Spójność i niespójność czasowej struktury rdzeniowo-peryferyjnejAby zbadać rolę, jaką regiony mózgu odgrywają w utrzymaniu normalnej aktywności fizjologicznej, przeanalizowaliśmy strukturę rdzenia skroniowego i obwodowego. Po pierwsze, na poziomie węzłów chłonnych ważnym odkryciem jest to, że osoby z ADHD wykazują rosnące regiony rdzenia i zmniejszające się regiony obwodowe w płacie czołowym, w przeciwieństwie do cech osób zdrowych. Co ciekawsze, prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy są uważane za skroniowe węzły rdzeniowe u zdrowych ludzi, podczas gdy w grupie ADHD służą jako obwód skroniowy. Regiony rdzenia czasowego są uważane za krytyczne dla wykonywania stabilnych funkcji, podczas gdy regiony peryferyjne są uważane za związane z elastyczną adaptacją (Cai i in., 2018; Telesford i in., 2016)

Oszacowano na poziomie całego mózgu, zmienna w czasie społeczność osób z ADHD wykazywała nadmierną elastyczność w stanie spoczynku. Wynik ten pokazuje, że w strukturze społeczności pacjentów z ADHD nadal występuje dynamiczna rekonstrukcja w stanie spoczynku, a liczba rekonstrukcji jest zbyt częsta. Chociaż większa elastyczność jest uważana za pozytywną cechę w badaniach nad prawidłowymi funkcjami poznawczymi (Li i in., 2019; Pedersen i in., 2018), nadmierna rekonfiguracja sieci również wydaje się być oznaką choroby psychicznej.

Zbadaliśmy również rozkład węzłów rdzeń-obwód w każdym RSN z dwóch grup uczestników. W przypadku obszaru rdzenia skroniowego wyniki wskazują, że proporcja węzłów należących do sieci sensomotorycznej była najbardziej spójna w obu grupach, podczas gdy w sieci wzrokowej liczba węzłów w grupie ADHD była większa niż w grupie kontrolnej. W przeciwieństwie do tego, odsetek węzłów należących do DMN w grupie kontrolnej był większy niż w grupie ADHD, a u zdrowych osób obecne były węzły należące do sieci uwagi. W przypadku obwodowego obszaru skroniowego proporcja węzłów była bardziej spójna w sieci podkorowej. Liczba węzłów DMN u osób z ADHD była nieco wyższa niż w grupie kontrolnej, podczas gdy liczba węzłów należących do sieci uwagi i sieci sensomotorycznej była mniejsza niż w grupie kontrolnej (ryc. 7E).

Aby lepiej zrozumieć nieprawidłową organizację sieci mózgowej u pacjentów z ADHD, przeanalizowaliśmy strukturę rdzenia skroniowego i obwodowego i zbadaliśmy, czy rdzeń skroniowy i regiony obwodowe były spójne między grupami. Używając 20% punktu odcięcia, stwierdziliśmy, że dynamiczna sieć mózgowa pacjentów z ADHD i zdrowych ludzi ma zarówno konsekwentnie zidentyfikowany rdzeń skroniowy, jak i spójną strukturę obwodową skroniową (Figura 7A); jednak każda grupa ma również swój własny specyficzny rdzeń skroniowy i obszar peryferyjny skroniowy (Figura 7B i C). Warto zauważyć, że istnieją dwa węzły, prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy, które są uważane za rdzeń skroniowy w grupie kontrolnej, podczas gdy u pacjentów z ADHD są to skroniowe węzły obwodowe. Ponadto odkryliśmy również, że płat czołowy pacjentów z ADHD wykazywał tendencję do zmniejszania się węzłów rdzeniowych i zwiększania węzłów obwodowych, co jest dokładnie odwrotne u zdrowych ludzi (Figura 7D). Specyficzne regiony mózgu zawarte w sieci rdzeniowo-obwodowej skroniowej grupy pacjentów i grupy kontrolnej przedstawiono w Tabeli 4.Unikalny rdzeń skroniowy lub obwodowy region mózgu u pacjentów z ADHD.Unikalny rdzeń skroniowy lub obwodowy region mózgu w grupie kontrolnej.Węzeł rdzenia skroniowego w grupie kontrolnej, który staje się skroniowym węzłem obwodowym w grupie ADHD.

Jak widać na rysunku 3, porównując średnią elastyczność, spójność i rozłączność RSN między obiema grupami, stwierdziliśmy, że elastyczność i spójność były istotnie różne w sieci uwagi (elastyczność: t(90) = 2,621, p (FDR) = 010,90; kohezja: t(2) = 780,0117, p (FDR) = 90,3), DMN (elastyczność: t(304) = 001,90, p (FDR) = 3,086; spójność: t(0117) = 90,2, p (FDR) = 512,014) i sieć podkorowa (elastyczność: t(90) = 2,863, p (FDR) = 0117,<>; kohezja: t(<>) = <>,<>, p (FDR) = <>,<>). Ponadto, w porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z ADHD zaobserwowano tendencję do wzrostu zarówno elastyczności, jak i spójności. Jednak rozłączność nie wykazała różnicy między obiema grupami w żadnym z RSN. Wszystkie te wyniki uzyskano podczas kontroli wielokrotnych porównań (FDR).Aby zrozumieć, czy elastyczność, spójność i rozłączność są związane z nasileniem objawów ADHD, zbadaliśmy ich korelacje z wynikami Skali Samooceny Dorosłych (ASRS) na poziomie całego mózgu i RSN / regionów mózgu, które znacznie różniły się między grupami. Nie stwierdzono istotnych korelacji na poziomie całego mózgu ani między różnymi RSN. Jednak wyniki elastyczności prawego grzbietowo-bocznego górnego zakrętu czołowego (r = 284,006, p = 222,034) i lewego górnego zakrętu czołowego oczodołu górnego (r = 5,237, p = 023,246) były istotnie dodatnio skorelowane z wynikami ASRS (ryc. 018). W przypadku kohezji, na poziomie węzła, zarówno prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy (r = 6,<>, p = <>,<>), jak i prawy przyśrodkowy górny zakręt czołowy (r = <>,<>, p = <>,<>) były istotnie dodatnio skorelowane z wynikami ASRS (ryc. <>).

Po drugie, na poziomie RSN zarówno u pacjentów, jak i osób zdrowych, obszary rdzenia skroniowego są związane z procesami wzrokowymi i motorycznymi, podczas gdy skroniowe obszary peryferyjne są zaangażowane w DMN, kontrolę uwagi i funkcje wykonawcze. Odkrycie to jest zgodne z wnioskami z poprzednich badań (Betzel i in., 2017; Harlalka i in., 2019). Jednak w różnych typach badań proporcja struktury czasowej rdzeń-obwód w każdym RSN jest różna (Telesford i in., 2016). Proporcja węzłów rdzeniowych i węzłów obwodowych w różnych RSN odzwierciedla wpływ ADHD na funkcje RSN, a funkcje te mogą być niezbędne do utrzymania normalnej fizjologicznej aktywności mózgu w spoczynku.

Aby zbadać rolę, jaką regiony mózgu odgrywają w utrzymaniu normalnej aktywności fizjologicznej, przeanalizowaliśmy strukturę rdzenia skroniowego i obwodowego. Po pierwsze, na poziomie węzłów chłonnych ważnym odkryciem jest to, że osoby z ADHD wykazują rosnące regiony rdzenia i zmniejszające się regiony obwodowe w płacie czołowym, w przeciwieństwie do cech osób zdrowych. Co ciekawsze, prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy są uważane za skroniowe węzły rdzeniowe u zdrowych ludzi, podczas gdy w grupie ADHD służą jako obwód skroniowy. Regiony rdzenia czasowego są uważane za krytyczne dla wykonywania stabilnych funkcji, podczas gdy regiony peryferyjne są uważane za związane z elastyczną adaptacją (Cai i in., 2018; Telesford i in., 2016). W badaniu podłużnym pojedynczego osobnika w spoczynku wykazano, że średnia elastyczność płata czołowego jest stosunkowo niska (Betzel i in., 2017). Nieprawidłowości te po raz kolejny udowadniają, że płat czołowy pacjentów z ADHD rzeczywiście wykazuje stan nieuporządkowany i niestabilny. Stany te mogą wskazywać, że niektóre obszary mózgu pacjentów z ADHD mają problemy z przetwarzaniem informacji, co prowadzi do braku prawidłowego funkcjonowania.

