Znormalizowane wyniki dla każdej grupy były podobne, co sugeruje, że obie grupy miały podobne tempo uczenia się. Warto zauważyć, że grupa ADHD miała wzorzec zwiększonego błędu w każdej fazie nowego paradygmatu wzrokowo-ruchowego. Chociaż nie osiągnęło to istotności statystycznej w obecnym badaniu, może to być kierunek przyszłych badań. Chociaż nie jesteśmy w stanie wyciągnąć wyraźnych wniosków grupowych z tych danych, możliwość zwiększonego błędu u osób z ADHD może być związana ze zwiększonym N18 i zmniejszonym N30 oraz ich podstawową aktywnością neuronalną. Dalsze zwiększanie wielkości próby i/lub trudności zadania w przyszłości może pozwolić na lepsze zrozumienie, w jaki sposób cechy behawioralne związane z uczeniem się nowego zadania motorycznego mogą odnosić się do wyników neuronalnych obecnego badania.

Każdy pik SEP został znormalizowany do wyjściowej (przed) amplitudy piku SEP tego uczestnika. ADHD, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi; SEP, potencjał wywołany somatosensorycznie.pik N18 SEP może zapewnić wgląd w SMI móżdżku [57]. Podobnie jak w obecnym badaniu, wcześniejsze prace wykorzystujące zadanie treningu motorycznego wykazały znacznie zmniejszone N18 po akwizycji motorycznej u neurotypowych dorosłych z grupy kontrolnej [57, 76]. To zmniejszenie N18 u uczestników kontrolnych może być wynikiem zmniejszenia aktywności hamującej lub hamującej na poziomie jądra klinowego i dolnych oliwek, co skutkuje zmianami w integracji sensomotorycznej i móżdżku, oprócz zwiększonego przetwarzania na poziomie S1 [57]. Przypuszcza się, że redukcja tego procesu, odzwierciedlająca zmniejszenie efektu filtrowania przed przetwarzaniem korowym, jest prawdopodobnie ważnym aspektem wczesnego uczenia się motorycznego [57].Neurotypowe grupy kontrolne w obecnym badaniu wykazywały takie same, wcześniej odnotowane, zmniejszenie zmian piku N18 SEP, co może odzwierciedlać zmniejszenie aktywności hamującej przetwarzania móżdżku w odpowiedzi na nowe zadanie wzrokowo-motoryczne. Potencjalnie sugeruje to większe poleganie na wzrokowo-motorycznym sprzężeniu zwrotnym potrzebnym do wykonania tego zadania motorycznego. Alternatywnie, w obecnym badaniu, zauważono, że N18 wzrasta u osób z ADHD. Sugeruje to zwiększoną aktywność hamującą przetwarzania oliwary-móżdżek-M1 w ADHD. W wyniku zwiększonej aktywności hamującej u osób z ADHD może to sugerować zmniejszoną zdolność do efektywnego wykorzystania odpowiednich sensorycznych informacji zwrotnych do tworzenia nowych połączeń synaptycznych w procesie uczenia się. Sugeruje to, że wzrost N18 odzwierciedla, że struktury klinowo-móżdżkowe mogą odfiltrować więcej informacji niż to, co jest optymalne przed zajęciem kory mózgowej u osób z ADHD, podczas gdy zmniejszenie efektu filtrowania stwierdzono w grupie kontrolnej w odpowiedzi na akwizycję motoryczną. Innymi słowy, osoby z ADHD mogą nie wykorzystywać sensorycznego sprzężenia zwrotnego tak skutecznie, jak neurotypowe grupy kontrolne podczas uczenia się motorycznego. Jest to zgodne z wcześniejszymi pracami, które sugerowały, że przetwarzanie móżdżku jest zmienione w ADHD [15, 17, 25, 26].

SEP są nazywane na podstawie ich polaryzacji i opóźnienia oraz odzwierciedlają aktywność neuronalną w określonych strukturach nerwowych i między nimi [41]. Każdy pik SEP został zlokalizowany tak, aby odzwierciedlał aktywność w określonych regionach i strukturach neuronalnych, a tym samym dostarczał bezcennych informacji na temat funkcji tych struktur podczas różnych procesów i między grupami. N18, N20, P25, N24 i N30 wykazały zmiany w pomiarach po akwizycji w obecnym badaniu.Przewód klinowo-móżdżkowy, móżdżek i oliwki dodatkowe, w wyniku aktywności w obrębie rdzenia i przyśrodkowego lemniscus [72]. Oliwki dolne działają jako kanał przewodni między rdzeniem kręgowym a móżdżkiem, pracując nad integracją zarówno informacji motorycznych, jak i czuciowych, umożliwiając sprzężenie zwrotne z móżdżkiem [74]. Gdy dolne oliwki otrzymują informację, aksony wysyłające sygnały aferentne rozgałęziają się na pnące i omszałe włókna, które wznoszą się do móżdżku i wpływają na komórki Purkinjego [74, 75]. Wyjście z oliwek gorszej jakości odzwierciedla to, co nazywa się "sygnałem błędu", w którym komórki Purkinjego wykorzystają te informacje do obliczenia wzorców ruchu [74]. W związku z tym postuluje się, aby wszelkie zmianyN18 Szczyt SEP.N18 odzwierciedla aktywność hamującą z regionu śródmózgowia i mostu oraz między dolnym rdzeniem, a dokładniej w jądrach kolumny grzbietowej i dodatkowych dolnych oliwkach [71,72,73]. Ponadto N18 może odzwierciedlać działalność w ramach

Wyniki obecnego badania pokazują, że ADHD jest związane ze zmianami w przetwarzaniu neuronalnym w odpowiedzi na bodźce somatosensoryczne po nabyciu nowego zadania śledzenia wzrokowo-ruchowego. W szczególności dorośli z ADHD mieli unikalne zmiany w pikach N18 i N30 SEP po uczeniu się motorycznym w porównaniu z grupą kontrolną neurotypową. Alternatywnie, N20, P25 i N24 wykazywały jednolite zmiany w obu grupach po uczeniu się motorycznym, niezależnie od obecności ADHD lub nie. Te zmiany w N18 i N30 sugerują, że struktury nerwowe funkcjonują inaczej u dorosłych z ADHD, potencjalnie wpływając na ich percepcję i reakcję podczas wykonywania nowych zadań motorycznych. Obie grupy wykazały poprawę wydajności w zakresie pomiarów post-i retencji w porównaniu z wartością wyjściową. Efekt grupy był nieobecny, co sugeruje, że behawioralnie nie było różnic w wydajności w obecnej próbie uczestników. Biorąc pod uwagę zarówno behawioralne, jak i neurofizjologiczne wyniki obecnego badania, możemy stworzyć lepszązrozumienie roli, jaką struktury neuronalne odgrywają w uczeniu się motorycznym u młodych dorosłych z ADHD.

Komórki Purkinjego i móżdżekJak stwierdzono, komputery PC wmóżdżekmają istotne prognozy dotyczące LC ( Schwarz i in., 2015 ). Warto zauważyć, że niższa całkowita liczba komputerów PC lub zmniejszona gęstość komputerów PC to jedne z najbardziej powtarzalnych odkryć neurobiologicznych w ASD (około 75% osób z ASD wykazuje dysfunkcję/zmniejszoną liczbę komputerów PC ; Fatemi i in., 2002 ; Whitney i in., 2009 ;Passarelli i in., 2013 ;Hampson i Blatt, 2015 ). Niektóre dowody wskazują, że liczba komputerów PC zmniejsza się również w przypadku ADHD , ale konieczne są dalsze badania (Rout i in., 2012 ;Passarelli i in., 2013 ). Jak zauważają Rout i in. (2012 ),zmniejszoną liczbę PC można zaobserwować jedynie w podtypie ADHD z dysfunkcją móżdżku, jak wykazano w bardziej globalnej ocenie neuroobrazowania(patrz Durston i in., 2011 ). Obecnie wciąż nie można zrozumieć genetycznych podstaw PC w ASD (Hampson i Blatt, 2015 ). W jednym badaniu przeprowadzonym przez Rout i wsp. (2012 ) wykazano zwiększony poziom przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego 65 ( GAD65 ) w surowicy w grupach ASD i ADHD w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (przeciwciała GAD65 nie były obecne u żadnej zdrowej osoby). GAD65 jest ważny w syntezie kwasu γ-aminomasłowego ( GABA ). Następnie myszom nałożono surowicę z grup ASD i ADHDmóżdżek, gdzie przeciwciała reagowały z komputerami PC . Zastosowanie tych przeciwciał ostatecznie doprowadziło do śmierci PC ( Mitoma i in., 2003 ;Rout i in., 2012 ). Zwiększone przeciwciała przeciwko GAD65 mogą zatem przyczyniać się do dysfunkcji PC w ASD i ADHD , ale wymagane są badania na większych próbach. Nieprawidłowe projekcje doprowadzające PC w ASD i być może ADHD do LC mogą prowadzić do dysfunkcji LC -NE. Jednak możliwa jest także sytuacja odwrotna. Jak stwierdzono, LC moduluje asocjacyjną plastyczność synaptyczną móżdżku, co wpływa na odpalanie PC ( Carey i Regehr, 2009 ). Dlatego nieprawidłowe działanie LC -NE może prowadzić do zakłóceń w działaniu komputera .Ostatnią opcją jest to, że wzajemne projekcje między LC i móżdżkiem w obu kierunkach są nieprawidłowe, co również wskazywałoby na dysfunkcję LC-NE i PC/móżdżku

Ponieważ ADHD jest złożonym zaburzeniem, na które wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, dostępność odpowiednich modeli zwierzęcych jest dużym krokiem w kierunku zrozumienia mechanizmu tego zaburzenia [14]. Dlatego badania molekularne i komórkowe z wykorzystaniem modeli zwierzęcych stanów patologicznych pomogą nam zrozumieć związane z tym mechanizmy u człowieka. W tym badaniu sugerujemy udział glejowego GABA u myszy GIT1 KO, ponieważ w astrocytach móżdżku występuje obniżony poziom GABA, co skutkuje mniejszym prądem hamującym tonik, w którym pośredniczy zmniejszone toniczne uwalnianie GABA, co prowadzi do wzrostu stosunku E / I i nadpobudliwości (ryc. 4).

