliśmy dowody na te efekty sieciowe w danych fMRI w stanie spoczynku 7T (Munn et al., 2021).

Główne korowo-projekcyjne węzły tych systemów – noradrenergiczne miejsce sinawe (LC) (Carter et al., 2010) i cholinergiczne jądro podstawne Meynerta (nbM) (Lee & Dan, 2012) – są zdolne do zmiany aktywności oscylacyjnej w całym mózgu: zazwyczaj poprzez zmniejszenie synchronicznej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości, jednocześnie zwiększając aktywność mózgu o wysokiej częstotliwości (Castro-Alamancos & Gulati, 2014; Lin et al., 2015; Mena-Segovia et al., 2008). Może to ostatecznie zmienić skalę czasową wpływów neuronalnych na sieć mózgu (Shine, 2019). Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczny i cholinergiczny system są związane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi: system cholinergiczny został powiązany z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą (Hasselmo & Sarter, 2011; Noudoost & Moore, 2011), podczas gdy system noradrenergiczny jest zaangażowany w koordynację pobudzenia (Samuels & Szabadi, 2008), optymalizację równowagi między wydajnością zadania (Aston-Jones & Cohen, 2005), wykrywaniem istotności (Sara & Bouret, 2012) i zachowaniami eksploracyjnymi (Sara & Bouret, 2012).

. Systemy neuromodulacyjne składają się z szeregu autonomicznych jąder w pniu mózgu i przodomózgowiu, które wysyłają różnorodne projekcje anatomiczne w całym mózgu, gdzie uwalniają neurotransmitery, które angażują kaskady drugich przekaźników w docelowych neuronach, zmieniając receptywność i/lub pobudliwość neuronów (Marder, 2012; Shine, 2019). Wpływ tych regionów ostatecznie prowadzi do efektów na dużą skalę na makroskopową dynamikę neuronalną (Brown et al., 2011; Shine et al., 2021a), które są znane z ułatwiania nowych reżimów dynamicznych (Aston-Jones & Cohen, 2005; McGinley et al., 2015; Wainstein et al., 2022).

Te przesunięcia w topologii sieci rozciągają się wzdłuż osi zdefiniowanej przez dwa ekstrema: stany segregowane, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ciasno powiązanych "wspólnotach" i słabo połączone poza tymi wspólnotami, oraz stany zintegrowane, które odnoszą się do silnych funkcjonalnych połączeń między regionami różnych wspólnot (Sporns, 2013).

LC z kolei otrzymuje projekcje z grzbietowo-bocznej kory przedczołowej [116] i grzbietowej przedniej kory obręczy [56], które są ważnymi członkami architektury asocjacyjnej odpowiedzialnej za przetwarzanie poznawcze i dynamiczne śledzenie niepewności [72] i znaczenia [72,117], a zatem mogą dynamicznie śledzić niespójności między poznawczymi oczekiwaniami a prawdziwymi wejściami z systemów sensorycznych [118]. Te połączenia góra-dół – od komórek piramidowych w korze czołowej do jąder projekcyjnych neuromodulacyjnych (Rysunek 3) – reprezentują stosunkowo niedoceniany mechanizm kontroli w mózgu, który pozwala wysoko połączonym węzłom korowym na połączenie wejść z różnych regionów, a z kolei wpływa na ich tryb przetwarzania w połączeniu z dynamiczną dynamiką stanów poznawczych wyższego rzędu.

Wykazano, że układ noradrenergiczny działa w wielu skalach czasowych. Na przykład, tryby zachowania "eksploracji" i "eksploatacji" zostały powiązane z fazowymi (tj. szybkimi zmianami) i tonicznymi (tj. powolnymi zmianami) zmianami w częstotliwości wyładowań LC [56]. W tym duchu wykazano, że fazowa aktywacja LC umożliwiła zwiększone wyładowania z regionami wzgórza i przedmózgowia w odpowiedzi na peryferyjne wejście somatosensoryczne [69], często z opóźnieniem około 200–300 ms [51,54]. Te tryby wyładowań prawdopodobnie wchodzą w interakcję ze znaną heterogennością ekspresji receptorów adrenergicznych w całym OUN [70,71], nasycając connectom strukturalny elastycznością wymaganą do efektywnego przetwarzania wejść sensorycznych w połączeniu z wymaganiami związanymi z celami i niepewnością środowiskową [72].