Na poziomie węzła prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i prawy przyśrodkowy górny zakręt czołowy różniły się istotnie między obiema grupami i oba były dodatnio skorelowane z wynikami skali. Wyniki te sugerują, że różnice w dynamicznej rekonstrukcji społeczności pacjentów z ADHD objawiają się głównie różnicami w skoordynowanym ruchu (spójności) obszarów mózgu, a mózgi pacjentów wykazują częstsze sparowane ruchy. Spójność i rozłączność mogą dostarczyć bardziej szczegółowych informacji na temat dynamicznych zmian w sieci. Te dwa wskaźniki zostały wykorzystane w badaniach nad rekonstrukcją sieci autyzmu i dostarczyły wiarygodnych wyników, wskazujących, że choroba wpływa również na sposób, w jaki węzły zmieniają społeczności (Harlalka i in., 2019). Rozróżnienie między tymi typami przebudowy sieci pozwala lepiej zrozumieć, w jaki sposób choroba wpływa na procesy neurofizjologiczne w mózgu, które towarzyszą zmianom poznawczym.

Zbadaliśmy również różnice w elastyczności między obiema grupami na poziomie węzła. W szczególności regiony mózgu o znaczących różnicach w elastyczności obejmowały prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy, lewy górny zakręt czołowy oczodołu, lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy i prawy przyśrodkowy górny zakręt czołowy. Wcześniejsze badania wykazały, że u pacjentów z ADHD występuje zaburzenie połączenia między tymi regionami mózgu a innymi regionami mózgu (Li i in., 2014). Najwyraźniej wszystkie te obszary znajdują się w płacie czołowym. Płat czołowy był jednym z najwcześniejszych obszarów związanych z objawami ADHD. W szczególności grzbietowo-boczna kora przedczołowa, która jest związana z planowaniem, pamięcią roboczą i przetwarzaniem uwagi, jest najczęściej zgłaszanym obszarem funkcjonalnym ADHD

Na poziomie RSN zaobserwowaliśmy, że wartości elastyczności sieci uwagi, DMN i sieci podkorowej w grupie ADHD były znacznie wyższe niż w grupie kontrolnej. Obserwacja ta pokazuje, że niestabilność mózgu u pacjentów z ADHD objawia się głównie w tych trzech RSN. W poprzednich badaniach neurobiologicznych ADHD stwierdzono również, że te trzy funkcjonalne sieci są nieprawidłowe (Castellanos i Aoki, 2016; Lu i in., 2019; Wang & Li, 2015), zwłaszcza DMN (Castellanos & Proal, 2012; Uddin i in., 2008). Wei i in. (2017) stwierdzili w badaniu dynamicznej rekonstrukcji społeczności pacjentów z depresją, że nieprawidłowa elastyczność sieci krytycznych może upośledzać niezbędną integrację funkcji mózgu. Wykazano jednak, że zdolność do integracji funkcji mózgu jest związana z objawami ADHD (Qian i in., 2019).

(Cai i in., 2018; Kaboodvand i in., 2020; Mowinckel i in., 2017; Nomi i in., 2018). Na przykład, łącząc podejście z przesuwanym oknem i grupowanie k-średnich, Cai i in. (2018) stwierdzili, że w porównaniu ze zdrowymi ludźmi, pacjenci z ADHD mają więcej stanów mózgu, wykazują mniejszą trwałość i wykazują większą zmienność. Kaboodvand i in. (2020) wykazali, że czas trwania stabilnej synergii mózgu u pacjentów z ADHD jest znacznie krótszy niż w grupie kontrolnej.

W tym badaniu zbadaliśmy zmienne w czasie wzorce łączności sieciowej i zakłócenia sieci u dzieci, młodzieży i dorosłych pacjentów z ADHD przy użyciu ICA, okien przesuwnych i klastrowania K-średnich. Nasza analiza ujawniła następujące wyniki: (1) we wszystkich trzech grupach pacjentów z ADHD stwierdzono unikalne zmiany sieci stanów między sieciami stanu spoczynku, przy czym zakłócenia występowały głównie w sieciach funkcjonalnych niższego rzędu, w tym SMN, AUD, VN i CBN, podczas gdy sieci wyższego rzędu (DMN, SN, CEN i FPN) wykazywały raczej rzadką i niską łączność; (2) Uzyskano zmiany w wektorach stanów jako miarę zmian dynamicznych dla trzech grup, w tym średni czas przebywania, ułamek spędzonego czasu, liczbę przejść między stanami oraz całkowitą miarę przejścia według stopnia w stanie i poza nim; (3) Średni czas przebywania był dodatnio skorelowany z ogólnym nasileniem choroby i nasileniem nadpobudliwości tylko w grupie nastolatków, podczas gdy ułamek czasu był dodatnio skorelowany z ogólnym nasileniem w grupie dzieci i nasileniem nadpobudliwości w grupie nastolatków.

Pacjenci z ADHD, młodzieńczy pacjenci z ADHD wykazywali zwiększoną łączność sieciową między SMN i SC w stanie 2.

Młodzież a dzieci Rysunek 3A pokazuje istotne różnice (p < 0,01, skorygowane FDR) między grupami nastolatków i dzieci z ADHD. W porównaniu z dziecięcymi pacjentami z ADHD, młodzieńczy pacjenci z ADHD wykazywali zwiększoną łączność sieciową między DMN i CEN, DMN i SC oraz DMN i SN w stanie 1. W porównaniu do dziecka

Mapy przestrzenne ICN i ich przebiegów czasowych zostały zdekomponowane za pomocą GICA. Wybrane 50 ICN podzielono na dziewięć sieci w oparciu o ich właściwości anatomiczne i funkcjonalne, w tym sieć sensomotoryczną (SMN), sieć wzrokową (VN), sieć trybu domyślnego (DMN), centralną sieć wykonawczą (CEN), sieć móżdżku (CBN), sieć podkorową (SC), sieć słuchową (AUD), sieć czołowo-ciemieniowa (FPN) i sieć istotności (SN). Zidentyfikowane ICN z ich pikami aktywacji przypadały głównie na istotę szarą (rysunek uzupełniający 2).

Wcześniejsze prace wykorzystujące obszary zainteresowania oparte na zadaniach sugerują opóźnioną siłę w połączeniach czołowo-ciemieniowo-żebrowo-móżdżkowych w ADHD, z implikacjami głównie w sieciach czołowo-ciemieniowych, brzusznej uwagi i trybie domyślnym (Cortese i in., 2012; Hart i in., 2012, 2013).