Neurony w LC uruchamiają się podczas zadań poznawczych, takich jak pamięć (uczenie się, konsolidacja off-line, odzyskiwanie), uwaga i percepcja, a zatem upośledzenie aktywności LC może być związane z niektórymi objawami w kontekście zaburzeń neuropoznawczych [15]. Co więcej, LC jest głównym regionem katecholaminergicznym dotkniętym chorobą Alzheimera (AD), z utratą neuronów do 70% i jednym z najwcześniejszych regionów dotkniętych odkładaniem się białka tau [16]. W chorobie Alzheimera układ NA może być związany z plastycznością synaptyczną, metabolizmem neuronalnym, przepuszczalnością bariery krew-mózg, sprzężeniem nerwowo-naczyniowym i zapaleniem nerwów [15]. Co więcej, zaburzenia układu NA mogą odpowiadać za behawioralne objawy demencji, takie jak pobudzenie, depresja i zaburzony cykl snu i czuwania w AD [16], a także depresja, lęk i halucynacje w otępieniu z ciałami Lewy'ego [17]. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że móżdżek odgrywa ważną rolę w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). ADHD wykazuje zwiększoną perfuzję móżdżku po leczeniu metylofenidatem, który aktywuje układ NA, a jego odpowiedź na leczenie jest skorelowana z perfuzją w analogicznym regionie [18]. Ligand PET transportera noradrenaliny, (S,S)-O-[11C]metyloreboksetyna i PET wykazywały zmniejszoną dostępność w prawych regionach czołowo-ciemieniowo-wzgórzowo-móżdżkowych u pacjentów z ADHD [19]. Wyniki te są interesujące, gdy weźmie się pod uwagę móżdżkowy poznawczy zespół afektywny [20], zwłaszcza z perspektywy farmakologicznej.

W 1967 roku Andén, Fuxe i Ungerstedt opublikowali pracę [1] opisującą monoaminergiczne szlaki do kory mózgowej i móżdżku szczurów przy użyciu technik histochemicznych i biochemicznych6-10% noradrenaliny (NA) całego mózgu znaleziono w móżdżku, podczas gdy 25-30% znaleziono w korze mózgowejZaobserwowali, że aksonalna zmiana wsteczna3 Oddział Neurologii, Krajowa Organizacja Szpitali Szpital Narodowy Chibahigashi, Chiba, Japonia proksymalnych neuronów noradrenergicznych występowały w siatkowatym tworzeniu rdzenia przedłużonego i miejsca sinawego (LC)

Jaka jest behawioralna konsekwencja tej synchronizacji? Prawdopodobieństwo synchronizacji było największe dla sakkad, które znajdowały się w kierunku, który pokrywał się z najmniejszym prawdopodobieństwem CS (CS+180). W przypadku wielu rodzajów zachowań, w tym kondycjonowania powiek oczu, sakkad i ruchów kończyn, strojenie CS komórki P jest prawdopodobnie dostosowane do kierunku działania neuronu jądra [19, 46, 47]. Na przykład w sakkadowych ruchach gałek ocznych analiza wpływu CS na SS i zachowanie sugeruje, że komórki P, które mają dostrojenie CS do błędów punktu końcowego w lewo, rzutują na neurony jądra, które mają dalszy kierunek działania, który pośrednio promuje wytwarzanie sił w lewo [19], korygując w ten sposób te błędy. Oznacza to, że podczas sakkady w kierunku CS+180 zwiększona synchronizacja łączy się z odhamowaniem (pauzą szczytową), aby porwać neurony jądra podczas zwalniania [9], wytwarzając siły w dół, które są wyrównane z CS-on macierzystych komórek P. W rezultacie, efekt synchronizacji limfocytów P, w połączeniu z odhamowaniem jądra, prawdopodobnie wytworzy siły, które sprzeciwiają się kierunkowi ruchu, powodując jego zatrzymanie.

Tu Skupiliśmy się na wychylnych ruchach gałek ocznych, ponieważ są one tak krótkie, że wykluczają możliwość sensorycznego sprzężenia zwrotnego, co wymaga od mózgu polegania wyłącznie na swoich wewnętrznych przewidywaniach [13,14,15]. Przewidywania te zależą w dużej mierze od móżdżku [16, 17]. Na przykład szybkość wypalania populacji komórek P, ale nie pojedynczych komórek, przewiduje kierunek i prędkość trwającej sakkady [18, 19]. Jednak, aby sprawdzić synchronizację, musieliśmy jednocześnie rejestrować z wielu komórek P podczas sakkad, coś, co, według naszej wiedzy, nie zostało osiągnięte u żadnego gatunku naczelnych.Informacje, które jeden obszar mózgu przekazuje drugiemu, są zwykle postrzegane przez pryzmat szybkości wypalania. Gdyby jednak neurony wyjściowe mogły zmieniać czas swoich skoków, to poprzez synchronizację zwracałyby uwagę na informacje, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla kontroli zachowania. Tutaj donosimy, że w móżdżku populacje komórek Purkinjego, które podzielają preferencję błędu, przekazują do jądra, kiedy spowolnić ruch, zmniejszając szybkość wypalania i tymczasowo synchronizując pozostałe kolce.

Móżdżek (dosłownie "mały mózg" po łacinie) zawiera 80,2% wszystkich neuronów w ludzkim mózgu, a także 19% wszystkich komórek nienerwowych w mózgu (Azevedo i in., 2009). Przedni płat móżdżku otrzymuje aferenty z rdzenia kręgowego przez drogi rdzeniowo-móżdżkowe i z kory mózgowej poprzez wypustki korowo-opontynowe (Brodal, 1978; Hartmann-von Monakow i inni, 1981; Schmahmann i inni, 2004). Tylny płat otrzymuje dane wejściowe głównie z pnia mózgu i kory mózgowej (Siegel i Sapru, 2006). Robak móżdżku i jądro fastigial są połączone z jądrami przedsionkowymi i innymi jądrami pnia mózgu zaangażowanymi w kontrolę motoryczną, chód i równowagę oraz z jądrami pnia mózgu połączonymi z limbicznymi i paralimbicznymi regionami korowymi i podkorowymi (Voogd, 2004).Móżdżek jest połączony nie tylko ze strukturami związanymi z kontrolą motoryczną. Duże części móżdżku tworzą wzajemne połączenia z obszarami asocjacyjnymi kory mózgowej, w tym z korą przedczołową, tylną korą ciemieniową, górnymi obszarami polimodalnymi skroniowymi, zakrętem obręczy i tylnym obszarem przyhipokampa (Strick i in., 2009; Bostan i in., 2013). Obwody anatomiczne łączące móżdżek z korą mózgową są zorganizowane w dwustopniową pętlę sprzężenia zwrotnego (projekcja kortykoopontyna i mostowo-móżdżkowa) oraz dwustopniową pętlę sprzężenia zwrotnego (projekcja móżdżkowo-wzgórzowo-korowa). Pętle te składają się z wielu równoległych, ale częściowo nakładających się na siebie podobwodów, które łączą różne obszary kory mózgowej z określonymi regionami móżdżku (Brodal, 1978; Voogd i Glickstein, 1998; Voogd, 2004; Apps i Garwicz, 2005). Móżdżek jest również wzajemnie połączony ze zwojami podstawy za pośrednictwem pętli oligosynaptycznych (Hintzen i in., 2018). Te anatomiczne połączenia wskazują, że móżdżek odgrywa rolę, która wykracza poza kontrolę motoryczną. Rzeczywiście, jak omówimy poniżej, dowody z ostatnich dziesięcioleci sugerują, że móżdżek jest silnie zaangażowany w szerokie spektrum funkcji poznawczych.Wyjście z kory móżdżku przechodzi przez jądra móżdżku. Jądro przyśrodkowe (fastigalne) wystaje głównie do pnia mózgu i rdzenia kręgowego; Jądro interwencyjne (obejmujące zator i kulistą) celuje głównie w śródmózgowie i wzgórze; a jądro boczne (ząbkowane) wystaje głównie na wzgórze. Niektóre neurony w jądrach móżdżku rzutują bezpośrednio na jądro czerwone, które następnie rzutuje na inne jądra kontrolujące mięśnie. W ten sposób móżdżek może wywoływać reakcje mrugania nawet pod nieobecność kory mózgowej (Hesslow i Yeo, 2002). Niedawno odkryto, że jądra móżdżku zawierają również neurony, które wystają na komórki Purkinjego, tworząc szlak jąderkowo-korowy móżdżku (Ankri i in., 2015). Oprócz hamującego wkładu z komórek Purkinjego, jądra móżdżku otrzymują również bodźce pobudzające zarówno włókien omszałych, jak i włókien pnących (Ten Brinke i in., 2017).

Do niedawna móżdżek był uważany za strukturę mózgu zaangażowaną głównie w kontrolę motorycznąPojemność pamięci roboczej, która jest ważna dla zdolności planowania pacjentów z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), oceniono za pomocą wersji Tower of London-Freiburg, a wyniki nie wykazały istotnych różnic między pacjentami z ADHD a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (Mohamed i in., 2021)Wyniki pokazały, że pacjenci z ADHD wykazują upośledzone hamowanie w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, jak doniesiono w różnych badaniach (Fabio i Caprì, 2017; Guo i in., 2021; Callahan i in., 2022)Podczas gdy niektóre testy sugerują upośledzenie elastyczności poznawczej, przełączania uwagi i pamięci roboczej, inne nie wykazują znaczących różnic między pacjentami z ADHD a zdrowymi osobami z grupy kontrolnejTest Trail Making Test-wersja Langensteinbachera nie wykazała upośledzenia elastyczności poznawczej i przełączania uwagi u pacjentów z ADHD (Mohamed i in., 2021)Elastyczność poznawczą i czas reakcji mierzono za pomocą Inwentarza Elastyczności Poznawczej i Iowa Gambling Task, wyniki były znacznie niższe u pacjentów z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną (Roshani i in., 2020)Do oceny słuchowej pamięci roboczej wykorzystano zadanie sekwencjonowania liter/cyfr (Gold i in., 1997), a wyniki wykazały, że pacjenci z ADHD mieli znacznie niższe wyniki w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (Aycicegi-Dinn i in., 2011)