Pień mózgu i przedmózgowie podstawowe mieszczą większość neuromodulacyjnych systemów mózgu [120]. Przez cały rdzeń przedłużony, most, śródmózgowie, podwzgórze i przedmózgowie podstawowe znajduje się plątanina wysoko zachowanych jąder, które szeroko projektują do reszty mózgu, nasycając istniejące obwody elastycznością niezbędną do odblokowania szeregu dynamicznych wzorców neuronalnych.Chociaż w rozproszonym neuromodulacyjnym systemie mózgu obecny jest szeroki zakres różnych jąder, główne regiony obejmują: (i) układ cholinergiczny, w tym jądro mostowo-móżdżkowe (PPN) projektujące do wzgórza/pnia mózgu, jądra przegrody projektujące do hipokampu oraz podstawne jądro Meynerta (BnM) projektujące do kory, prążkowia i wzgórza; (ii) wstępujące jądra katecholaminergiczne, w tym regiony dopaminergiczne (brzuszne pole nakrywki, VTA; niebieski) i noradrenergiczne (miejsce sinawe, LC; czerwony); (iii) włókna serotoninergiczne grzbietowego układu szwu (DR; fioletowy); oraz (iv) układ oreksynergiczny bocznego podwzgórza (LHyp; Rysunek I).Należy zauważyć, że wiele jąder modulujących zawiera również neurony, które projektują neurotransmitery glutaminian i GABA [121], sugerując, że zachowują zdolność do działania w bardziej ukierunkowany sposób w krótszych skalach czasowych. Ponadto każde z tych jąder ma odrębny zestaw projekcji, co z kolei ma stanowić podstawę ich unikalnego zaangażowania w określone domeny behawioralne. Na przykład silna projekcja cholinergiczna z przegrody do hipokampu uważana jest za podstawę kodowania pamięci [122], podczas gdy projekcje z LC do kory i wzgórza są hipotetycznie uważane za ułatwiające pobudzenie korowe [56,65].

Przemyślenie nadpobudliwości w ADHD u dzieci: Wstępne dowody na rekoncepcję nadpobudliwości/impulsywności z perspektywy procesów percepcyjnych informatorów

Funkcje biologiczne obsługiwane przez PFC są bardzo wrażliwe na zmiany neurochemiczne, zwłaszcza na katecholaminy, noradrenalinę (NE) i dopaminę (DA) [9]. NE i DA odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu nastroju, pobudzenia i zachowania. Stany niskiego pobudzenia są związane z niskim wyładowaniem komórek NE [13, 14], podczas gdy sytuacje wymagające czujności wymagają umiarkowanego tonicznego wyładowania i zwiększonego fazowego wyładowania komórek zawierających NE i DA [14–18]. W stresujących okolicznościach występują wysokie poziomy katecholamin w PFC [16, 19] w wyniku wysokiego, tonicznego wyładowania neuronów NE [14, 15] i neuronów DA [20]. Badania na zwierzętach wykazały również, że neurony PFC mają zdolność utrzymywania modalności specyficznej informacji „na linii” i wykorzystania tej informacji do kierowania zachowaniem tych zwierząt w braku wskazówek środowiskowych [21]. Inny ważny aspekt efektu związanego z NE na aspekty poznawcze i behawioralne człowieka jest związany z enzymem, który syntetyzuje NE – beta hydroksylazą dopaminową. Niższa aktywność tego enzymu jest związana ze słabymi funkcjami wykonawczymi [22], słabą uwagą [23] i impulsywnością [24].

Odkrycia wspierające ideę, że upośledzona regulacja pobudzenia przyczynia się do deficytów poznawczych wyższego rzędu w ADHD, wskazują, że podczas wykonywania zadań poznawczych, gdy wymagają one mniejszego wysiłku, dzieci z ADHD wykazują mniej deficytów poznawczych, osiągając podobny poziom wydajności jak grupy kontrolne (30, 85, 94). Niektóre badania pokazują, że tempo prezentacji bodźców (szybkość, z jaką są one prezentowane) wpływa na stan energetyczny i poziom wydajności w ADHD. Wolne tempo prezentacji (które wywołuje raczej stan niedopobudzenia/niedoaktywowania) skutkuje słabą wydajnością w ADHD ze znacznym spowolnieniem czasów reakcji (30, 95, 96), podczas gdy szybkie tempo prezentacji zwiększa pobudzenie, poprawiając tym samym uwagę i wydajność. Poprawa wydajności w ADHD została zaobserwowana, gdy tempo bodźców jest optymalne (96) i gdy przyznawane są nagrody (97), co jest zgodne z założeniem, że leżące u podstaw upośledzenie w ADHD jest związane ze zdolnością do samoregulacji pobudzenia, a nie z posiadaniem stałego stanu fizjologicznego nadmiernego lub niedostatecznego pobudzenia.