. Podejście to ma na celu wyizolowanie określonych procesów poznawczych, które mogą być powiązane lub zmodyfikowane przez objawy lub leczenie ADHD. Jednak w ostatnim czasie pojawiło się ogromne zainteresowanie alternatywną metodą zwaną funkcjonalnym rezonansem magnetycznym w stanie spoczynku (rs-fMRI). Termin "stan spoczynku" jest mylący, ponieważ mózg nigdy nie jest w spoczynku (Stark i Squire, 2001; Raichle, 2006). Jest często używany do określenia procedury bezzadaniowej, w której uczestnicy są proszeni o leżenie nieruchomo w skanerze, z otwartymi lub zamkniętymi oczami i nie myślenie o niczym konkretnym. FMRI w stanie spoczynku daje miarę neurofizjologii mózgu, która nie jest zależna od procesów poznawczych ukierunkowanych na zadania. Co więcej, odkrycie sieci struktur mózgowych w trybie domyślnym, o której mówi się, że jest aktywna w stanie spoczynku i wykazuje dynamiczne ujemne korelacje z regionami związanymi z zadaniami, otworzyło nowe obszary badań (Raichle i in., 2001; Greicius i inni, 2003) i postawił interesujące pytania dotyczące nieprawidłowych wzorców aktywacji mózgu u pacjentów z ADHD.W warunkach stanu spoczynku sieci wewnętrzne uzyskane z rs-fMRI korelują z fluktuacjami sygnału BOLD o niskiej częstotliwości między regionami mózgu (Biswal i in., 1995; Fox i Raichle, 2007; Khundrakpam i in., 2016). Wykazano, że ludzki mózg jest funkcjonalnie zorganizowany w hierarchię wielkoskalowych sieci łączności (Meunier i in., 2009). U pacjentów z ADHD zaobserwowano nieprawidłową łączność funkcjonalną (FC) w trybie domyślnym, kontrolę wykonawczą, istotność i sieci związane z uwagą (Sidlauskaite i in., 2016; Bos i in., 2017). Mówi się, że sieci te są związane z objawami ADHD, takimi jak upośledzenie przetwarzania funkcji wykonawczych i rozproszenie uwagi (Francx i in., 2015; Zhao i in., 2017). Zaobserwowano również istotne różnice między dziećmi i młodzieżą z ADHD w trybie domyślnym i sieciach czołowo-ciemieniowych (Park i wsp., 2016), o których również mówi się, że są silnie związane z objawami ADHD (Buckner i wsp., 2008; Andrews-Hanna, 2012; Ptak, 2012). Te i kilka innych badań wykazało znaczące różnice zarówno między pacjentami z ADHD a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, jak i między grupami pacjentów z ADHD, ale większość z tych badań opiera się na założeniu, że FC jest statyczne przez cały czas skanowania, a zatem oblicza FC przy użyciu całego przebiegu czasowego. Mimo że statyczna funkcjonalna łączność sieciowa (sFNC) została wykorzystana do skutecznego określenia nieprawidłowości mózgu w ADHD i innych chorobach neurologicznych, zignorowano fakt, że różne aktywności neuronalne mogą wystąpić w różnych punktach w czasie.

Potwierdzenie wcześniejszych ustaleńOd góry do dołu, ROI1, ROI2, ROI4, ROI3 Pogrubione wpisy to współrzędne piku i środek wyodrębnionych określonych nasion. Wyniki te były zgodne z wcześniejszymi badaniami (Konrad & Eickhoff, 2010; Stoodley 2014; Wolf i in., 2009)

Nieprawidłową siłę rs-FC stwierdzono w szlakach wstępujących lub zstępujących oraz w równoległych szlakach obwodów móżdżku w ADHD.RS-FC między obustronnym móżdżkiem a skupiskami w prawym środkowym zakręcie obręczy i prawym tylnym płacie móżdżku pośredniczyły w korelacji między NRXN1-PRS a diagnozą ADHD.Podkreślono zaangażowanie móżdżku, środkowego zakrętu obręczy i zakrętu skroniowego, które są kluczowymi częściami obwodów sensomotorycznych, co sugeruje, że NRXN1 może zwiększać ryzyko ADHD poprzez regulację funkcji obwodów sensomotorycznych.

W porównaniu z HC, siła rs-FC obwodów móżdżku była zmniejszona w ADHD, przy czym klastry znajdowały się głównie w tylnym płacie móżdżku i środkowym zakręcie obręczy.Autorzy stwierdzili, że siła rs-FC równoległych podobwodów, tj. obustronnego mózgu i obustronnego móżdżku, była zmniejszona w ADHD.

W porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali znacznie zmniejszone dFC między prawym dAI z lewym środkowym zakrętem czołowym a lewym zakrętem zaśrodkowym oraz między prawym vAI z prawym podudziem móżdżku. Nie stwierdzono znaczenia w PI. Co więcej, nie uzyskano zwiększonego dFC między obiema grupami. Szczegółowe informacje na temat różnic dFC w poszczególnych grupach przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 2.

W porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali znacznie zmniejszone dFC między dAI, vAI i PI a lewym wzgórzem, lewym przedklinkiem i prawym biegunem skroniowym. Nie wykryto zwiększonego stężenia dFC między obiema grupami. Szczegóły dotyczące wyników różnic międzygrupowych w dFC lewych podregionów wyspy przedstawiono na rycinie 3 i tabeli 2

Współczesne definicje mózgu społecznego zwykle obejmują dynamiczną i hierarchiczną strukturę obwodów uwikłanych w elementarne konstrukty bardziej zautomatyzowanych systemów, takich jak identyfikacja społecznie istotnych bodźców, a także względnie nakładające się obwody zaangażowane w operacje wyższego rzędu stanu psychicznego. Na przykład uczucia takie jak wstręt lub gniew były zasadniczo związane z siecią awersji, w której wyspa jest kluczowym elementem (Buckholtz i in., 2008). Oznacza to, że wyspa, wśród innych obszarów mózgu w sieci awersji, jest zapośredniczona w zachowaniach awersyjnych, takich jak unikanie obcych, którzy nie są godni zaufania. Badania wykazały również wpływ wyspy na "podejmowanie decyzji społecznych", które umożliwiają wybór elastycznych reakcji behawioralnych na innych (Rogers-Carter i Christianson, 2019). Dokładniej, kora wyspowa jest anatomicznie zlokalizowana, aby połączyć zintegrowane społeczne sygnały sensoryczne z siecią podejmowania decyzji społecznych, co skutkuje elastycznymi i adaptacyjnymi wynikami behawioralnymi dla bodźców społecznych i emocjonalnych. Zgodnie z tymi ustaleniami Belfi i in. (2015)

Kora oczodołowo-czołowa (OFC), ciało migdałowate i kora skroniowa (głównie górna bruzda skroniowa-STS) okazały się podstawowymi elementami tak zwanego "mózgu społecznego" na początku lat 1990. (Brothers, 1990). Następnie wykazano, że inne obszary, takie jak przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC) i przednia kora zakrętu obręczy (ACC), są podstawowe dla funkcjonowania społecznego i dlatego zostały włączone do początkowego rdzenia (Frith i Frith, 2006; Bickart i in., 2014).

Nasze odkrycia potwierdzają hipotezę, że wyspiarski dFC z odrębnymi regionami mózgu jest zmieniony, a deficyty te mogą być związane z dysfunkcją społeczną. Zgodnie z naszą hipotezą, w porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali obniżone wartości dFC między prawym dAI a lewym zakrętem frontal_mid, lewym zakrętem zaśrodkowym i prawą częścią podudzia móżdżku. Wyniki wykazały również zmniejszone dFC między lewym dAI a wzgórzem, lewym vAI i lewym przedklinkiem oraz lewym PI z biegunem skroniowym pośrodku.

Dzięki ekspresji w prążkowiu podtyp M4 wykazał kontrolę regulacyjną funkcji za pośrednictwem dopaminy w tym regionie.

Dla porównania, koherencja jądrowo-kinematyczna móżdżku przyśrodkowego i koherencja kinematyczna kory móżdżku była równie silna podczas ruchu i spoczynku. Ponieważ całkowita amplituda drżenia znacznie wzrosła podczas ruchu, może to sugerować, że źródło pozamóżdżkowe jest zaangażowane w modulację amplitudy drżenia i tremoroscillacji wzgórza wraz z ruchem. Na przykład aferentne sprzężenie zwrotne drżenia behawioralnego może wzmacniać drgania wzgórza. Mechanoreceptory w skórze, mięśniach i stawach otrzymują informacje o dotyku, wibracjach i propriocepcji, a receptory te wychodzą przez szlak przyśrodkowo-lemniscalny kolumny grzbietowej do kompleksu jąder kolumny grzbietowej (DCN), który obejmuje jądra gracile i klinate (Loutit i in., 2021). Kompleks DCN z kolei ma wypustki pobudzające do brzusznych tylnych bocznych i brzusznych tylnych przyśrodkowych (tj. somatosensorycznych) jąder wzgórza (Kramer i in., 2017; Uemura i in., 2020), a także projekcje do zona incerta, jądra czerwonego, kory móżdżku i IO (Boivie, 1971; Robinson i inni, 1987; McCurdy i inni, 1998; Quy i in., 2011). Dlatego połączenie somatosensorycznego sprzężenia zwrotnego drżenia i bezpośrednich projekcji móżdżkowo-wzgórzowych może przyczynić się do wzmocnienia lub rozprzestrzenienia drgań drżenia we wzgórzu podczas ruchu.