Użyliśmy terminów takich jak "ADHD", "ASD" i "SCA3" w połączeniu z terminami związanymi z móżdżkiem, funkcjami móżdżku oraz domenami neuropoznawczymi i profilami neuropoznawczymi, takimi jak "poznanie", "inteligencja", "percepcja/konstrukcja wzrokowa", "szybkość przetwarzania", "integracja sensomotoryczna", "funkcja wykonawcza" i "pamięć". Móżdżek.Móżdżek zawiera 80,2% wszystkich neuronów w ludzkim mózgu, a także 19% wszystkich komórek nienerwowych w mózgu (Azevedo i in., 2009).Przedni płat móżdżku otrzymuje aferenty z rdzenia kręgowego przez drogi rdzeniowo-móżdżkowe i z kory mózgowej poprzez wypustki korowo-opontynowe (Brodal, 1978; Hartmann-von Monakow i inni, 1981; Schmahmann i inni, 2004).Tylny płat otrzymuje dane wejściowe głównie z pnia mózgu i kory mózgowej (Siegel i Sapru, 2006).Robak móżdżku i jądro fastigial są połączone z jądrami przedsionkowymi i innymi jądrami pnia mózgu zaangażowanymi w kontrolę motoryczną, chód i równowagę oraz z jądrami pnia mózgu połączonymi z limbicznymi i paralimbicznymi regionami korowymi i podkorowymi (Voogd, 2004)

Po tym, jak rola móżdżku w kontroli motorycznej została potwierdzona w badaniach na małpach, stała się fundamentalną prawdą w neurologii klinicznej i naukach o mózgu (Russell i Horsley, 1894).Liczne badania z XX i XXI wieku potwierdziły, że móżdżek jest strukturą, która odgrywa istotną rolę w kontroli motorycznej i uczeniu się motorycznym (Manto i in., 20).Chociaż dziedziny neuronauki poznawczej i neuropsychologii eksperymentalnej pojawiły się dopiero na początku XX wieku, inni badacze w XIX wieku donosili o upośledzeniu emocjonalnym i intelektualnym u pacjentów z agenezją móżdżku (Fisher, 20).Dopiero w latach dziewięćdziesiątych XX wieku naukowcy ponownie skupili się na pozamotorycznych funkcjach móżdżku (Schmahmann, 1990).Badania na pacjentach z móżdżkiem wykazały znaczne upośledzenie funkcji wykonawczych i uwagi (Stoodley i Schmahmann, 2010).Nieprawidłowości móżdżku mają wpływ na inne domeny neurokognitywne.Należą do nich język, percepcja wzrokowo-przestrzenna, zdolność konstruowania wzrokowego, pamięć epizodyczna i poznanie społeczne (Hoche i in., 2016; Mariën i Borgatti, 2018; Slapik i in., 2019; Ray i in., 2020)

W obecnej metaanalizie funkcji afektywnych w móżdżku, połączono ogniska aktywacji z 80 badań neuroobrazowania w celu zidentyfikowania regionów, które mogą być aktywowane przez jawne i/lub ukryte zadania przetwarzania emocji.Wyniki całego mózgu zidentyfikowały wspólną aktywację związaną z emocjami w obustronnym ciele migdałowatym, wyspie, korze potylicznej, górnym móżdżku i prawym dolnym / środkowym zakręcie czołowym, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami.Analiza aktywacji w obrębie móżdżku dla wyraźnych zadań emocjonalnych zidentyfikowała skupiska w tylnych półkulach móżdżku, robaku i lewym płatku V/VI, które prawdopodobnie były aktywowane w różnych badaniach, podczas gdy zadania niejawne aktywowały klastry, w tym obustronny płat VI / Crus I / II, prawy Crus II / płat VIII, płat przedni VI i płatki I-IV / V.Bezpośrednie porównanie tych kategorii zidentyfikowało pięć klastrów w móżdżku dla połączenia zadań jawnych i niejawnych, a także trzy klastry aktywowane znacznie bardziej dla zadań jawnych emocji w porównaniu z zadaniami niejawnymi, a jeden klaster aktywowany bardziej dla zadań niejawnych niż jawnych.Opierając się na zaobserwowanym wzorcu wyników, odkrycia te nie potwierdzają przewidywanej dysocjacji aktywacji w zrazikach półkuli bocznej w porównaniu z robakiem w przypadku zadań emocjonalnych wymagających odpowiednio uwagi jawnej lub utajonej.Niniejsze badanie potwierdza i aktualizuje wcześniejsze metaanalizy wskazujące na rozproszoną aktywację tylnego móżdżku podczas obu rodzajów przetwarzania emocji w regionach, które mogą być związane z sieciami kory nowej wspierającymi funkcje poznawcze / wykonawcze, mentalizowanie i przetwarzanie istotności.Praca ta podkreśla potrzebę zapewnienia przez naukowców pokrycia neuroobrazowego móżdżku i omówienia aktywacji móżdżku w odniesieniu do procesów afektywnych i poznawczych związanych z tym zadaniem, aby lepiej scharakteryzować, w jaki sposób móżdżek kształtuje zdrowe i kliniczne funkcjonowanie afektywne

Móżdżek od dawna jest związany z funkcjami domeny motorycznej, takimi jak kontrola chodu i adaptacja ruchowa.Kilka badań nad łącznością anatomiczną i funkcjonalną wykazało, że móżdżek jest wzajemnie połączony z różnymi regionami korowymi i podkorowymi, obsługującymi wiele domen funkcjonalnych [6, 11, 28, 29, 44, 46, 50, 73], umożliwiając móżdżkowi wpływanie na procesy afektywne, takie jak ocena emocji, poprzez modyfikację aktywności w odpowiednich szlakach.Aby zrozumieć te afektywne sieci mózgowe i dynamiczne procesy sprzężenia zwrotnego/sprzężenia zwrotnego, które generują i rozpoznają emocje, kluczowe znaczenie ma zrozumienie wkładu i organizacji móżdżku, co może prowadzić do lepszego podejścia klinicznego do choroby lub urazu móżdżku.Inna, nie wykluczająca się wzajemnie, teoria funkcji móżdżku kładzie nacisk na czasową koordynację zdarzeń, w której precyzyjnie uczy się i sekwencjonuje dane wejściowe i wyjściowe, aby wykonać dobrze dostrojone reakcje [12, 33, 34], w tym sekwencje społeczne, w których trzeba mentalizować przekonania innej osoby, aby poprawnie przewidzieć jej działanie [39, 43], takie jak uprawianie sportu lub poszukiwanie zagubionego przedmiotu. Chociaż teorie te zostały opracowane głównie w odniesieniu do funkcji motorycznych, w dużej mierze jednolita architektura neuronalna półkul móżdżku sugeruje, że móżdżek pełni porównywalną funkcję we wszystkich domenach [64, 65], w tym w przetwarzaniu emocji.Zaproponowano, że móżdżek nie musi wykonywać tylko jednego rodzaju obliczeń, ale raczej, wykorzystując unikalne algorytmy neuronowe [19], może wykonywać wiele funkcji w różnych zadaniach

Móżdżek pośredniczy w przejściach między stanami aktywności kory nowej Poza wykazaniem jego konieczności, badania te nie wyjaśniły, jaką konkretną funkcję pełni pętla korowo-móżdżkowa podczas planowania motorycznego.Aktywność wejściowa kory nowej może reprezentować sygnały czuciowe, motoryczne lub wewnętrzne, umożliwiając móżdżkowi kojarzenie różnych kontekstowych danych wejściowych ze specyficznymi sygnałami nagrody lub uczenia za pośrednictwem włókien pnących w celu kształtowania aktywności wyjściowej w jądrach móżdżku.Jądra móżdżku z kolei mogą wywierać określony wpływ na www.sciencedirect.comWpływ fastigialPo prawej, odrębne jądra móżdżku wpływają na aktywność kory ruchowej w określonych wymiarach przestrzeni aktywności.Przejścia między stanami aktywności mogą być wyuczone przez mechanizmy plastyczności w móżdżku i mogą być wyzwalane przez aktywność wejściową kory nowej związaną z bodźcem sensorycznym, aktualnym stanem motorycznym lub nieoczekiwanymi zaburzeniami.Wyjścia móżdżku są kierowane przez odrębne jądra móżdżku, które celują w różne, ale nakładające się na siebie części wzgórza [15,82] (ryc. 3), tworząc równoległe pętle korowo-móżdżkowe [44].Komunikacja specyficzna dla wymiaru [83] może pozwolić różnym jądrom móżdżku na zróżnicowany wpływ na aktywność w korze ruchowej związanej z różnymi działaniami.Zgodnie z tą ideą, w niedawnym badaniu Gao i wsp. zbadano wpływ aktywności fastigialnej i zębatej na dynamikę ALM związaną z planowaniem motorycznym kierunkowego ruchu języka [15].Zarówno perturbacje fastigialne, jak i zębate powodowały zmiany aktywności w ALM.Perturbacja jądra fastigialnego wpłynęła na aktywność ALM, która zniosła selektywność kierunku ruchu języka wzdłuż wymiaru kodowania.W oddzielnym badaniu przeprowadzonym przez Chabrola i wsp. zbadano myszy poruszające się po korytarzu, oczekując nagrody, i stwierdzono, że jądro zębate może napędzać aktywność przygotowawczą ALM [14]Te zróżnicowane zaangażowanie jąder móżdżku w różne zachowania może wynikać z zróżnicowanych interakcji wzdłuż wymiarów aktywności.Jądro zębate może wpływać na kierunek niektórych rodzajów ruchu [15,84], podczas gdy jądro zębate sygnalizuje pilność/czas nadchodzących działań [14,50,85].Pozostaje do ustalenia, czy wiele równoległych pętli korowo-móżdżkowych wpływa na aktywność w określonych wymiarach istotnych dla zadania podczas planowania motorycznego.Czy móżdżek może wpływać na przejścia między stanami aktywności poprzez uczenie się (a) Warunkowanie mrugania oczami

Najnowsze dowody sugerują, że funkcja móżdżku jest bardziej ekspansywna [5,6,7], w tym przewidywanie nagrody [8,9,10,11,12], planowanie motoryczne [13,14,15,16] i nawigacja [17].Ta sama podstawowa struktura obwodu powtarza się w móżdżkuDoprowadziło to do wniosku, że móżdżek może kontrolować aktywność w innych częściach mózgu w sposób analogiczny do tego, jak móżdżek kontroluje efektory motoryczne [18].Móżdżek generuje sygnały predykcyjne, które pomagają kierować ruchem w kierunku pożądanych punktów końcowych [19,20].Autorzy dokonują syntezy najnowszych prac nad dynamiką móżdżku i kory nowej oraz proponują, że ruch ukierunkowany na cel jest przygotowywany poprzez kierowanie dynamiką kory nowej do określonych stanów aktywności reprezentujących określone przyszłe działania.Móżdżek uczy się wykorzystywać jeden wzorzec aktywności kory nowej, aby umożliwić sterowanie przejściami między stanami aktywności (ryc. 1).Przejścia między stanami aktywności umożliwiają elastyczne i odpowiednie plany motoryczne lub sekwencje reakcji.Stany aktywności w korze ruchowej reprezentują nadchodzące działania Obszary czołowe i motoryczne kory nowej są wymagane do wyboru odpowiednich ruchów ukierunkowanych na cel.Neurony kory ruchowej uaktywniają się setki milisekund przed rozpoczęciem ruchu [14,21,22,23,24,25,26].Proces planowania motorycznego można opisać jako wprowadzanie aktywności kory nowej do określonych punktów końcowych w przestrzeni aktywności.Trajektorie opisują przejścia między stanami aktywności kory nowej, 28 Interakcje całego mózgu między obwodami neuronalnymi