Z perspektywy farmaceutycznej chlorowodorek metylofenidatu (MPH) jest zalecany jako lek pierwszego rzutu w wytycznych dotyczących leczenia klinicznego ADHD. Dokładny mechanizm działania MPH w ADHD nie jest całkowicie zrozumiany, ale zakłada się, że działa poprzez szlaki dopaminergiczne i adrenergiczne obszarów czołowo-prążkowiowych w mózgu, blokując wychwyt zwrotny dopaminy do szczeliny presynaptycznej (53), wspierany przez teoretyczne konstrukty dysfunkcji wykonawczej dotyczące deficytów sygnalizacji dopaminowej. Skuteczność MPH, udokumentowana w kategoriach redukcji co najmniej jednego głównego objawu, określonego przez rodzica lub nauczyciela za pomocą skal ocen, została oszacowana na 70% (54), jednak z dużą liczbą związanych działań niepożądanych (najczęstsze to anoreksja, bezsenność, drażliwość) (55) i szacunkowo 30% dzieci z ADHD uzyskujących poważne negatywne wyniki (56), co sugeruje inny mechanizm neuronalny dla ich objawów.

Fizjologiczny stan pobudzenia wpływa na aktywność poznawczą poprzez łączność miejsca sinawego (LC) (22) i szlaki noradrenalinowe, koordynowane przez centralną sieć autonomiczną (CAN) (23). CAN składa się z połączonych obszarów między korą mózgową, w tym korą wyspową i przyśrodkową korą przedczołową, oraz strukturami podkorowymi, takimi jak ciało migdałowate, podwzgórze, istota szara okołowodociągowa, regiony przymostowe mostu, jądro pasma samotnego i rdzeń przedłużony brzuszno-boczny (24). Główną funkcją CAN jest utrzymanie homeostazy w obecnym i przewidywanym kontekście behawioralnym (25) i jest również zintegrowana z procesami afektywnymi, motywacyjnymi i poznawczymi odzwierciedlonymi w funkcjonowaniu mózgu (24), które obejmują regulację pobudzenia (26).