Konieczne będzie wzniesienie i kora mózgowa z manipulacjami specyficznymi dla typu komórki szlakami połączeń móżdżku w celu dostarczenia szczegółowych informacji na temat zaangażowanych obwodów, zachowań, na które wpływa i możliwego wpływu przekaźników neuromodulacyjnych. Obecnie dobrze udokumentowany wpływ aktywności móżdżku na uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej (Mittleman i in., 2008; Rogers i in., 2011) zasugerowano, że pełni funkcje związane z nagrodą (Wagner i in., 2017; Carta i in., 2019) ale może również wpływać na siłę oscylacji kory czołowej w zakresie częstotliwości delta i theta. Tutaj skupiliśmy się na funkcji poznawczej jako najbardziej intrygującej nowej roli móżdżku. Jednak zaangażowanie móżdżku w kontrolę sensomotoryczną może wywoływać te same zasady koordynacji zależnej od zadania CTC. W końcu koordynacja koherencji móżdżku w korze mózgowej została po raz pierwszy zademonstrowana między pierwotną korą czuciową i ruchową u szczurów (Popa i in., 2013), a ostatnio w układzie wąsów u myszy (Lindeman i in., 2021).Zasada koordynacji móżdżkowej zdarzeń precyzyjnie zaplanowanych w czasie, występująca w kontroli skurczów mięśni w celu optymalizacji koordynacji ruchowej, jest tutaj stosowana do koordynacji oscylacji neuronalnych w celu optymalizacji komunikacji korowej mózgu podczas procesów poznawczych. Elegancja tej nowej perspektywy interakcji móżdżku polega na jej intuicyjnej prostocie, która nie wymaga dodatkowych założeń dotyczących funkcji móżdżku i może zapewnić funkcjonalną interpretację architektury sieci korowej móżdżku.

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019). Jeśli ten mechanizm jest prawdziwy w przypadku interakcji móżdżku z innymi obszarami kory mózgowej, zapewnia on móżdżkowi mechanizm dostępu do stanów aktywności w obszarach kory mózgowej, z którymi oddziałuje w kontekście uczenia się

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019).

. W bardziej ogólnym sensie twierdzimy, że móżdżek koduje stan korowy w oparciu o charakterystyczny układ rozproszonych oscylacji kory nowej, a następnie generuje wyjścia, które napędzają neurony wzgórza do modulowania aktywności oscylacyjnej w celu osiągnięcia pożądanego nowego stanu korowego. W szczególności sugerujemy, że projekcje móżdżku do wzgórza mogą wpływać na neurony macierzy wzgórza, które kończą się preferencyjnie na interneuronach hamujących w warstwie korowej I (Cruikshank i in., 2012), które odgrywają kluczową rolę w generowaniu i modulowaniu oscylacji korowych, zwłaszcza rytmów gamma (Atallah i Scanziani, 2009; Cardin i in., 2009).

Podczas gdy staje się coraz bardziej jasne, że móżdżek odgrywa ważną rolę w rozwoju mózgowych sieci funkcjonalnych, brakuje badań nad rozwojem funkcjonalnej łączności móżdżku w ASD. Tymczasem badania nad rozwojem kory móżdżku dostarczają pewnych wskazówek co do funkcjonalnej roli móżdżku w etiologii ASD. Stwierdzono, że ogniskowe objętości istoty szarej korelują z wydajnością w określonych domenach poznawczych (Moore i in., 2017) u typowo rozwijających się dzieci, a także z nasileniem objawów w ASD (D'Mello i in., 2015). Co najbardziej dramatyczne, D'Mello i in. (2015) wykazali, że niedorozwój prawego Crus I i Crus II był powszechny u osób z ASD i wiązał się z większym nasileniem wszystkich objawów ocenianych przez Autism Diagnostic Observation Schedule. Autorzy zauważyli, że Crus I/II jest funkcjonalnie połączony z korą przedczołową i ciemieniową, które, jak wykazano, mają zmniejszoną łączność międzypowierzchniową (hipołączność) w ASD (Washington i in., 2014). Sugeruje to, że nieprawidłowy rozwój istoty szarej w Crus I/II powoduje deficyt selektywnej synchronizacji między węzłami docelowymi i że ta utrata selektywnej synchronizacji może być kluczowym czynnikiem deficytów poznawczych i behawioralnych dotykających osoby z ASD.

W innym badaniu przeprowadzonym przez Oldehinkel i in. (2019) zbadano łączność fMRI móżdżku w móżdżku bardziej bezpośrednio i stwierdzono, że osoby z ASD wykazywały wzrost łączności między móżdżkiem a pierwotnymi sieciami czuciowymi i motorycznymi. Jednocześnie łączność funkcjonalna w tych sieciach była nienormalnie niska, a stopień deficytu łączności był skorelowany z nasileniem objawów, takich jak przetwarzanie sensoryczne, powtarzające się zachowania i upośledzenie społeczne.

Nieprawidłowości koherencji/łączności funkcjonalnej w zaburzeniach ze spektrum autyzmuFrith (1997) zasugerowała, że wiele nieprawidłowości percepcyjnych i uwagowych u osób z ASD można interpretować jako "słabą spójność centralną", którą definiuje jako zmniejszenie kontekstowej integracji informacji i skłonność do przetwarzania lokalnego, a nie globalnego, tj. niezdolność do zintegrowania fragmentów informacji w spójną całość. Inni autorzy przypisywali słabą koherencję centralną upośledzeniu "czasowego wiązania" między sieciami lokalnymi, podczas gdy zakładano, że wiązanie czasowe w sieciach lokalnych jest nienaruszone lub nawet wzmocnione (Brock i in., 2002). Badania na zwierzętach dostarczają pewnych wskazówek co do mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw tego typu deficytu i tego, jak może on wynikać z dysfunkcji móżdżku. Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013). Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020). Znaczniki wirusowe zostały użyte do wywołania ekspresji rodopsyny kanałowej lub archerodopsyny w projekcjach polisynaptycznych do mPFC pochodzącego z prawego Crus I. Zwiększona aktywność w tych terminalach poprzez stymulację optyczną zwiększyła zachowania podobne do ASD, podczas gdy hamowanie optyczne zmniejszyło je. Uważa się, że zwiększona aktywność w tym szlaku jest związana z utratą komórek Purkinjego w korze móżdżku, która występuje w ASD (Fatemi i in., 2012), co skutkuje trwałym wyjściem pobudzającym. W odniesieniu do CTC, dysfunkcja lub utrata komórek Purkinjego prawdopodobnie skutkuje mniejszą szansą na selektywną synchronizację czasoprzestrzenną, ponieważ pobudzający sygnał wyjściowy z móżdżku jest zwykle modulowany w odpowiedzi na wzorce aktywności mózgowej. Synchronizacja selektywna zachodzi, gdy aktywacja w wybranych regionach kory nowej wyróżnia się na tle poziomu aktywności neuronalnej, co staje się coraz trudniejsze wraz ze wzrostem poziomu aktywności tła.