Trajektorie i stany aktywności (b) Pętla korowo-móżdżkowa (c). Stany aktywności kory nowej i pętla korowo-móżdżkowa. (a) Wzorce aktywności kory nowej są specyficznymi stanami w przestrzeni aktywności.W teoriach kontroli motorycznej sensoryczne sprzężenie zwrotne lub nieoczekiwane perturbacje nie wywołują natychmiastowej reakcji motorycznej [35], ale są zintegrowane z aktualnym stanem motorycznym i zamierzonymi celami ruchowymi w celu wygenerowania odpowiedniej wydajności behawioralnej [36,37,38].Stworzyło to krótki "bufor" oddzielający wyjście kory ruchowej od natychmiastowej aktywności sensorycznego sprzężenia zwrotnego, co później mogło zmienić wymiary aktywności kontrolujące ruch w celu wytworzenia odpowiednich korekt [40,41]Odkrycia te sugerują, że nieoczekiwane sensoryczne sprzężenie zwrotne może szybko zmienić kształt stanów aktywności kory nowej reprezentujących nadchodzące ruchy i generować odpowiednie reakcje motoryczne.Zgodnie z tą ideą, uszkodzenia kory ruchowej u szczurów upośledzają ich zdolność do reagowania na nieoczekiwane zaburzenia www.sciencedirect.com [42].

Móżdżek generuje sygnały predykcyjne, które pomagają kierować ruchem w kierunku pożądanych punktów końcowych [19,20].Autorzy dokonują syntezy najnowszych prac nad dynamiką móżdżku i kory nowej oraz proponują, że ruch ukierunkowany na cel jest przygotowywany poprzez kierowanie dynamiką kory nowej do określonych stanów aktywności reprezentujących określone przyszłe działania.Móżdżek uczy się wykorzystywać jeden wzorzec aktywności kory nowej, aby umożliwić sterowanie przejściami między stanami aktywności (ryc. 1).Przejścia między stanami aktywności umożliwiają elastyczne i odpowiednie plany motoryczne lub sekwencje reakcji.Stany aktywności w korze ruchowej reprezentują nadchodzące działania Obszary czołowe i motoryczne kory nowej są wymagane do wyboru odpowiednich ruchów ukierunkowanych na cel.Neurony kory ruchowej uaktywniają się setki milisekund przed rozpoczęciem ruchu [14,21,22,23,24,25,26].Proces planowania motorycznego można opisać jako wprowadzanie aktywności kory nowej do określonych punktów końcowych w przestrzeni aktywności.Trajektorie opisują przejścia między stanami aktywności kory nowej, 28 Interakcje całego mózgu między obwodami neuronalnymi

Związek między funkcjami poznawczymi a łącznością SPL zaobserwowano w obustronnych węzłach DMN, ale najsilniejszy zaobserwowany wynik zaobserwowano lateralnieZwiązek między funkcjami poznawczymi a łącznością w tych węzłach był transdiagnostyczny i obserwowany zarówno u uczestników neurotypowych, jak i u osób z zaburzeniami psychotycznymi, mimo że uczestnicy z zaburzeniami psychotycznymi wykonywali, średnio, pełne odchylenie standardowe gorsze niż dorośli neurotypowi. Jest to zgodne z modelem, w którym łączność móżdżkowo-ciemieniowa pośredniczy w związku między diagnozą a społecznymi zdolnościami poznawczymi

Zespół proponuje, aby przyszłe badania mogły zbadać związek między indywidualną zmiennością społecznych zdolności poznawczych u osób z ASD a łącznością móżdżkowo-ciemieniową. Eksperymenty na myszach sugerują związek przyczynowo-skutkowy między tym obwodem a poznaniem społecznym. Obwód ten jest potencjalnym modelem do zrozumienia, w jaki sposób dysfunkcja obwodu przyczynia się do społecznych fenotypów poznawczych w zaburzeniach psychicznych. Nieinwazyjna manipulacja tym obwodem sprawia, że jest on obiecującym celem interwencji mających na celu poprawę społecznych deficytów poznawczych.

Analiza ta wykazała, że poznanie społeczne jest dodatnio skorelowane z funkcjonalną łącznością między lewym płatem ciemieniowym a innymi regionami sieci trybu domyślnego (DMN), w tym węzłami DMN zarówno w obustronnych płatach ciemieniowych, jak i obustronnym móżdżku

Roscoe Brady (2020) poinformował w "Połączenia móżdżkowo-korowe są powiązane z poznaniem społecznym transdiagnostycznie", że zaburzenia psychotyczne charakteryzują się upośledzeniem społecznych procesów poznawczych, co wiąże się z gorszym funkcjonowaniem społeczności. W badaniu zbadano związek między łącznością mózgową a poznaniem społecznym u osób z zaburzeniami psychotycznymi i neurotypowymi osobami z grupy kontrolnej. Wyniki pokazały, że funkcjonalna łączność między lewym płatem ciemieniowym a innymi regionami sieci trybu domyślnego, w tym móżdżkiem, była dodatnio skorelowana ze społecznymi zdolnościami poznawczymi. Zależność tę zaobserwowano zarówno u uczestników neurotypowych, jak i u osób z zaburzeniami psychotycznymi. Odkrycia sugerują, że łączność móżdżkowo-ciemieniowa może być potencjalnym celem terapeutycznym dla poprawy poznania społecznego.

Zmiany stężenia oksyhemoglobiny w obu M1 wystąpiły około 10 minut po anodowym tDCS móżdżku, z tendencją do zwiększania się w okresie stymulacji, a nawet po zakończeniu stymulacji, co może sugerować, że wpływ na hemodynamikę neuronów może wymagać wystarczająco długotrwałej stymulacji. Inną fascynującą obserwacją jest to, że anodowy tDCS móżdżku zmniejszył stężenie oksyhemoglobiny

- Istnieją dwie główne drogi doprowadzające do móżdżku: włókna mche i włókna pnące.- Aktywacja komórek Purkinjego hamuje jądra móżdżku, zmniejszając bodźce pobudzające korę ruchową.- Hamowanie móżdżkuham, hamowanie mózgu (CBI) to paradygmat, który pokazuje hamujący wpływ móżdżku na korę ruchową.- Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) może modulować CBI, przy czym katodowy tDCS zmniejsza go, a anodowy tDCS go zwiększa.

Móżdżek przyczynia się do wielu funkcji innych niż kontrola motoryczna, takich jak uczenie się, poznanie, emocje i zachowanie lub afekt, poprzez wiele pętli łączących móżdżek z obszarami kory przedczołowej, skroniowej i ciemieniowej [10]

Zidentyfikowaliśmy wewnątrzlaminarny klaster wzgórza i jądro MD jako odbiorców większości móżdżkowych danych wejściowych do wzgórza limbicznego (ryc. 2).Oprócz BLA zidentyfikowaliśmy projekcje aksonalne neuronów wzgórza odbierających wejście DCN w regionach limbicznych, takich jak rdzeń i powłoka jądra półleżącego oraz przednia kora obręczy / kory przedlimbicznej (Figura 4)

Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżkuJest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie.Elegancja tej nowej perspektywy interakcji móżdżku polega na jej intuicyjnej prostocie, która nie wymaga dodatkowych założeń dotyczących funkcji móżdżku i może zapewnić funkcjonalną interpretację architektury sieci kory móżdżku

Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013).Ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, przy czym spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie lokalne pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013)Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020).Odkrycia te sugerują bezpośredni związek między deficytami funkcji móżdżku a deficytami w regulacji dopaminy w korze czołowej, która jest powszechnie uważana za kluczową przyczynę schizofrenii

W miarę jak myszy poprawiały swoją wydajność w tym ukierunkowanym na cel zachowaniu, koherencja oscylacji theta (6-12 Hz) między hipokampem grzbietowym a Crus I selektywnie wzrosła (Watson i in., 2019), co sugeruje, że komunikacja między Crus I a hipokampem grzbietowym obejmuje związaną z zadaniem spójność oscylacji neuronalnych (Watson i in., 2019)

Móżdżek przechodzący: móżdżkowa koordynacja aktywności mózgowejW jaki sposób moc wyjściowa móżdżku wpłynęłaby na spójność oscylacji w dwóch obszarach kory mózgowej? Uważa się, że wzgórze odgrywa kluczową rolę w koordynacji oscylacji mózgu (Jones, 2001), w tym w modulacji ich koherencji (Guillery, 1995; Destexhe i inni, 1999; Saalmann, 2014), a zwłaszcza między mPFC a hipokampem grzbietowym (Hallock i in., 2016).Region ten nie współaktywował się z pojedynczym regionem móżdżku, ale zamiast tego współaktywował się z kilkoma nienakładającymi się regionami móżdżku, z których każdy reprezentował, które inne regiony korowe były jednocześnie aktywne (Liu i Duyn, 2013; Rysunek 5B)Pokazuje to, że specyficzne aktywacje ogniskowe w móżdżku odpowiadają rozproszonym wzorcom przestrzennym koaktywacji kory mózgowej, co sugeruje, że selektywna komunikacja międzyobszarowa jest ustanawiana między rozproszonymi sieciami w korze mózgowej, gdy pewne regiony móżdżku są aktywne.Kierunkowość tego związku nie jest znana i może reprezentować kodowanie koaktywacji mózgu przez móżdżek, indukcję koaktywacji mózgu przez móżdżek lub wzajemne oddziaływanie tych dwóch.

