Stwierdzono, że poziom ekspresji α7 nAChR jest niezwykle wysoki w ludzkim siatkowatym jądrze wzgórza (RTN), z [125I]-α-bungarotoksyną ([125I]-αBTX) wykrytym w całym jądrze.W RTN szczura wykryto bardzo niskie poziomy mRNA α7 nAChR i wiązania [125I]-αBTX.RTN zawiera dużą populację neuronów GABA-ergicznych i wiadomo, że odgrywa ważną rolę w bramkowaniu uwagi i czuciowym (Mitrofanis i Guillery 1993).

Uważa się, że neurony te reprezentują uwagę wzrokową podczas zadań przestrzennej pamięci roboczej, wymaganych przez czas trwania każdej próby.Krytyczna rola działań ACh w Nicα4β2Rs w celu zwrócenia uwagi jest poparta badaniami na gryzoniach, w których deficyty uwagi u myszy α4β2 KO zostały przywrócone przez lentiwirusową ekspresję α4β2 wyłącznie w PFC (Guillem i in. 2011).Wzajemne oddziaływanie procesów uwagi i pamięci roboczej jest ściśle splecione w tych obwodach, np. chroniąc zawartość pamięci roboczej przed rozproszeniem.Podstawa obwodu dla działań Nicα4β2R jest nieznana, ale może dostarczyć wskazówek dotyczących mechanizmu, za pomocą którego dlPFC może tłumić nieistotne informacje z zawartości pamięci roboczej

W PFC eksperymenty badające rolę tych receptorów w pamięci roboczej wykazały kluczową rolę w aktywności związanej z uwagą i odporności na dystraktory (Sun i in. 2017).Jonoforetyczna aktywacja tych receptorów w dlPFC z selektywnym agonistą nie zwiększyła znacząco odpalania związanego z opóźnieniem, ale może zapobiec znacznemu zmniejszeniu aktywności opóźniającej obserwowanej podczas prezentacji rozpraszających bodźców w okresie opóźnienia.Blokada tych receptorów nie wpływa znacząco na aktywność komórek opóźniających, ale znacząco zmniejsza aktywność neuronów wykazujących podwyższoną trwałą aktywność przez cały czas trwania każdej próby, określanej jako komórki "fiksacyjne" (Sun i in. 2017).

Istotne dowody wskazują, że podawanie agonistów nikotyny i nAChR, tych, które aktywują α4β2 nAChR, wywiera korzystny wpływ na uwagę i związane z nią zdolności poznawcze (Allison i Shoaib 2013; Howe i in. 2010; Newhouse i in. 2004; Sarter i in. 2009a; Stolerman i in. 2000; Wilens i Decker 2007).Α4β2 nAChR zlokalizowane na wypustkach glutaminergicznych wzgórza w przyśrodkowym PFC są ważnym składnikiem obwodów uwagi, a stymulacja tych receptorów zwiększa aktywność glutaminergiczną (Lambe i in. 2003; LucasMeunier i in. 2009).Badania neurofarmakologiczne z wykorzystaniem amperometrii in vivo wykazały, że stymulacja α4β2 nAChR powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu i ACh w przyśrodkowym PFC oraz że szczytowo-korowe zakończenia glutaminergiczne są niezbędne do generowania cholinergicznych stanów przejściowych (Parikh i in. 2008, 2010).Ogólnoustrojowe podanie pełnego agonisty α4β2 nAChR S38232 poprawiło wydajność uwagi po prezentacji dystraktora u szczurów (Howe i wsp. 2010).Kontrola uwagi wymaga neuromodulacji cholinergicznej i możliwe jest, że aktywacja α4β2 nAChR ułatwia fazową sygnalizację cholinergiczną poprzez toniczną modulację interakcji glutaminergiczno-cholinergicznych (Hasselmo i Sarter 2011).Doniesiono, że agoniści α7 nAChR zwiększają przedczołową transmisję glutaminergiczną, nie wytwarzają szybszych cholinergicznych stanów przejściowych, jak obserwowano po stymulacji α4β2 nAChR (Bortz i in. 2013; Parikh i in. 2010).Możliwe, że α7 nAChR rekrutują inne modulatory wstępujące, takie jak monoaminy, które wpływają na dynamikę sygnalizacji cholinergicznej BF w inny sposób, powodując bardziej złożony wpływ na uwagę.Konsekwentnie wykazano, że ogólnoustrojowe podawanie antagonisty mAChR, skopolaminy, powoduje upośledzenie uwagi, co wskazuje, że mAChR może być ważne dla cholinergicznego pośrednictwa uwagi (Callahan i wsp. 1993; Chudasama i in. 2004; Young i in. 2013).