Zaangażowanie móżdżku w interakcjach hipokamp-przedczołowyZaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze i zaburzenia poznawcze, które są związane z neuropatologią móżdżku, obejmuje interakcje móżdżku z czołowymi obszarami kory mózgowej (Ramnani, 2006; Schmahmann i in., 2019; Wagner i Luo, 2019). Ostatnio podstawowe funkcje przestrzenne, takie jakWykazano, że kodowanie przez komórki miejsca lub pamięć przestrzenną wymaga nienaruszonego móżdżku (Tomlinson i in., 2014; Lefort i in., 2015, 2019). W związku z tym śledzenie transneuronalne wykazało projekcje z płata głównego móżdżku VI i zrazika półkuli Crus I do wzgórza grzbietowego (Watson i in., 2019). Powiązania między hipokampem a Crus I są godne uwagi w kontekście funkcji poznawczych móżdżku, ponieważ Crus I ma również wzajemne połączenia z korą przedczołową (Middleton i Strick, 2001), które ostatnio zostały bezpośrednio powiązane z kontrolą zachowań społecznych u myszy (Kelly i in., 2020). Kora przedczołowa i hipokamp grzbietowy są wspólnie potrzebne do funkcjonowania przestrzennej pamięci roboczej u gryzoni (Jones i Wilson, 2005; Benchenane i in., 2011; Wirt i Hyman, 2017; NegronOyarzo i in., 2018) i ich związek z móżdżkiem mogą pomóc wyjaśnić odkrycia dotyczące zaangażowania móżdżku w orientację przestrzenną (Burguiere i in., 2005; Rochefort i in., 2011) oraz przestrzenna pamięć robocza (Tomlinson i in., 2014).Aby określić fizjologiczną naturę interakcji hipokampa móżdżku, Watson i in. (2019) wszczepili myszom elektrody rejestrujące w hipokampie grzbietowym, płatku grzbietowym VI i Crus I. Następnie wyszkolili myszy w prostym zachowaniu ukierunkowanym na cel, wymagając od myszy przejścia liniowej ścieżki, aby otrzymać nagrodę składającą się z elektrycznej stymulacji przyśrodkowej wiązki przodomózgowia (Carlezon i Chartoff, 2007) na końcu ścieżki (Watson i in., 2019). W miarę jak myszy poprawiały swoją wydajność w tym zachowaniu ukierunkowanym na cel, koherencja oscylacji theta (6-12 Hz) między hipokampem grzbietowym a Crus I selektywnie wzrosła (Watson i in., 2019), co sugeruje, że komunikacja między Crus I a hipokampem grzbietowym obejmuje związaną z zadaniem spójność oscylacji neuronalnych (Watson i in., 2019).

Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

W porównaniu z fMRI, elektroencefalografia (EEG) rejestruje aktywność mózgu ze znacznie niższą rozdzielczością przestrzenną, ale znacznie wyższą rozdzielczością czasową, w tym częstotliwościami w zakresie gamma (Freeman i in., 2003). EEG zostało zastosowane do zbadania wpływu móżdżku na aktywność kory mózgowej przy użyciu nieinwazyjnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) w celu stymulacji móżdżku (niedawny przegląd patrz Fernandez i in., 2020). Podczas gdy większość badań TMS-EEG móżdżku donosi o potencjałach wywołanych w korze mózgowej, niektóre badały również aktywność oscylacyjną. Wyniki tych ostatnich badań wykazały, że oscylacje kory mózgowej są modulowane przez TMS zastosowany do móżdżku. Na przykład Farzan i in. (2016) zastosowali przerywaną stymulację impulsem theta (iTBS) do robaka i regionu Crus I/II prawej półkuli tylnego móżdżku u zdrowych osób dorosłych. Analiza spektralna mocy po stymulacji wykazała wzrost mocy oscylacji beta do niskich gamma w obszarach czołowych i ciemieniowych po stymulacji wermalnej oraz globalne zmniejszenie theta i wzrost wysokich oscylacji gamma w obszarach czołowo-skroniowych po stymulacji półkuli (Farzan i in., 2016). Przestrzenne rozmieszczenie tych wyników jest zgodne z wzorcami połączeń funkcjonalnych móżdżku w oparciu o mapy aktywności fMRI (Buckner i in., 2011). Podobnie, zastosowanie powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS) móżdżku o wysokiej częstotliwości w połączeniu z EEG ujawniło specyficzną dla miejsca stymulacji modulację mocy gamma w obszarach kory czołowej (Schutter i in., 2003). Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

Na tym etapie móżdżek staje się tak osadzony w strukturze sieci, że pozornie działa jako centrum koordynacji komunikacji między rozproszonymi sieciami korowymi (Fair i in., 2009; Kundu i in., 2018). Ponadto regiony móżdżku o najwyższej wariancji międzyosobniczej w mapowaniu funkcjonalnym to te, które odpowiadają obszarom kory mózgowej związanym z funkcjami wykonawczymi i poznawczymi (Marek i in., 2018). Ogólnie rzecz biorąc, dowody te sugerują wiele rzeczy: że związek móżdżku utrzymuje skoordynowaną komunikację międzyobszarową między funkcjonalnie zdefiniowanymi regionami kory mózgowej, że ogniskowa aktywacja móżdżku odpowiada przestrzennie selektywnej koaktywacji mózgu i że te relacje przestrzenne, które definiują organizację sieci korowej mózgu, są wyuczone lub nabyte w trakcie rozwoju. Twierdzimy, że odkrycia te silnie wspierają ideę, że móżdżek integruje informacje z aktywności kory mózgowej i sygnały uczące z dolnej oliwki, aby adaptacyjnie współaktywować regiony i ustanowić przestrzennie selektywną koherencję, prowadząc w ten sposób do znaczącej integracji w obrębie i między sieciami kory mózgowej w trakcie rozwoju. Co ważne, ten nowy pogląd, który tutaj prezentujemy, nie tylko wyjaśnia obserwowane wzorce koaktywności w układzie móżdżkowym dorosłych, ale zapewnia ramy do badania zaburzeń rozwojowych, o których wiadomo, że obejmują móżdżek, takich jak ASD i schizofrenia

Na przykład w jednym z badań zbadano, które obszary mózgu były współaktywne z bruzdą śródciemieniową, regionem asocjacyjnym uważanym za krytyczny dla integracji informacji multisensorycznych do przetwarzania przestrzennego. Co ciekawe, region ten nie współaktywował się z pojedynczym regionem móżdżku, ale zamiast tego współaktywował się z kilkoma nienakładającymi się regionami móżdżku, z których każdy reprezentował, które inne regiony korowe były jednocześnie aktywne (Liu i Duyn, 2013; Rysunek 5B). Pokazuje to, że specyficzne aktywacje ogniskowe w móżdżku odpowiadają rozproszonym wzorcom przestrzennym koaktywacji kory mózgowej, co sugeruje, że selektywna komunikacja międzyobszarowa jest ustanawiana między rozproszonymi sieciami w korze mózgowej, gdy pewne regiony móżdżku są aktywne. Kierunkowość tego związku nie jest jednak znana i może reprezentować kodowanie koaktywacji mózgu przez móżdżek, indukcję koaktywacji mózgu przez móżdżek lub wzajemne oddziaływanie tych dwóch. Badanie opóźnienia między sygnałami BOLD kory mózgowej i móżdżku sugeruje to pierwsze, ale skala czasowa fMRI jest bardzo powolna, a fakt, że BOLD móżdżku jest napędzany głównie przez dane wejściowe warstwy GC (Diedrichsen i in., 2010) utrudnia wykluczenie tego drugiego.

W jaki sposób moc wyjściowa móżdżku wpłynęłaby na spójność oscylacji w dwóch obszarach kory mózgowej? Uważa się, że wzgórze odgrywa kluczową rolę w koordynacji oscylacji mózgu (Jones, 2001), w tym modulacja ich koherencji (Guillery, 1995; Destexhe i inni, 1999; Saalmann, 2014), a zwłaszcza między mPFC a hipokampem grzbietowym (Hallock i in., 2016). Ogólnie rzecz biorąc, wyjścia móżdżku kończą się na kilku jądrach wzgórza, które zawierają neurony przekaźnikowe, które z kolei wystają w korze mózgowej. Podtypy neuronów przekaźnikowych wzgórza można zdefiniować na podstawie tego, na którą z warstw korowych są skierowane, ponieważ te różne cele sugerują różny wpływ na aktywność korową. Uważa się, że podtyp neuronu przekaźnikowego znany jako macierzowy typ odgrywa kluczową rolę w modulacji oscylacji mózgowych (Jones, 2001) i charakteryzuje się rozległą boczną arboryzacją aksonalną w powierzchownych warstwach kory nowej (Clasca i in., 2012), gdzie oscylacje gamma są najbardziej widoczne. Neurony macierzowe są powszechne w wewnątrzlaminarnych i przyśrodkowych jądrach wzgórza (Clasca i in., 2012), które uważa się za odgrywające szczególnie ważną rolę w koordynacji oscylacji kory mózgowej i które otrzymują bodźce pobudzające z móżdżku (Aumann i Horne, 1996a,b; MelikMusyan i Fanardjyan, 1998; Saalmann, 2014). Neurony przekaźnikowe typu macierzowego można dalej podzielić na grupy ogniskowe i wieloobszarowe, które (jak sama nazwa wskazuje) tworzą gęste zakończenia w jednym lub wielu regionach korowych (Clasca i in., 2012; Rysunek 4E). Co ciekawe, neurony przekaźnikowe typu matrycy ogniskowej mają tendencję do synapsy wyłącznie w warstwach powierzchownych, podczas gdy neurony wieloobszarowe typu macierzowego celują również w warstwę korową V (Clasca i in., 2012). Jednoczesny napęd pobudzający do warstw I, II/III i V został zaproponowany jako mechanizm generowania oscylacji beta w korze mózgowej (Sherman i in., 2016), co sugeruje, że neurony te mogą modulować międzyobszarową koherencję gamma poprzez indukcję zdarzeń beta wzmacniających gamma w wielu regionach jednocześnie. W oparciu o anatomię móżdżkowo-wzgórzowo-korową możliwych jest wiele różnych sposobów modulacji, jednak dokładny mechanizm (mechanizmy) lub ich kombinacje koordynacji móżdżkowej oscylacji kory mózgowej pozostają do ustalenia.