Ważną właściwością zsynchronizowanego hamowania jest jego zdolność do indukowania precyzyjnie zaplanowanej aktywności skokowej w DCN (Gauck i Jaeger, 2000; Person i Raman, 2012), które mogą odgrywać rolę w przekazywaniu sygnałów resetowania fazy z DCN do wzgórza

Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C).Włókna równoległe wykazują zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020)Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Dokonamy przeglądu dowodów na to, że móżdżek jest niezbędny dla spójności mózgowych oscylacji gamma w dobrze zdefiniowanej sieci funkcjonalnej i że aktywność móżdżku odzwierciedla informacje o oscylacjach mózgu w szerokim zakresie częstotliwościSugerujemy, że te odkrycia, wraz ze skarbnicą dowodów anatomicznych, fizjologicznych i obrazowych, wspierają ideę, że móżdżek odgrywa kluczową rolę w modulacji koherencji gamma w różnych obszarach kory mózgowej.Proponujemy, aby osiągnąć to poprzez kodowanie sub-gamma oscylacji mózgowych przez móżdżek i późniejsze generowanie sprzężenia zwrotnego móżdżkowo-korowego.Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazową theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1

Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiedniego do zadania sprzężenia zwrotnego, które promuje określone czasoprzestrzenne wzorce aktywacji gammaInterakcje te zapewniają selektywność "od góry do dołu" dla spójności międzypowierzchniowej.Spojrzenie na znane funkcjonalne i anatomiczne wzorce połączeń móżdżku z tej nowej perspektywy daje nowe możliwości rozwiązania kluczowych pytań dotyczących neuronalnego "języka" interakcji móżdżkowych

Potwierdzenie wcześniejszych ustaleńOd góry do dołu, ROI1, ROI2, ROI4, ROI3 Pogrubione wpisy to współrzędne piku i środek wyodrębnionych określonych nasion. Wyniki te były zgodne z wcześniejszymi badaniami (Konrad & Eickhoff, 2010; Stoodley 2014; Wolf i in., 2009)

Nieprawidłową siłę rs-FC stwierdzono w szlakach wstępujących lub zstępujących oraz w równoległych szlakach obwodów móżdżku w ADHD.RS-FC między obustronnym móżdżkiem a skupiskami w prawym środkowym zakręcie obręczy i prawym tylnym płacie móżdżku pośredniczyły w korelacji między NRXN1-PRS a diagnozą ADHD.Podkreślono zaangażowanie móżdżku, środkowego zakrętu obręczy i zakrętu skroniowego, które są kluczowymi częściami obwodów sensomotorycznych, co sugeruje, że NRXN1 może zwiększać ryzyko ADHD poprzez regulację funkcji obwodów sensomotorycznych.

W porównaniu z HC, siła rs-FC obwodów móżdżku była zmniejszona w ADHD, przy czym klastry znajdowały się głównie w tylnym płacie móżdżku i środkowym zakręcie obręczy.Autorzy stwierdzili, że siła rs-FC równoległych podobwodów, tj. obustronnego mózgu i obustronnego móżdżku, była zmniejszona w ADHD.

W porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali znacznie zmniejszone dFC między prawym dAI z lewym środkowym zakrętem czołowym a lewym zakrętem zaśrodkowym oraz między prawym vAI z prawym podudziem móżdżku. Nie stwierdzono znaczenia w PI. Co więcej, nie uzyskano zwiększonego dFC między obiema grupami. Szczegółowe informacje na temat różnic dFC w poszczególnych grupach przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 2.

Nasze odkrycia potwierdzają hipotezę, że wyspiarski dFC z odrębnymi regionami mózgu jest zmieniony, a deficyty te mogą być związane z dysfunkcją społeczną. Zgodnie z naszą hipotezą, w porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali obniżone wartości dFC między prawym dAI a lewym zakrętem frontal_mid, lewym zakrętem zaśrodkowym i prawą częścią podudzia móżdżku. Wyniki wykazały również zmniejszone dFC między lewym dAI a wzgórzem, lewym vAI i lewym przedklinkiem oraz lewym PI z biegunem skroniowym pośrodku.

M2 mAChR jest cholinergicznym autoreceptorem hamującym zlokalizowanym na zakończeniach presynaptycznych w wielu regionach mózgu.M2 mAChR są obecne na dużych interneuronach cholinergicznych w prążkowiu i mają wysoką ekspresję w móżdżku, wzgórzu i jądrze podstawnym Meynerta wraz z niektórymi strukturami limbicznymi, np. ciałem migdałowatym i hipokampem.

Dla porównania, koherencja jądrowo-kinematyczna móżdżku przyśrodkowego i koherencja kinematyczna kory móżdżku była równie silna podczas ruchu i spoczynku. Ponieważ całkowita amplituda drżenia znacznie wzrosła podczas ruchu, może to sugerować, że źródło pozamóżdżkowe jest zaangażowane w modulację amplitudy drżenia i tremoroscillacji wzgórza wraz z ruchem. Na przykład aferentne sprzężenie zwrotne drżenia behawioralnego może wzmacniać drgania wzgórza. Mechanoreceptory w skórze, mięśniach i stawach otrzymują informacje o dotyku, wibracjach i propriocepcji, a receptory te wychodzą przez szlak przyśrodkowo-lemniscalny kolumny grzbietowej do kompleksu jąder kolumny grzbietowej (DCN), który obejmuje jądra gracile i klinate (Loutit i in., 2021). Kompleks DCN z kolei ma wypustki pobudzające do brzusznych tylnych bocznych i brzusznych tylnych przyśrodkowych (tj. somatosensorycznych) jąder wzgórza (Kramer i in., 2017; Uemura i in., 2020), a także projekcje do zona incerta, jądra czerwonego, kory móżdżku i IO (Boivie, 1971; Robinson i inni, 1987; McCurdy i inni, 1998; Quy i in., 2011). Dlatego połączenie somatosensorycznego sprzężenia zwrotnego drżenia i bezpośrednich projekcji móżdżkowo-wzgórzowych może przyczynić się do wzmocnienia lub rozprzestrzenienia drgań drżenia we wzgórzu podczas ruchu.

Konieczne będzie wzniesienie i kora mózgowa z manipulacjami specyficznymi dla typu komórki szlakami połączeń móżdżku w celu dostarczenia szczegółowych informacji na temat zaangażowanych obwodów, zachowań, na które wpływa i możliwego wpływu przekaźników neuromodulacyjnych. Obecnie dobrze udokumentowany wpływ aktywności móżdżku na uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej (Mittleman i in., 2008; Rogers i in., 2011) zasugerowano, że pełni funkcje związane z nagrodą (Wagner i in., 2017; Carta i in., 2019) ale może również wpływać na siłę oscylacji kory czołowej w zakresie częstotliwości delta i theta. Tutaj skupiliśmy się na funkcji poznawczej jako najbardziej intrygującej nowej roli móżdżku. Jednak zaangażowanie móżdżku w kontrolę sensomotoryczną może wywoływać te same zasady koordynacji zależnej od zadania CTC. W końcu koordynacja koherencji móżdżku w korze mózgowej została po raz pierwszy zademonstrowana między pierwotną korą czuciową i ruchową u szczurów (Popa i in., 2013), a ostatnio w układzie wąsów u myszy (Lindeman i in., 2021).Zasada koordynacji móżdżkowej zdarzeń precyzyjnie zaplanowanych w czasie, występująca w kontroli skurczów mięśni w celu optymalizacji koordynacji ruchowej, jest tutaj stosowana do koordynacji oscylacji neuronalnych w celu optymalizacji komunikacji korowej mózgu podczas procesów poznawczych. Elegancja tej nowej perspektywy interakcji móżdżku polega na jej intuicyjnej prostocie, która nie wymaga dodatkowych założeń dotyczących funkcji móżdżku i może zapewnić funkcjonalną interpretację architektury sieci korowej móżdżku.

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019). Jeśli ten mechanizm jest prawdziwy w przypadku interakcji móżdżku z innymi obszarami kory mózgowej, zapewnia on móżdżkowi mechanizm dostępu do stanów aktywności w obszarach kory mózgowej, z którymi oddziałuje w kontekście uczenia się

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019).

. W bardziej ogólnym sensie twierdzimy, że móżdżek koduje stan korowy w oparciu o charakterystyczny układ rozproszonych oscylacji kory nowej, a następnie generuje wyjścia, które napędzają neurony wzgórza do modulowania aktywności oscylacyjnej w celu osiągnięcia pożądanego nowego stanu korowego. W szczególności sugerujemy, że projekcje móżdżku do wzgórza mogą wpływać na neurony macierzy wzgórza, które kończą się preferencyjnie na interneuronach hamujących w warstwie korowej I (Cruikshank i in., 2012), które odgrywają kluczową rolę w generowaniu i modulowaniu oscylacji korowych, zwłaszcza rytmów gamma (Atallah i Scanziani, 2009; Cardin i in., 2009).

Podczas gdy staje się coraz bardziej jasne, że móżdżek odgrywa ważną rolę w rozwoju mózgowych sieci funkcjonalnych, brakuje badań nad rozwojem funkcjonalnej łączności móżdżku w ASD. Tymczasem badania nad rozwojem kory móżdżku dostarczają pewnych wskazówek co do funkcjonalnej roli móżdżku w etiologii ASD. Stwierdzono, że ogniskowe objętości istoty szarej korelują z wydajnością w określonych domenach poznawczych (Moore i in., 2017) u typowo rozwijających się dzieci, a także z nasileniem objawów w ASD (D'Mello i in., 2015). Co najbardziej dramatyczne, D'Mello i in. (2015) wykazali, że niedorozwój prawego Crus I i Crus II był powszechny u osób z ASD i wiązał się z większym nasileniem wszystkich objawów ocenianych przez Autism Diagnostic Observation Schedule. Autorzy zauważyli, że Crus I/II jest funkcjonalnie połączony z korą przedczołową i ciemieniową, które, jak wykazano, mają zmniejszoną łączność międzypowierzchniową (hipołączność) w ASD (Washington i in., 2014). Sugeruje to, że nieprawidłowy rozwój istoty szarej w Crus I/II powoduje deficyt selektywnej synchronizacji między węzłami docelowymi i że ta utrata selektywnej synchronizacji może być kluczowym czynnikiem deficytów poznawczych i behawioralnych dotykających osoby z ASD.