Podsumowując, te interesujące odkrycia wskazują na ważną rolę funkcji CHT w regulacji presynaptycznej neuromodulacji cholinergicznej i w podtrzymywaniu fazowej sygnalizacji cholinergicznej w sytuacjach, które nakładają zwiększone wymagania na neurony cholinergiczne BF, takich jak odgórna kontrola uwagi.

Ponieważ synapsy cholinergiczne w dużym stopniu polegają na cholinie do produkcji ACh, zdolność do importu choliny do presynaptycznych przedziałów cholinergicznych za pośrednictwem CHT dyktuje szybkość syntezy i uwalniania ACh (Ferguson i Blakely 2004; Sarter i Parikh 2005).

Proponuje się, aby toniczna aktywność cholinergiczna odzwierciedlała odgórnie neuromodulacyjną rolę neuronów cholinergicznych BF w regulowaniu obwodów wykrywania kory mózgowej w celu utrzymania wydajności zadań w warunkach rozproszenia uwagi (Sarter i Lustig 2019).Dysocjacja między fazowymi i neuromodulacyjnymi składnikami sygnalizacji cholinergicznej wydaje się być wyraźna pod względem operacji poznawczych; Te dwa tryby mogą wchodzić w interakcje, aby wspierać ogólną wydajność uwagi.Pogląd ten jest wspierany przez poprzednie badanie amperometrii in vivo, które wykazało dodatnią korelację między wielkością wolniejszego wzrostu aktywności cholinergicznej związanej z sesją a amplitudami fazowych sygnałów cholinergicznych u zwierząt wykonujących zadanie odpowiedzi cued-appetitive (Parikh i in. 2007).Biorąc pod uwagę ograniczenia nałożone przez AChE na sygnalizację cholinergiczną, dyskutowany jest pogląd, że neuromodulująca/toniczna aktywność cholinergiczna jest napędzana przez "transmisję objętościową" (Sarter i in. 2009b).Nie wiadomo jeszcze, czy neuromodulacja cholinergiczna jest konsekwencją długotrwałej aktywności neuronów cholinergicznych BF, lokalnej regulacji presynaptycznej w mikroukładach korowych, czy też innej populacji neuronów cholinergicznych BF, które wytwarzają wyładowania toniczne (Sarter i Kim 2015; Sarter i in. 2014; Unal i in. 2012)

W innym badaniu, w którym połączono optogenetykę z elektrochemią, przetestowano hipotezę, że cholinergiczne stany przejściowe mają zdolność do wywoływania wykrywania sygnałów nawet przy braku sygnałów (Gritton i in. 2016).Fotostymulacja neuronów cholinergicznych BF z ekspresją rodopsyny kanałowej i przedczołowych zakończeń cholinergicznych wygenerowała optogenetycznie wywołane cholinergiczne stany przejściowe i zwiększone wskaźniki trafień u myszy wykonujących SAT.Tłumienie fazowej aktywności cholinergicznej przez fotostymulujące neurony cholinergiczne BF z ekspresją halorodopsyny skutkowało zmniejszeniem trafień bez wpływu na prawidłowe odrzucenia.Odkrycia te wskazują, że fazowa sygnalizacja cholinergiczna w PFC jest związana wyłącznie z wykrywaniem sygnałów, ale jest przyczynowym mediatorem uderzeń przesunięcia.Pogląd ten jest zgodny z badaniami nad zmianami chorobowymi, które pokazują, że szkodliwe skutki korowej deaferentacji cholinergicznej były powiązane ze skutecznością wykrywania

Początek przejściowego cholinergicznego był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania.Przedczołowe stany przejściowe cholinergiczne były związane z wykrytymi wskazówkami i nie występowały z innymi zdarzeniami zadaniowymi, takimi jak dostarczanie nagrody i pobieranie nagrody.W badaniach z pominięciem wskazówek, w których zwierzę zorientowało się na wskazówkę, ale nie zainicjowało żadnej reakcji, nie obserwowano sygnałów cholinergicznych.