Co ciekawe, przynajmniej w przypadku różnic fazowych w krótkim odstępie czasu, architektura sieci kory móżdżku jest unikalnie zaprojektowana do "obliczania" różnicy faz na podstawie aktywności włókien oscylacyjnych pochodzących z dwóch różnych struktur (ryc. 4D). Transformacja fazowo-różnicowa zachodzi wzdłuż wolno przewodzących włókien równoległych w mechanizmie po raz pierwszy zaproponowanym przez Braitenberga i Atwooda (1958) oraz Braitenberga i in. (1997) jako "hipoteza fali pływowej". Różnice fazowe między oscylacjami przy dowolnej częstotliwości można wyrazić w postaci opóźnień czasowych. MF dostarczające sygnały wejściowe, które są zablokowane fazowo na oscylacjach w odpowiednim miejscu pochodzenia kory mózgowej, wzbudzają sąsiednie GC z opóźnieniami, które są proporcjonalne do różnic fazowych między oscylacjami kory mózgowej. Ponieważ odpowiedzi kolców wywołane w GC propagują się wzdłuż wolno przewodzących aksonów GC, równoległe ułożenie tych włókien w unikalny sposób pozwala na ponowne wyrównanie aktywności asynchronicznej do synchronicznej salwy danych wejściowych do dwuwymiarowych dendrytów komórek Purkinjego (Figura 4D). W okresach silnych oscylacji macierz komórek Purkinjego może pasywnie kodować szereg zależności fazowych wyrażonych przez ich wejścia, umożliwiając synchronizację sygnału (sygnałów) uczenia ze szlaku włókien pnących, aby pomóc w rozróżnieniu kontekstowo znaczących relacji fazowych dla modyfikacji synaptycznej. To, że sieć móżdżku może rzeczywiście przekształcać sekwencyjne dane wejściowe docierające do warstwy GC w synchroniczne salwy równoległych kolców włókien i wywoływać specyficzne dla sekwencji odpowiedzi komórek Purkinjego, zostało wykazane w serii eksperymentów in vitro przez jednego z nas (Heck, 1993, 1995, 1999; patrz także Braitenberg i in., 1997).W tym kontekście ważne jest, aby wziąć pod uwagę specyficzność częstotliwościową wejść MF jako ważny składnik szlaku móżdżkowego. Wejście korowo-pontynowe jest napędzane przez neurony w warstwie korowej V, które przenoszą głównie częstotliwości subgamma (Castro-Alamancos, 2013; Bastos i in., 2018; Rysunek 4A). W przypadku obliczania większej różnicy faz dla niższych częstotliwości (subgamma) prawdopodobnie ważną rolę odgrywają również właściwości rezonansu sieciowego (rysunek 4D).

Pomimo różnorodności funkcji w jądrach mostu, neurony przedmóżdżkowe uniwersalnie tłumaczą swój prąd wejściowy na kod szybkości w sposób liniowy (Kolkman i in., 2011; Rysunek 4B). W związku z tym oscylacyjna aktywność populacji z kory mózgowej jest odbierana przez neurony przedmóżdżkowe w moście i natychmiast przekształcana w informacje fazowe poprzez szybkość wypalania. [I odwrotnie, stały prąd stały napędza aktywność neuronalną z nieregularnymi odstępami, co sprawia, że neurony mostowe skutecznie reagują na sygnały oscylacyjne, ale są nieefektywnymi generatorami trwałego wyjścia oscylacyjnego (Schwarz i in., 1997).] Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C). Włókna równoległe wykazują również zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020). Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Sygnały odbierane przez móżdżek: móżdżkowe kodowanie oscylacji mózgowychOmówione powyżej odkrycia Popa i in. (2013) oraz Lindemana i in. (2021) są zgodne z proponowaną przez nas rolą móżdżku jako koordynatora koherencji, ale nie dostarczają informacji o aktywności neuronalnej w samym móżdżku. Aby skutecznie modulować koherencję korową dla danego zadania, ważne jest, aby móżdżek mógł kodować neuronalny "kontekst" wywołany przez zadanie. Prawdopodobnie obejmuje to szereg oscylacji neuronalnych, które są powszechnie obserwowane w różnych sensomotorycznych (np. Baker i in., 1999; Watanabe i Kohn, 2015) i kora związana z funkcjami poznawczymi (np. Osipova i in., 2006; Myers i in., 2014) i które mogą zostać zniwelowane znaczącymi opóźnieniami. Większość neuronów piramidowych warstwy V wystających podkorowo wysyła zabezpieczenia do jąder mostu (Leergaard i Bjaalie, 2007; Suzuki i in., 2012), informacje o aktywności oscylacyjnej w korze mózgowej prawdopodobnie dotrą do móżdżku za pośrednictwem jego włókni omszałej (MF).Kodowanie fazy oscylacyjnej regionu korowego i obliczanie różnicy faz między dwoma współaktywnymi regionami korowymi to możliwości, które idealnie umożliwiłyby wyodrębnienie kontekstu neuronalnego związanego z danym zadaniem. Wyniki naszych własnych badań pokazują, że aktywność prostego kolca komórek Purkinjego w płatku móżdżku pospolitym (LS) i Crus I obudzonych myszy rzeczywiście reprezentuje fazy chwilowe i różnice fazowe między oscylacjami LFP w mPFC i grzbietowym regionie CA1 hipokampa (dCA1) (McAfee i in., 2019). Komórki Purkinjego Crus I i LS różniły się reprezentacją faz chwilowych. W Crus I komórki Purkinjego reprezentowały głównie fazy oscylacji delta w mPFC i dCA1. W LS komórki Purkinjego reprezentowały również fazę oscylacji delta, ale także fazy wysokich oscylacji gamma w mPFC i dCA1 (ryc. 3). Co ciekawe, różnice fazowe między oscylacjami mPFC i dCA1 były reprezentowane jednakowo w obu zrazikach móżdżku dla wszystkich głównych pasm częstotliwości rytmów neuronalnych (delta, theta, beta i gamma) (McAfee i in., 2019; Rysunek 3). Wiadomo, że mPFC i dCA1 wykazują modulacje koherencji w kontekście zadań przestrzennej pamięci roboczej (Gordon, 2011; Spellman i in., 2015), sugerując potencjalny udział móżdżku w modulacji koherencji i związanym z tym zadaniem przestrzennej pamięci roboczej.

utorzy wykazali również, że stymulacja komórek Purkinjego zmniejszyła amplitudę odpowiedzi wywołanego lokalnego potencjału pola (LFP) na stymulację wąsów, głównie w głębokich warstwach korowych zarówno S1, jak i M1. Efekt ten, jak również zakłócenie koherencji pasma gamma, został w dużej mierze uratowany przez opóźnienie początku stymulacji komórek Purkinjego o 20 ms w stosunku do podmuchu powietrza, co wskazuje, że modulacja koherencji była pośredniczona przez szybki, wstępujący szlak móżdżku. Dodatkowo stymulacji komórek Purkiniego towarzyszył wzrost koherencji S1M1 w zakresie theta, niezależnie od jednoczesnej stymulacji wąsów. Sugeruje to, że koherencja pasma theta była bezpośrednim wynikiem przejściowej stymulacji móżdżku i może odzwierciedlać mechanizm kontrolowanej przez móżdżek aktywności neuronów sub-gamma, zdolnych do pośredniczenia w aktywności pasma gamma. Autorzy zakończyli badanie, tworząc laminarny model in silico interakcji móżdżku, kory i podkory mózgowej, pokazujący, że koherentna aktywność gamma prawdopodobnie przepływała od S1 do M1, podczas gdy koherentna theta była sygnałem odgórnym płynącym z M1 do S1 (Lindeman i in., 2021). Jest to intrygujące, biorąc pod uwagę proponowaną rolę theta w hipotezie CTC – że działa ona jako rytm bramkowania w regionie docelowym, który moduluje skuteczność transmisji częstotliwości gamma z danego źródła (Fries, 2015). Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazy theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1.