W innym badaniu przeprowadzonym przez Oldehinkel i in. (2019) zbadano łączność fMRI móżdżku w móżdżku bardziej bezpośrednio i stwierdzono, że osoby z ASD wykazywały wzrost łączności między móżdżkiem a pierwotnymi sieciami czuciowymi i motorycznymi. Jednocześnie łączność funkcjonalna w tych sieciach była nienormalnie niska, a stopień deficytu łączności był skorelowany z nasileniem objawów, takich jak przetwarzanie sensoryczne, powtarzające się zachowania i upośledzenie społeczne.

Nieprawidłowości koherencji/łączności funkcjonalnej w zaburzeniach ze spektrum autyzmuFrith (1997) zasugerowała, że wiele nieprawidłowości percepcyjnych i uwagowych u osób z ASD można interpretować jako "słabą spójność centralną", którą definiuje jako zmniejszenie kontekstowej integracji informacji i skłonność do przetwarzania lokalnego, a nie globalnego, tj. niezdolność do zintegrowania fragmentów informacji w spójną całość. Inni autorzy przypisywali słabą koherencję centralną upośledzeniu "czasowego wiązania" między sieciami lokalnymi, podczas gdy zakładano, że wiązanie czasowe w sieciach lokalnych jest nienaruszone lub nawet wzmocnione (Brock i in., 2002). Badania na zwierzętach dostarczają pewnych wskazówek co do mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw tego typu deficytu i tego, jak może on wynikać z dysfunkcji móżdżku. Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013). Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020). Znaczniki wirusowe zostały użyte do wywołania ekspresji rodopsyny kanałowej lub archerodopsyny w projekcjach polisynaptycznych do mPFC pochodzącego z prawego Crus I. Zwiększona aktywność w tych terminalach poprzez stymulację optyczną zwiększyła zachowania podobne do ASD, podczas gdy hamowanie optyczne zmniejszyło je. Uważa się, że zwiększona aktywność w tym szlaku jest związana z utratą komórek Purkinjego w korze móżdżku, która występuje w ASD (Fatemi i in., 2012), co skutkuje trwałym wyjściem pobudzającym. W odniesieniu do CTC, dysfunkcja lub utrata komórek Purkinjego prawdopodobnie skutkuje mniejszą szansą na selektywną synchronizację czasoprzestrzenną, ponieważ pobudzający sygnał wyjściowy z móżdżku jest zwykle modulowany w odpowiedzi na wzorce aktywności mózgowej. Synchronizacja selektywna zachodzi, gdy aktywacja w wybranych regionach kory nowej wyróżnia się na tle poziomu aktywności neuronalnej, co staje się coraz trudniejsze wraz ze wzrostem poziomu aktywności tła.

Zaangażowanie móżdżku w interakcjach hipokamp-przedczołowyZaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze i zaburzenia poznawcze, które są związane z neuropatologią móżdżku, obejmuje interakcje móżdżku z czołowymi obszarami kory mózgowej (Ramnani, 2006; Schmahmann i in., 2019; Wagner i Luo, 2019). Ostatnio podstawowe funkcje przestrzenne, takie jakWykazano, że kodowanie przez komórki miejsca lub pamięć przestrzenną wymaga nienaruszonego móżdżku (Tomlinson i in., 2014; Lefort i in., 2015, 2019). W związku z tym śledzenie transneuronalne wykazało projekcje z płata głównego móżdżku VI i zrazika półkuli Crus I do wzgórza grzbietowego (Watson i in., 2019). Powiązania między hipokampem a Crus I są godne uwagi w kontekście funkcji poznawczych móżdżku, ponieważ Crus I ma również wzajemne połączenia z korą przedczołową (Middleton i Strick, 2001), które ostatnio zostały bezpośrednio powiązane z kontrolą zachowań społecznych u myszy (Kelly i in., 2020). Kora przedczołowa i hipokamp grzbietowy są wspólnie potrzebne do funkcjonowania przestrzennej pamięci roboczej u gryzoni (Jones i Wilson, 2005; Benchenane i in., 2011; Wirt i Hyman, 2017; NegronOyarzo i in., 2018) i ich związek z móżdżkiem mogą pomóc wyjaśnić odkrycia dotyczące zaangażowania móżdżku w orientację przestrzenną (Burguiere i in., 2005; Rochefort i in., 2011) oraz przestrzenna pamięć robocza (Tomlinson i in., 2014).Aby określić fizjologiczną naturę interakcji hipokampa móżdżku, Watson i in. (2019) wszczepili myszom elektrody rejestrujące w hipokampie grzbietowym, płatku grzbietowym VI i Crus I. Następnie wyszkolili myszy w prostym zachowaniu ukierunkowanym na cel, wymagając od myszy przejścia liniowej ścieżki, aby otrzymać nagrodę składającą się z elektrycznej stymulacji przyśrodkowej wiązki przodomózgowia (Carlezon i Chartoff, 2007) na końcu ścieżki (Watson i in., 2019). W miarę jak myszy poprawiały swoją wydajność w tym zachowaniu ukierunkowanym na cel, koherencja oscylacji theta (6-12 Hz) między hipokampem grzbietowym a Crus I selektywnie wzrosła (Watson i in., 2019), co sugeruje, że komunikacja między Crus I a hipokampem grzbietowym obejmuje związaną z zadaniem spójność oscylacji neuronalnych (Watson i in., 2019).

Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

W porównaniu z fMRI, elektroencefalografia (EEG) rejestruje aktywność mózgu ze znacznie niższą rozdzielczością przestrzenną, ale znacznie wyższą rozdzielczością czasową, w tym częstotliwościami w zakresie gamma (Freeman i in., 2003). EEG zostało zastosowane do zbadania wpływu móżdżku na aktywność kory mózgowej przy użyciu nieinwazyjnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) w celu stymulacji móżdżku (niedawny przegląd patrz Fernandez i in., 2020). Podczas gdy większość badań TMS-EEG móżdżku donosi o potencjałach wywołanych w korze mózgowej, niektóre badały również aktywność oscylacyjną. Wyniki tych ostatnich badań wykazały, że oscylacje kory mózgowej są modulowane przez TMS zastosowany do móżdżku. Na przykład Farzan i in. (2016) zastosowali przerywaną stymulację impulsem theta (iTBS) do robaka i regionu Crus I/II prawej półkuli tylnego móżdżku u zdrowych osób dorosłych. Analiza spektralna mocy po stymulacji wykazała wzrost mocy oscylacji beta do niskich gamma w obszarach czołowych i ciemieniowych po stymulacji wermalnej oraz globalne zmniejszenie theta i wzrost wysokich oscylacji gamma w obszarach czołowo-skroniowych po stymulacji półkuli (Farzan i in., 2016). Przestrzenne rozmieszczenie tych wyników jest zgodne z wzorcami połączeń funkcjonalnych móżdżku w oparciu o mapy aktywności fMRI (Buckner i in., 2011). Podobnie, zastosowanie powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS) móżdżku o wysokiej częstotliwości w połączeniu z EEG ujawniło specyficzną dla miejsca stymulacji modulację mocy gamma w obszarach kory czołowej (Schutter i in., 2003). Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

Na tym etapie móżdżek staje się tak osadzony w strukturze sieci, że pozornie działa jako centrum koordynacji komunikacji między rozproszonymi sieciami korowymi (Fair i in., 2009; Kundu i in., 2018). Ponadto regiony móżdżku o najwyższej wariancji międzyosobniczej w mapowaniu funkcjonalnym to te, które odpowiadają obszarom kory mózgowej związanym z funkcjami wykonawczymi i poznawczymi (Marek i in., 2018). Ogólnie rzecz biorąc, dowody te sugerują wiele rzeczy: że związek móżdżku utrzymuje skoordynowaną komunikację międzyobszarową między funkcjonalnie zdefiniowanymi regionami kory mózgowej, że ogniskowa aktywacja móżdżku odpowiada przestrzennie selektywnej koaktywacji mózgu i że te relacje przestrzenne, które definiują organizację sieci korowej mózgu, są wyuczone lub nabyte w trakcie rozwoju. Twierdzimy, że odkrycia te silnie wspierają ideę, że móżdżek integruje informacje z aktywności kory mózgowej i sygnały uczące z dolnej oliwki, aby adaptacyjnie współaktywować regiony i ustanowić przestrzennie selektywną koherencję, prowadząc w ten sposób do znaczącej integracji w obrębie i między sieciami kory mózgowej w trakcie rozwoju. Co ważne, ten nowy pogląd, który tutaj prezentujemy, nie tylko wyjaśnia obserwowane wzorce koaktywności w układzie móżdżkowym dorosłych, ale zapewnia ramy do badania zaburzeń rozwojowych, o których wiadomo, że obejmują móżdżek, takich jak ASD i schizofrenia

Na przykład w jednym z badań zbadano, które obszary mózgu były współaktywne z bruzdą śródciemieniową, regionem asocjacyjnym uważanym za krytyczny dla integracji informacji multisensorycznych do przetwarzania przestrzennego. Co ciekawe, region ten nie współaktywował się z pojedynczym regionem móżdżku, ale zamiast tego współaktywował się z kilkoma nienakładającymi się regionami móżdżku, z których każdy reprezentował, które inne regiony korowe były jednocześnie aktywne (Liu i Duyn, 2013; Rysunek 5B). Pokazuje to, że specyficzne aktywacje ogniskowe w móżdżku odpowiadają rozproszonym wzorcom przestrzennym koaktywacji kory mózgowej, co sugeruje, że selektywna komunikacja międzyobszarowa jest ustanawiana między rozproszonymi sieciami w korze mózgowej, gdy pewne regiony móżdżku są aktywne. Kierunkowość tego związku nie jest jednak znana i może reprezentować kodowanie koaktywacji mózgu przez móżdżek, indukcję koaktywacji mózgu przez móżdżek lub wzajemne oddziaływanie tych dwóch. Badanie opóźnienia między sygnałami BOLD kory mózgowej i móżdżku sugeruje to pierwsze, ale skala czasowa fMRI jest bardzo powolna, a fakt, że BOLD móżdżku jest napędzany głównie przez dane wejściowe warstwy GC (Diedrichsen i in., 2010) utrudnia wykluczenie tego drugiego.