Inne podejście wyjaśniające etiopatogenezę ADHD zostało opracowane poprzez teorię regulacji stanu (tj. model poznawczo-energetyczny) wprowadzoną przez Sandersa (19), odnoszącą się do neurofizjologicznej dysregulacji autonomicznej bezpośrednio wpływającej na pobudzenie mózgu jako kluczowego czynnika leżącego u podstaw objawów behawioralnych i poznawczych ADHD (20).Pobudzenie (lub pobudzenie mózgu) odnosi się do fizjologicznego wymiaru funkcjonalnej aktywacji mózgu obejmującego różne poziomy czuwania w adaptacji do wymagań sytuacyjnych (21). Fizjologiczny stan pobudzenia wpływa na aktywność poznawczą poprzez łączność miejsca sinawego (LC) (22) i szlaki noradrenalinowe, koordynowane przez centralną sieć autonomiczną (CAN) (23). CAN składa się z połączonych obszarów między korą mózgową, w tym korą wyspową i przyśrodkową korą przedczołową, oraz strukturami podkorowymi, takimi jak ciało migdałowate, podwzgórze, istota szara okołowodociągowa, regiony przymostowe mostu, jądro pasma samotnego i rdzeń przedłużony brzuszno-boczny (24). Główną funkcją CAN jest utrzymanie homeostazy w obecnym i przewidywanym kontekście behawioralnym (25) i jest również zintegrowana z procesami afektywnymi, motywacyjnymi i poznawczymi odzwierciedlonymi w funkcjonowaniu mózgu (24), które obejmują regulację pobudzenia (26). Optymalne poziomy pobudzenia mózgu, które indukują fizjologicznie aktywowany stan, są wymagane do wspierania procesów poznawczych (22, 24). Ta koncepcja rozszerza oryginalną zasadę Yerkesa-Dodsona dotyczącą pobudzenia i zaangażowania psychofizjologicznego (27), która stwierdza potrzebę zwiększenia poziomu pobudzenia mózgu w celu sprostania wyzwaniom poznawczym. Dlatego istotna dla funkcjonowania wykonawczego jest regulacja pobudzenia poprzez funkcję autonomiczną i dostosowanie fizjologicznego stanu aktywacji (tj. czujność, czuwanie, wigilancja) do potrzeb środowiskowych i sytuacyjnych, tak aby można było uzyskać optymalną równowagę między mobilizacją energii a jej oszczędzaniem dla reaktywności (28).Obecnie hipotezy regulacji stanu zyskały dużą uwagę i zainteresowanie w badaniach, ponieważ coraz więcej dowodów pokazuje zmienione wzorce równowagi autonomicznej u osób z ADHD, szczególnie w komponencie regulacji pobudzenia (29), gdzie trudności w uzyskaniu i utrzymaniu optymalnego fizjologicznego stanu aktywacji wyjaśniałyby deficyty wydajności poznawczej, jak również motorycznej u osób z ADHD (30, 31). Teorie regulacji pobudzenia w ADHD nie tylko wyjaśniają nieuwagę i impulsywność poprzez nieoptymalne procesy regulacyjne wpływające na korową EF, ale także interpretują nadpobudliwość i poszukiwanie wrażeń jako autoregulacyjną reakcję na niestabilną regulację pobudzenia mózgu (32), tym samym odnosząc się do wszystkich trzech podstawowych aspektów kryteriów diagnostycznych ADHD.

Jedną z najbardziej obecnie akceptowanych hipotez dotyczących jej podstawowej fizjopatologii jest deficyt w mechanizmach sygnalizacji dopaminowej, związany z czynnikami genetycznymi kodującymi receptor dopaminy DRD4 i transporter dopaminy DAT1, wpływający na korę przedczołową, jądra podstawy, wzgórze i obwody ciała migdałowatego, które uczestniczą w EF (7). Te konstrukty neuronalne są bezpośrednio istotne dla teorii dysfunkcji wykonawczej, wprowadzonej przez Barkleya (2), która sugeruje redukcję kontroli wykonawczej związaną z nieprawidłowościami w funkcjonowaniu sieci czołowo-ciemieniowej i czołowo-prążkowiowej (8). Badania anatomiczne i funkcjonalne znalazły dowody na różnice strukturalne i zmienioną aktywację kory przedczołowej, obwodów czołowo-ciemieniowych i czołowo-prążkowiowych u dzieci z ADHD (9), wspierając tę hipotezę, dodatkowo do dysfunkcji neurotransmiterów dopaminergicznych i noradrenergicznych (10), co jest krytyczne dla operacyjnej efektywności tych obwodów

Jednak aspekt nadpobudliwości w ADHD jest w dużej mierze ignorowany przez to podejście (11), wraz z innymi manifestacjami powszechnie dokumentowanymi w ADHD, takimi jak zaburzenia motoryczne (12, 13), szczególnie zaburzenia równowagi i chodu (14, 15). Pomimo faktu, że przez wiele dekad hipoteza, że pierwotny deficyt EF leży u podstaw objawów behawioralnych ADHD, dominowała w badaniach, empiryczne odkrycia podważyły te założenia, kwestionując deficyty EF jako jedyną etiologię w ADHD (16–18), sugerując, że słaba wydajność neuropsychologiczna może być również związana z deficytami motywacyjnymi lub aktywacyjnymi (11).

Artykuł wyraźnie wskazuje, że w ADHD nie można rozpatrywać wyłącznie jednego mechanizmu odpowiadającego za objawy tego zaburzenia. Procesy odgórne, czyli kontrola wykonawcza, oraz oddolne, takie jak regulacja pobudzenia, muszą być analizowane jako systemy, które wzajemnie na siebie oddziałują. Kontrola wykonawcza obejmuje zdolność do planowania, monitorowania i regulowania działań, co pozwala na celowe kierowanie zachowaniem. Z drugiej strony, regulacja pobudzenia jest odpowiedzialna za utrzymywanie odpowiedniego poziomu energii i czujności, co umożliwia skuteczne wykonywanie zadań poznawczych. Brak równowagi w którymkolwiek z tych systemów prowadzi do deficytów poznawczych i behawioralnych charakterystycznych dla ADHD.