Wykonali jednoczesne zapisy oscylacji neuronalnych w pierwotnej korze czuciowej (S1) i pierwotnej korze ruchowej (M1) układu wąsów mistacjalnych u swobodnie poruszających się szczurów. W każdym obszarze umieszczono do ośmiu elektrod, aby umożliwić analizę koherencji w obrębie S1 i M1, a także między tymi dwoma obszarami. Za każdym razem, gdy szczury angażowały się w aktywne ruchy wąsów, koherencja oscylacji gamma w obrębie S1 i M1 wzrastała na czas trwania zachowania (Popa i in., 2013; Rysunek 2A). Kluczowy udział móżdżku w tym związanym z zachowaniem wzroście koherencji stał się jasny, gdy autorzy użyli Muscimol do farmakologicznej dezaktywacji wstawionego jądra móżdżku, tj. jądra, które wystaje do układu wąsów przez wzgórze motoryczne. Inaktywacja interlokowanego jądra wyeliminowała wzrost koherencji gamma S1-M1 podczas ubijania (Popa i in., 2013). Co ważne, generowanie oscylacji gamma w obrębie każdej struktury nie zostało zmienione przez dezaktywację mocy wyjściowej móżdżku. Tak więc generowanie rytmów gamma per se nie wymagało nienaruszonego wyjścia móżdżku, ale koherencja gamma między strukturami już tak. Niedawne badanie potwierdziło te odkrycia przy użyciu optogenetycznego pobudzenia komórek Purkinjego w celu wyciszenia wyjścia móżdżku i zbadało wynikające z tego zmiany koherencji w większej szczegółowości anatomicznej i czasowej. Lindeman i in. (2021) wykorzystali liniowe sondy krzemowe do rejestrowania wzdłuż głębokości kory mózgowej S1 i M1 podczas stymulacji sensorycznej dostarczanej przez podmuch powietrza do wąsów. Jednoczesna stymulacja optyczna komórek Purkinjego w przeciwległej półkuli móżdżku spowodowała tymczasowe tłumienie pojemności móżdżkowej, powodując utratę czuciowej koherencji S1-M1 w zakresie gamma (Figura 2B).

Nowa perspektywa, którą tu proponujemy, godzi niektóre z dominujących teorii w badaniach mózgu i móżdżku. Śledzenie połączeń móżdżkowych za pomocą transneuronalnego transportu wirusów neurotropowych ujawniło wzajemne połączenia między określonym regionem móżdżku a określonym miejscem kory mózgowej, co sugeruje rozdzielenie funkcji poprzez połączenia w pętli zamkniętej (Middleton i Strick, 2001; Kelly i Strick, 2003; Rysunek 1A). Jednak nowsze badania udokumentowały znaczną konwergencję i dywergencję w łączności móżdżku, malując bardziej złożony obraz, który pozwala na bogatszą interakcję między strukturami i funkcjami (Henschke i Pakan, 2020). Ten drugi pogląd jest bardziej zgodny z proponowaną nową perspektywą móżdżku jako koordynatora specyficznej dla zadania komunikacji neuronalnej między strukturami kory mózgowej poprzez modulację koherencji oscylacji (ryc. 1B). Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiednich zadań

Tak więc, akceptując centralną, choć jeszcze niezdefiniowaną rolę móżdżku w poznaniu, postęp w kierunku pełnego zrozumienia prawidłowego poznawczego funkcjonowania mózgu i neuropatologii chorób psychicznych musi obejmować pełniejsze zrozumienie mechanizmów neuronalnych, które składają się na udział móżdżku w poznaniu.Jeszcze zanim pojawiła się powszechna akceptacja roli móżdżku w poznaniu, stało się oczywiste, że neuropatologia móżdżku jest jedną z najczęstszych neuropatologii występujących w mózgach pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) (Bauman i Kemper, 1985; Courchesne, 1997; Fatemi i in., 2012; Becker i Stoodley, 2013) lub schizofrenii (Weinberger i in., 1980; Jurjus i inni, 1994; Picard i inni, 2007; Andreasen i Pierson, 2008). Ostatnio badania wykazały również związek móżdżku z demencją i chorobą Alzheimera (Schmahmann, 2016; Jacobs i in., 2018). Jak omówimy poniżej, choroby te są często związane ze zmianami w koherencji oscylacji kory mózgowej, co wskazuje na brak koordynacji komunikacji zgodnej z tym, że móżdżek nie spełnia swojej proponowanej roli jako koordynatora komunikacji.

Co ważne, teoria CTC opisuje mechanizm elastyczności w komunikacji między grupami neuronów, który pozwala na selektywny przepływ informacji, ale nie wyjaśnia mechanizmu neuronalnego samej tej selektywności. Teoria CTC proponuje, że sygnały "odgórne" powstają w celu modulowania efektywnej transmisji z "oddolnych" źródeł informacji sensorycznych, przy czym sygnały "odgórne" pojawiają się jako konsekwencja wewnętrznie utrzymywanych procesów, takich jak poznanie lub uwaga. Źródło (źródła) tych sygnałów pozostaje w wielu przypadkach nieznane. Być może najbardziej intrygującą niepewnością jest to, w jaki sposób zmiany koherencji zachodzą selektywnie, aby doprowadzić do odpowiedniej synchronizacji czasoprzestrzennej dla danego zadania. Sugerujemy, że proces ten wymaga móżdżku jako koordynatora komunikacji specyficznej dla zadania, roli, która jest zgodna z istniejącymi interpretacjami funkcji móżdżku, takimi jak uczenie nadzorowane i wewnętrzne modelowanie funkcji czuciowych i motorycznych.Istnieje wiele dowodów na zaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze, takie jak przetwarzanie języka, pamięć robocza i funkcje wykonawcze (Marvel i Desmond, 2010; Brissenden i in., 2018; Ashida i in., 2019; Heleven i in., 2019).