W jaki sposób moc wyjściowa móżdżku wpłynęłaby na spójność oscylacji w dwóch obszarach kory mózgowej? Uważa się, że wzgórze odgrywa kluczową rolę w koordynacji oscylacji mózgu (Jones, 2001), w tym modulacja ich koherencji (Guillery, 1995; Destexhe i inni, 1999; Saalmann, 2014), a zwłaszcza między mPFC a hipokampem grzbietowym (Hallock i in., 2016). Ogólnie rzecz biorąc, wyjścia móżdżku kończą się na kilku jądrach wzgórza, które zawierają neurony przekaźnikowe, które z kolei wystają w korze mózgowej. Podtypy neuronów przekaźnikowych wzgórza można zdefiniować na podstawie tego, na którą z warstw korowych są skierowane, ponieważ te różne cele sugerują różny wpływ na aktywność korową. Uważa się, że podtyp neuronu przekaźnikowego znany jako macierzowy typ odgrywa kluczową rolę w modulacji oscylacji mózgowych (Jones, 2001) i charakteryzuje się rozległą boczną arboryzacją aksonalną w powierzchownych warstwach kory nowej (Clasca i in., 2012), gdzie oscylacje gamma są najbardziej widoczne. Neurony macierzowe są powszechne w wewnątrzlaminarnych i przyśrodkowych jądrach wzgórza (Clasca i in., 2012), które uważa się za odgrywające szczególnie ważną rolę w koordynacji oscylacji kory mózgowej i które otrzymują bodźce pobudzające z móżdżku (Aumann i Horne, 1996a,b; MelikMusyan i Fanardjyan, 1998; Saalmann, 2014). Neurony przekaźnikowe typu macierzowego można dalej podzielić na grupy ogniskowe i wieloobszarowe, które (jak sama nazwa wskazuje) tworzą gęste zakończenia w jednym lub wielu regionach korowych (Clasca i in., 2012; Rysunek 4E). Co ciekawe, neurony przekaźnikowe typu matrycy ogniskowej mają tendencję do synapsy wyłącznie w warstwach powierzchownych, podczas gdy neurony wieloobszarowe typu macierzowego celują również w warstwę korową V (Clasca i in., 2012). Jednoczesny napęd pobudzający do warstw I, II/III i V został zaproponowany jako mechanizm generowania oscylacji beta w korze mózgowej (Sherman i in., 2016), co sugeruje, że neurony te mogą modulować międzyobszarową koherencję gamma poprzez indukcję zdarzeń beta wzmacniających gamma w wielu regionach jednocześnie. W oparciu o anatomię móżdżkowo-wzgórzowo-korową możliwych jest wiele różnych sposobów modulacji, jednak dokładny mechanizm (mechanizmy) lub ich kombinacje koordynacji móżdżkowej oscylacji kory mózgowej pozostają do ustalenia.

Co ciekawe, przynajmniej w przypadku różnic fazowych w krótkim odstępie czasu, architektura sieci kory móżdżku jest unikalnie zaprojektowana do "obliczania" różnicy faz na podstawie aktywności włókien oscylacyjnych pochodzących z dwóch różnych struktur (ryc. 4D). Transformacja fazowo-różnicowa zachodzi wzdłuż wolno przewodzących włókien równoległych w mechanizmie po raz pierwszy zaproponowanym przez Braitenberga i Atwooda (1958) oraz Braitenberga i in. (1997) jako "hipoteza fali pływowej". Różnice fazowe między oscylacjami przy dowolnej częstotliwości można wyrazić w postaci opóźnień czasowych. MF dostarczające sygnały wejściowe, które są zablokowane fazowo na oscylacjach w odpowiednim miejscu pochodzenia kory mózgowej, wzbudzają sąsiednie GC z opóźnieniami, które są proporcjonalne do różnic fazowych między oscylacjami kory mózgowej. Ponieważ odpowiedzi kolców wywołane w GC propagują się wzdłuż wolno przewodzących aksonów GC, równoległe ułożenie tych włókien w unikalny sposób pozwala na ponowne wyrównanie aktywności asynchronicznej do synchronicznej salwy danych wejściowych do dwuwymiarowych dendrytów komórek Purkinjego (Figura 4D). W okresach silnych oscylacji macierz komórek Purkinjego może pasywnie kodować szereg zależności fazowych wyrażonych przez ich wejścia, umożliwiając synchronizację sygnału (sygnałów) uczenia ze szlaku włókien pnących, aby pomóc w rozróżnieniu kontekstowo znaczących relacji fazowych dla modyfikacji synaptycznej. To, że sieć móżdżku może rzeczywiście przekształcać sekwencyjne dane wejściowe docierające do warstwy GC w synchroniczne salwy równoległych kolców włókien i wywoływać specyficzne dla sekwencji odpowiedzi komórek Purkinjego, zostało wykazane w serii eksperymentów in vitro przez jednego z nas (Heck, 1993, 1995, 1999; patrz także Braitenberg i in., 1997).W tym kontekście ważne jest, aby wziąć pod uwagę specyficzność częstotliwościową wejść MF jako ważny składnik szlaku móżdżkowego. Wejście korowo-pontynowe jest napędzane przez neurony w warstwie korowej V, które przenoszą głównie częstotliwości subgamma (Castro-Alamancos, 2013; Bastos i in., 2018; Rysunek 4A). W przypadku obliczania większej różnicy faz dla niższych częstotliwości (subgamma) prawdopodobnie ważną rolę odgrywają również właściwości rezonansu sieciowego (rysunek 4D).

Pomimo różnorodności funkcji w jądrach mostu, neurony przedmóżdżkowe uniwersalnie tłumaczą swój prąd wejściowy na kod szybkości w sposób liniowy (Kolkman i in., 2011; Rysunek 4B). W związku z tym oscylacyjna aktywność populacji z kory mózgowej jest odbierana przez neurony przedmóżdżkowe w moście i natychmiast przekształcana w informacje fazowe poprzez szybkość wypalania. [I odwrotnie, stały prąd stały napędza aktywność neuronalną z nieregularnymi odstępami, co sprawia, że neurony mostowe skutecznie reagują na sygnały oscylacyjne, ale są nieefektywnymi generatorami trwałego wyjścia oscylacyjnego (Schwarz i in., 1997).] Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C). Włókna równoległe wykazują również zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020). Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Sygnały odbierane przez móżdżek: móżdżkowe kodowanie oscylacji mózgowychOmówione powyżej odkrycia Popa i in. (2013) oraz Lindemana i in. (2021) są zgodne z proponowaną przez nas rolą móżdżku jako koordynatora koherencji, ale nie dostarczają informacji o aktywności neuronalnej w samym móżdżku. Aby skutecznie modulować koherencję korową dla danego zadania, ważne jest, aby móżdżek mógł kodować neuronalny "kontekst" wywołany przez zadanie. Prawdopodobnie obejmuje to szereg oscylacji neuronalnych, które są powszechnie obserwowane w różnych sensomotorycznych (np. Baker i in., 1999; Watanabe i Kohn, 2015) i kora związana z funkcjami poznawczymi (np. Osipova i in., 2006; Myers i in., 2014) i które mogą zostać zniwelowane znaczącymi opóźnieniami. Większość neuronów piramidowych warstwy V wystających podkorowo wysyła zabezpieczenia do jąder mostu (Leergaard i Bjaalie, 2007; Suzuki i in., 2012), informacje o aktywności oscylacyjnej w korze mózgowej prawdopodobnie dotrą do móżdżku za pośrednictwem jego włókni omszałej (MF).Kodowanie fazy oscylacyjnej regionu korowego i obliczanie różnicy faz między dwoma współaktywnymi regionami korowymi to możliwości, które idealnie umożliwiłyby wyodrębnienie kontekstu neuronalnego związanego z danym zadaniem. Wyniki naszych własnych badań pokazują, że aktywność prostego kolca komórek Purkinjego w płatku móżdżku pospolitym (LS) i Crus I obudzonych myszy rzeczywiście reprezentuje fazy chwilowe i różnice fazowe między oscylacjami LFP w mPFC i grzbietowym regionie CA1 hipokampa (dCA1) (McAfee i in., 2019). Komórki Purkinjego Crus I i LS różniły się reprezentacją faz chwilowych. W Crus I komórki Purkinjego reprezentowały głównie fazy oscylacji delta w mPFC i dCA1. W LS komórki Purkinjego reprezentowały również fazę oscylacji delta, ale także fazy wysokich oscylacji gamma w mPFC i dCA1 (ryc. 3). Co ciekawe, różnice fazowe między oscylacjami mPFC i dCA1 były reprezentowane jednakowo w obu zrazikach móżdżku dla wszystkich głównych pasm częstotliwości rytmów neuronalnych (delta, theta, beta i gamma) (McAfee i in., 2019; Rysunek 3). Wiadomo, że mPFC i dCA1 wykazują modulacje koherencji w kontekście zadań przestrzennej pamięci roboczej (Gordon, 2011; Spellman i in., 2015), sugerując potencjalny udział móżdżku w modulacji koherencji i związanym z tym zadaniem przestrzennej pamięci roboczej.

utorzy wykazali również, że stymulacja komórek Purkinjego zmniejszyła amplitudę odpowiedzi wywołanego lokalnego potencjału pola (LFP) na stymulację wąsów, głównie w głębokich warstwach korowych zarówno S1, jak i M1. Efekt ten, jak również zakłócenie koherencji pasma gamma, został w dużej mierze uratowany przez opóźnienie początku stymulacji komórek Purkinjego o 20 ms w stosunku do podmuchu powietrza, co wskazuje, że modulacja koherencji była pośredniczona przez szybki, wstępujący szlak móżdżku. Dodatkowo stymulacji komórek Purkiniego towarzyszył wzrost koherencji S1M1 w zakresie theta, niezależnie od jednoczesnej stymulacji wąsów. Sugeruje to, że koherencja pasma theta była bezpośrednim wynikiem przejściowej stymulacji móżdżku i może odzwierciedlać mechanizm kontrolowanej przez móżdżek aktywności neuronów sub-gamma, zdolnych do pośredniczenia w aktywności pasma gamma. Autorzy zakończyli badanie, tworząc laminarny model in silico interakcji móżdżku, kory i podkory mózgowej, pokazujący, że koherentna aktywność gamma prawdopodobnie przepływała od S1 do M1, podczas gdy koherentna theta była sygnałem odgórnym płynącym z M1 do S1 (Lindeman i in., 2021). Jest to intrygujące, biorąc pod uwagę proponowaną rolę theta w hipotezie CTC – że działa ona jako rytm bramkowania w regionie docelowym, który moduluje skuteczność transmisji częstotliwości gamma z danego źródła (Fries, 2015). Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazy theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1.