Populacja komórek ziarnistych nie-GABA-dodatnich została aktywowana w zakręcie zębatym przez myszy intruzów; Ekspresja CaMKII kolokalizowana z immunofluorescencyjnym barwieniem Arc w komórkach ziarnistych aktywowanych przez myszy intruzówZarówno nikotyna, jak i GTS-21, agonista selektywny α7 nAChR, tłumiły agresję myszy rezydentnych α7 HET (Lewis i in. 2018).Obustronna stereotaktyczna infuzja hipokampa wektora wirusa 2 związanego z adenowirusem (AAV2) zawierającego/eksprymującego małe RNA spinki do włosów ukierunkowane na α7 nAChR zablokowała antyagresywne, "sereniczne" działanie nikotyny i GTS-21 u samców myszy Balb / c typu dzikiego, które są bardziej agresywne w tym paradygmacie niż samce myszy C57BL / 6; ten ostatni szczep myszy C57BL/6 posłużył jako tło genetyczne dla oryginalnej delecji Chrna (Lewis i in. 2018).Dane sugerują, że zakręt zębaty jest węzłem aktywowanym w obwodzie agresji, a α7 nAChR moduluje agresję w paradygmacie "rezydent-intruz", który może być terapeutycznie ukierunkowany w celu zmniejszenia agresji (Lewis i in. 2018).Dane te potwierdzają badania nad interwencjami agonistów α7 nAChRselektywnych w leczeniu wtórnych objawów agresji/napadów złości/drażliwości u dzieci z ASD

Mysi model ASD z PTZ wyraźnie pokazuje, że heteropentameryczny podtyp α4β2 nAChR może być zaangażowany w zwiększoną pobudliwość centralną, co znajduje odzwierciedlenie w obniżeniu progu klonicznej aktywności napadowej i upośledzonej towarzyskości.Agresja wykazywana przez samce myszy z heterozygotycznymi delecjami Chrna (tj. myszami α7 HET), a tym samym haploniewystarczającą ekspresją α7 nAChR została zwiększona, w porównaniu z ich rodzeństwem z miotu typu dzikiego, w paradygmacie behawioralnym "rezydent-intruz" (Lewis i in. 2018).W tym paradygmacie umieszczenie myszy intruza w klatce domowej myszy rezydenta wywołuje u myszy rezydenta powtarzające się napady agresji.Wysoka gęstość α7 nAChR ulegała ekspresji w hipokampie myszy typu dzikiego, aw szczególności warstwa komórek ziarnistych zakrętu zębatego została "aktywowana" u agresywnych myszy rezydentnych; Aktywację oceniano na podstawie ekspresji Arc, natychmiastowego wczesnego genu, w komórkach ziarnistych (Lewis i in. 2018).

Cholinergiczna regulacja stanu pobudzeniaCoraz więcej dowodów wskazuje na kluczową rolę projekcji ACh w świadomym czuwaniu, gdzie badania na kotach wykazały wysoką szybkość wypalania w jądrach pnia mózgu ACh podczas świadomego czuwania i snu paradoksalnego lub REM, ale bardzo niską szybkość wypalania podczas snu głębokiego/wolnofalowego (Kayama i in. 1992; Steriade i in. 1990).Badania na szczurach wykazały ważną rolę ACh w rytmie dobowym i początku snu, gdzie wstrzyknięcie nikotynowego antagonisty α-bungarotoksyny do jądra nadchiazmatycznego blokowało efekty ekspozycji na światło w szyszynce, co szybko odwraca wysoki poziom N-acetylotransferazy serotoninowej (Zatz i Brownstein 1981).Badania te są poparte badaniami na pacjentach z padaczką skroniową, u których obrazowanie i elektroencefalografia wewnątrzczaszkowa wykazały kluczową rolę cholinergicznego jądra nakrywkowego szypułkowatej śródmózgowia w utracie przytomności podczas napadu padaczkowego (Andrews i wsp. 2019; Englot i in. 2010).