RAMKA 1 | Podstawowe zasady teorii komunikacji poprzez koherencję (CTC) i ich rozszerzenie w celu uwzględnienia interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.– Oscylacje gamma (>30 Hz) są generowane przez rytmiczne sekwencje pobudzenia i hamowania w lokalnej grupie neuronów kory nowej, tworząc krótkie okna czasowe o wysokiej i niskiej pobudliwości.– Komunikacja między grupami neuronalnymi jest najbardziej efektywna, gdy wyjście grupy presynaptycznej jest wyrównane z oknem o wysokiej pobudliwości grupy postsynaptycznej. Ułatwia to synchronizacja w zakresie gamma.– Grupa neuronalna otrzymująca sygnały wejściowe rytmu gamma z kilku różnych grup presynaptycznych będzie preferencyjnie reagować na grupę najlepiej dopasowaną do jej okien o wysokiej pobudliwości, zapewniając w ten sposób selektywną komunikację.– Na selektywną synchronizację gamma mają wpływ sygnały "odgórne", które zwykle mieszczą się w zakresie alfa/beta (5–30 Hz). Alfa jest zazwyczaj hamująca, ale beta może zwiększyć częstotliwość gamma, aby pomóc w selektywnej synchronizacji.– Amplituda gamma jest najwyższa w warstwach nadziarnistych, które mają tendencję do kierowania swojego wpływu na wyższe kory. Amplituda alfa/beta jest najwyższa w warstwach podkrystalicznych, które wystają do kory dolnej, a także do móżdżku poprzez jądra mostu.– Proponujemy, aby móżdżek kodował rytmy w zakresie alfa/beta, które odzwierciedlają topograficzny wzorzec aktywacji gamma w korze mózgowej i generują sprzężenie zwrotne, aby ułatwić odpowiednią synchronizację rytmu gamma w komunikujących się grupach neuronów.– Ta synchronizacja rytmu gamma może być osiągnięta poprzez bezpośrednią indukcję i modulację gamma kory nowej lub pośrednią modulację gamma poprzez rytmy alfa/beta.aktywność szczytowa i koherencja potencjału pola lokalnego (LFP) i wykazali, że wzrostowi koherencji towarzyszy wzrost porywania aktywności kolców mPFC do fazy koherentnych oscylacji mPFC-hipokamp theta (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Dodatkowe przykłady eksperymentalnego wsparcia dla CTC, w tym wpływ koherencji na aktywność szczytową, patrz także (Jones i Wilson, 2005; Siegel i in., 2008; Bosman i in., 2012; Brunet i in., 2014; Sigurdsson i Duvarci, 2016; Bonnefond i in., 2017; Palmigiano i in., 2017; McAfee i in., 2018).

Od tego czasu wyniki eksperymentalne dostarczyły znacznego wsparcia dla koncepcji "komunikacji poprzez koherencję" (CTC), pokazując, że zmiany koherencji rzeczywiście korelują ze zmianami w efektywności transmisji neuronalnej oraz że zmiany koherencji zachodzą w sposób specyficzny dla zadania. CTC zostało szczegółowo zbadane w kontekście podejmowania decyzji. U gryzoni podejmowanie decyzji w SWM wymaga skoordynowanej aktywności przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC) i grzbietowego hipokampa (Churchwell i Kesner, 2011; Gordon, 2011). Jednoczesne zapisy elektrofizjologiczne w mPFC i hipokampie podczas wykonywania zadań SWM wykazały, że proces decyzyjny wiąże się ze wzrostem koherencji oscylacji theta między mPFC a hipokampem grzbietowym (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010; Benchenane i in., 2011; Gordon, 2011). Porównanie prawidłowych i nieprawidłowych decyzji wykazało, że koherencja mPFC-hipokamp theta osiągała wyższe wartości podczas prawidłowych decyzji w porównaniu z błędnymi, co potwierdza funkcjonalną rolę koherencji w tym zadaniu (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Aby wpłynąć na funkcjonowanie mózgu, zmiany koherencji muszą wpływać na zmiany w aktywności kolców. W kontekście SWM w dwóch badaniach oceniano zarówno

Ostatnio neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia zostały również podzielone na neurony, które eksprymują białko kalbindyny-D28K (D28K) (ChAT D28K+) i te, które tego nie robią (ChAT D28K-). Ekspresja D28K w jądrach podstawy przodomózgowia waha się znacząco. Około 40% neuronów ChAT w VDB współbarwi D28K, w porównaniu do 30% w SM, 16% w HDB i mniej niż 2% w NBM [29]. Neurony ChAT+, które również barwią się dla D28K, mają mniej procesów i niższą częstotliwość wypalania. Co ciekawe, D28K jest białkiem wiążącym Ca2+, które może działać w celu ochrony komórek przed neurodegeneracją zależną od Ca2+ [29]. Potwierdzają to dane, że białko D28K jest zmniejszone w neuronach cholinergicznych w wyniku starzenia się i w chorobie Alzheimera [30, 31]. Dane potwierdzają, że neurony cholinergiczne są heterogeniczną populacją komórek, a zrozumienie unikalnych profili subpopulacji może prowadzić do lepszego zrozumienia krytycznych procesów behawioralnych, w które są zaangażowane.

Z drugiej strony stwierdzono, że komórki Reg-BFCN mają precyzyjne skoki po wynikach behawioralnych, głównie trafieniach, ale nie fałszywych alarmach, prawidłowych odrzuceniach lub chybieniach. Ponadto stwierdzono wyraźną niejednorodność anatomiczną między tymi typami komórek, przy czym Burst-BFCN znaleziono w przedniej części podstawy przodomózgowia, a komórki Reg-BFCN w podziale tylnym [28]. Odkrycia te oferują unikalny punkt widzenia na obecną debatę toniczną/fazową. Twierdzą oni, że taki podział na sygnalizację toniczną i fazową istnieje i ma podłoże anatomiczne i elektrofizjologiczne. Takie wyjaśnienie wydaje się sugerować, że toniczna sygnalizacja ACh odgrywa znacznie większą rolę w wykrywaniu sygnałów i operacjach poznawczych, niż sugerowaliby Sarter i Lustig [4].

Co ważne, wykazali, że zarówno sygnalizacja toniczna, jak i fazowa były wysoce skoordynowane między PFC a hipokampem grzbietowym, co sugeruje, że takie rozróżnienie w trybach transmisji ACh nie tylko istnieje w korze mózgowej, ale prawdopodobnie może być również rozszerzone na hipokamp. Jeśli tak jest, czynniki napędzające to rozróżnienie będą prawdopodobnie napędzane przez wszechobecne mechanizmy, takie jak aktywność cholinoesterazy lub jakaś wewnętrzna właściwość podstawowej anatomii przodomózgowia. Ruivo i wsp. [15] sugerują, że ich wyniki pokazują, że toniczna sygnalizacja ACh, zwłaszcza podczas snu REM, może przygotowywać mPFC i hipokamp do późniejszej czujności i późniejszych wymagań uwagi.

Chociaż dokładny środek między tymi dwoma punktami widzenia nie został jeszcze określony, jedno z badań wykazało zarówno istotną toniczną, jak i fazową sygnalizację ACh jednocześnie w PFC i grzbietowym hipokampie myszy, próbując rozróżnić ich funkcje. Korzystając z elektrochemicznych bioczujników choliny, Teles-Grilo Ruivo i wsp. [15] wykazali, że toniczna sygnalizacja ACh podczas snu była najwyższa wyłącznie podczas snu REM, który poprzedzał czuwanie. Wykazali również, że sygnalizacja toniczna była najwyższa, gdy zwierzę zbliżało się do nagrody w randomizowanym, wymuszonym labiryncie T. Ponadto odkryli, że fazowe ACh było związane z prezentacją nagrody, przy czym sygnalizacja fazowa wykazywała połowę szerokości odpowiedzi znacznie krótszą niż podczas sygnalizacji tonicznej.

Obecność tak silnego mechanizmu katalitycznego, takiego jak hydroliza ACh przez AChE, skłoniła niektórych do zasugerowania, że toniczna sygnalizacja ACh w przodomózgowiu prawdopodobnie w ogóle nie wpłynie na zachowanie. Z tego punktu widzenia fakt, że etapem ograniczającym szybkość hydrolizy ACh jest dyfuzja ACh do synapsy, a nie hydrolityczne działanie samego AChE, jest dowodem sugerującym, że jest mało prawdopodobne, aby ACh przemieszczał się na odległość poza synapsę, a zatem jest mało prawdopodobne, aby zmiany w zewnątrzkomórkowym stężeniu ACh przyczyniały się do zdarzeń behawioralnych [4]. Jednak inni uważają, że rozróżnienie toniczne/fazowe jest nadmiernym uproszczeniem i że sygnalizacja ACh najprawdopodobniej ma zarówno szybkie, jak i wolne składniki, które przyczyniają się do zachowania. Z tego punktu widzenia sygnalizacja cholinergiczna zmienia się w zależności od anatomii, podtypów receptorów i hydrolizy ACh - a zatem koncepcja tonu ACh może nadal odgrywać pewną funkcjonalną rolę w zachowaniu [26].