Wykonali jednoczesne zapisy oscylacji neuronalnych w pierwotnej korze czuciowej (S1) i pierwotnej korze ruchowej (M1) układu wąsów mistacjalnych u swobodnie poruszających się szczurów. W każdym obszarze umieszczono do ośmiu elektrod, aby umożliwić analizę koherencji w obrębie S1 i M1, a także między tymi dwoma obszarami. Za każdym razem, gdy szczury angażowały się w aktywne ruchy wąsów, koherencja oscylacji gamma w obrębie S1 i M1 wzrastała na czas trwania zachowania (Popa i in., 2013; Rysunek 2A). Kluczowy udział móżdżku w tym związanym z zachowaniem wzroście koherencji stał się jasny, gdy autorzy użyli Muscimol do farmakologicznej dezaktywacji wstawionego jądra móżdżku, tj. jądra, które wystaje do układu wąsów przez wzgórze motoryczne. Inaktywacja interlokowanego jądra wyeliminowała wzrost koherencji gamma S1-M1 podczas ubijania (Popa i in., 2013). Co ważne, generowanie oscylacji gamma w obrębie każdej struktury nie zostało zmienione przez dezaktywację mocy wyjściowej móżdżku. Tak więc generowanie rytmów gamma per se nie wymagało nienaruszonego wyjścia móżdżku, ale koherencja gamma między strukturami już tak. Niedawne badanie potwierdziło te odkrycia przy użyciu optogenetycznego pobudzenia komórek Purkinjego w celu wyciszenia wyjścia móżdżku i zbadało wynikające z tego zmiany koherencji w większej szczegółowości anatomicznej i czasowej. Lindeman i in. (2021) wykorzystali liniowe sondy krzemowe do rejestrowania wzdłuż głębokości kory mózgowej S1 i M1 podczas stymulacji sensorycznej dostarczanej przez podmuch powietrza do wąsów. Jednoczesna stymulacja optyczna komórek Purkinjego w przeciwległej półkuli móżdżku spowodowała tymczasowe tłumienie pojemności móżdżkowej, powodując utratę czuciowej koherencji S1-M1 w zakresie gamma (Figura 2B).

sprzężenie zwrotne, które promuje określone czasoprzestrzenne wzorce aktywacji gamma. Ostatecznie interakcje te zapewniają selektywność "od góry do dołu" dla spójności międzypowierzchniowej.Modulacja koherencji jest zadaniem koordynacji czasowej, wymagającym podobnej precyzji w zakresie milisekund, jak czasowa koordynacja skurczów mięśni w celu kontroli motorycznej, dla której móżdżek jest niezwykle ważny. Unikalna architektura sieci kory móżdżku i właściwości komórkowe idealnie umożliwiają móżdżkowi kodowanie drgań kory nowej i przekształcanie tych informacji w dane wyjściowe specyficzne dla zadania w celu modulowania koherencji. Ta nowa perspektywa interakcji móżdżku rzuca również nowe światło na wyniki badań obrazowych, które zidentyfikowały loci móżdżku jako części sieci obejmujących cały mózg (Habas i in., 2009; Buckner i in., 2013; Halko i in., 2014; Guell i in., 2018a,b). Przyjmując rolę móżdżku jako koordynatora komunikacji korowej mózgu, nowym podejściem jest powiązanie aktywności węzłów móżdżku z siłą funkcjonalnej łączności między węzłami korowymi mózgu. Ostatnie eksperymenty Halko i in. (2014) dostarczają pewnego wsparcia dla tego poglądu, pokazując, że stymulacja kory móżdżku u ludzi zwiększa łączność funkcjonalną w sieci trybu domyślnego. Spojrzenie na znane funkcjonalne i anatomiczne wzorce połączeń móżdżku z tej nowej perspektywy daje nowe możliwości rozwiązania kluczowych pytań dotyczących neuronalnego "języka" interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.

Nowa perspektywa, którą tu proponujemy, godzi niektóre z dominujących teorii w badaniach mózgu i móżdżku. Śledzenie połączeń móżdżkowych za pomocą transneuronalnego transportu wirusów neurotropowych ujawniło wzajemne połączenia między określonym regionem móżdżku a określonym miejscem kory mózgowej, co sugeruje rozdzielenie funkcji poprzez połączenia w pętli zamkniętej (Middleton i Strick, 2001; Kelly i Strick, 2003; Rysunek 1A). Jednak nowsze badania udokumentowały znaczną konwergencję i dywergencję w łączności móżdżku, malując bardziej złożony obraz, który pozwala na bogatszą interakcję między strukturami i funkcjami (Henschke i Pakan, 2020). Ten drugi pogląd jest bardziej zgodny z proponowaną nową perspektywą móżdżku jako koordynatora specyficznej dla zadania komunikacji neuronalnej między strukturami kory mózgowej poprzez modulację koherencji oscylacji (ryc. 1B). Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiednich zadań

Co ważne, teoria CTC opisuje mechanizm elastyczności w komunikacji między grupami neuronów, który pozwala na selektywny przepływ informacji, ale nie wyjaśnia mechanizmu neuronalnego samej tej selektywności. Teoria CTC proponuje, że sygnały "odgórne" powstają w celu modulowania efektywnej transmisji z "oddolnych" źródeł informacji sensorycznych, przy czym sygnały "odgórne" pojawiają się jako konsekwencja wewnętrznie utrzymywanych procesów, takich jak poznanie lub uwaga. Źródło (źródła) tych sygnałów pozostaje w wielu przypadkach nieznane. Być może najbardziej intrygującą niepewnością jest to, w jaki sposób zmiany koherencji zachodzą selektywnie, aby doprowadzić do odpowiedniej synchronizacji czasoprzestrzennej dla danego zadania. Sugerujemy, że proces ten wymaga móżdżku jako koordynatora komunikacji specyficznej dla zadania, roli, która jest zgodna z istniejącymi interpretacjami funkcji móżdżku, takimi jak uczenie nadzorowane i wewnętrzne modelowanie funkcji czuciowych i motorycznych.Istnieje wiele dowodów na zaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze, takie jak przetwarzanie języka, pamięć robocza i funkcje wykonawcze (Marvel i Desmond, 2010; Brissenden i in., 2018; Ashida i in., 2019; Heleven i in., 2019).

RAMKA 1 | Podstawowe zasady teorii komunikacji poprzez koherencję (CTC) i ich rozszerzenie w celu uwzględnienia interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.– Oscylacje gamma (>30 Hz) są generowane przez rytmiczne sekwencje pobudzenia i hamowania w lokalnej grupie neuronów kory nowej, tworząc krótkie okna czasowe o wysokiej i niskiej pobudliwości.– Komunikacja między grupami neuronalnymi jest najbardziej efektywna, gdy wyjście grupy presynaptycznej jest wyrównane z oknem o wysokiej pobudliwości grupy postsynaptycznej. Ułatwia to synchronizacja w zakresie gamma.– Grupa neuronalna otrzymująca sygnały wejściowe rytmu gamma z kilku różnych grup presynaptycznych będzie preferencyjnie reagować na grupę najlepiej dopasowaną do jej okien o wysokiej pobudliwości, zapewniając w ten sposób selektywną komunikację.– Na selektywną synchronizację gamma mają wpływ sygnały "odgórne", które zwykle mieszczą się w zakresie alfa/beta (5–30 Hz). Alfa jest zazwyczaj hamująca, ale beta może zwiększyć częstotliwość gamma, aby pomóc w selektywnej synchronizacji.– Amplituda gamma jest najwyższa w warstwach nadziarnistych, które mają tendencję do kierowania swojego wpływu na wyższe kory. Amplituda alfa/beta jest najwyższa w warstwach podkrystalicznych, które wystają do kory dolnej, a także do móżdżku poprzez jądra mostu.– Proponujemy, aby móżdżek kodował rytmy w zakresie alfa/beta, które odzwierciedlają topograficzny wzorzec aktywacji gamma w korze mózgowej i generują sprzężenie zwrotne, aby ułatwić odpowiednią synchronizację rytmu gamma w komunikujących się grupach neuronów.– Ta synchronizacja rytmu gamma może być osiągnięta poprzez bezpośrednią indukcję i modulację gamma kory nowej lub pośrednią modulację gamma poprzez rytmy alfa/beta.aktywność szczytowa i koherencja potencjału pola lokalnego (LFP) i wykazali, że wzrostowi koherencji towarzyszy wzrost porywania aktywności kolców mPFC do fazy koherentnych oscylacji mPFC-hipokamp theta (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Dodatkowe przykłady eksperymentalnego wsparcia dla CTC, w tym wpływ koherencji na aktywność szczytową, patrz także (Jones i Wilson, 2005; Siegel i in., 2008; Bosman i in., 2012; Brunet i in., 2014; Sigurdsson i Duvarci, 2016; Bonnefond i in., 2017; Palmigiano i in., 2017; McAfee i in., 2018).

Od tego czasu wyniki eksperymentalne dostarczyły znacznego wsparcia dla koncepcji "komunikacji poprzez koherencję" (CTC), pokazując, że zmiany koherencji rzeczywiście korelują ze zmianami w efektywności transmisji neuronalnej oraz że zmiany koherencji zachodzą w sposób specyficzny dla zadania. CTC zostało szczegółowo zbadane w kontekście podejmowania decyzji. U gryzoni podejmowanie decyzji w SWM wymaga skoordynowanej aktywności przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC) i grzbietowego hipokampa (Churchwell i Kesner, 2011; Gordon, 2011). Jednoczesne zapisy elektrofizjologiczne w mPFC i hipokampie podczas wykonywania zadań SWM wykazały, że proces decyzyjny wiąże się ze wzrostem koherencji oscylacji theta między mPFC a hipokampem grzbietowym (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010; Benchenane i in., 2011; Gordon, 2011). Porównanie prawidłowych i nieprawidłowych decyzji wykazało, że koherencja mPFC-hipokamp theta osiągała wyższe wartości podczas prawidłowych decyzji w porównaniu z błędnymi, co potwierdza funkcjonalną rolę koherencji w tym zadaniu (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Aby wpłynąć na funkcjonowanie mózgu, zmiany koherencji muszą wpływać na zmiany w aktywności kolców. W kontekście SWM w dwóch badaniach oceniano zarówno

Deficyty rytmiczne są często związane z deficytami poznawczymi i społecznymi, a podejścia terapeutyczne oparte na rytmie i synchronizacji audio-motorycznej, takie jak taniec, są obiecującym narzędziem dla dzieci z rozwojowymi anomaliami móżdżku (DCA), ponieważ wydają się poprawiać zdolności rytmiczne, a także funkcje poznawcze (Bégel i in., 2022a)