Chociaż prowadzone są znaczne prace farmakologiczne i elektrofizjologiczne z wykorzystaniem egzogennych agonistów, kluczowe pytanie brzmi, jakie receptory, na których komórki są rekrutowane przez endogenną acetylocholinęAby odpowiedzieć na to pytanie, autorzy zwrócili się do badań wykorzystujących optogenetykę do stymulacji cholinergicznych zakończeń aksonów w korze czuciowej i przedczołowej.W tej części przeanalizowano funkcjonalną aktywację receptorów cholinergicznych w typach neuronalnych w warstwach korowych w korze przedczołowej i czuciowej, ze szczególnym uwzględnieniem badań z wykorzystaniem narzędzi optogenetycznych do uwalniania endogennej acetylocholiny i pomiaru odpowiedzi postsynaptycznych.Powierzchowne warstwy kory wydają się być pobudzane przez endogenną acetylocholinę przez nikotynowe i pobudzające receptory muskarynowe, te ostatnie nie zostały tak szeroko zbadane (Hedrick i Waters 2015; Kimura i in. 2014).W warstwie 2/3 występują różnice w działaniu acetylocholiny między korą czuciową i przedczołową: bezpośrednie pobudzające działanie acetylocholiny nie jest powszechnie obserwowane w neuronach piramidowych L2/3 w korze przedczołowej, podczas gdy neurony te wykazują bezpośrednie EPSC za pośrednictwem receptora nikotynowego w pierwotnej korze wzrokowej i słuchowej (Poorthuis i in. 2013; Hedrick i Waters, 2015; Nelson i Mooney 2016; Verhoog i in. 2016).W warstwie 4 kory somatosensorycznej neurony pobudzające, w tym piramidowe i kolczaste komórki gwiaździste, wykazują hamowanie muskarynowe M2 / M4 zarówno egzogennie, jak i endogennie uwalnianej acetylocholiny (Eggermann i Feldmeyer 2009; Dasgupta i in. 2018).W neuronach piramidowych warstwy 5 zarówno kory czuciowej, jak i przedczołowej, acetylocholina może powodować przejściowe hamowanie z powodu otwarcia kanałów SK przez uwalnianie wapnia z wewnętrznych zapasów za pośrednictwem IP3, a następnie pobudzenie, w którym pośredniczą receptory muskarynowe M1 / M3 (Gulledge i Stuart 2005; Gulledge i in. 2009; Dasari i in. 2017; Proulx i in. 2014b).Endogenne uwalnianie acetylocholiny aktywuje neurony warstwy 6 w szybkim tempie za pośrednictwem receptorów nikotynowych α4β2 (Hay i in. 2016; Verhoog i in. 2016; Sparks i wsp. 2017) z pobudzającymi receptorami muskarynowymi przyspieszającymi potencjały czynnościowe i wydłużającymi czas trwania pobudzenia (Sparks i wsp. 2017).Wydaje się, że silniejsza ekspresja podjednostki receptora nikotynowego α5 w warstwie przedczołowej 6 (ryc. 3) przyczynia się do szybkiej skali czasowej cholinergicznej aktywacji tych neuronów, uważanej za krytyczną dla uwagi.Ostatnie prace pokazują, że neurony z nokautem α5 wykazują wolniejszą aktywację cholinergiczną do optogenetycznego uwalniania acetylocholiny (Venkatesan i Lambe 2020)

Wnioski oparte na danych z mikrodializy były zgodne z konwencjonalną charakterystyką ACh jako wolno działającego neuromodulatora całej kory mózgowej, optymalizującego przetwarzanie danych wejściowych poprzez regulację stanów pobudzenia.

Wnioski i kierunki przyszłych badańSygnalizacja cholinergiczna w korze czuciowej i przedczołowej jest niezbędna dla procesów poznawczych.Pomimo pewnych różnic w unerwieniu cholinergicznym i celach receptorowych, istnieją duże podobieństwa w modulacji kory czuciowej i przedczołowej przez endogenną acetylocholinę.Acetylocholina poprawia percepcję zmysłową i uwagę, jest niezbędna dla wyuczonych skojarzeń i ułatwia wykrywanie sygnałów poprzez rekrutację kory czuciowej i przedczołowej.Zrozumienie przez autorów specyficznych dla warstwy i regionu odpowiedzi cholinergicznych oraz ich konsekwencji behawioralnych wynika z rozwoju technik, takich jak obrazowanie wapnia in vivo i optogenetyczne manipulacje endogenną acetylocholiną.

Rola acetylocholiny w kodowaniu i pobieraniuAcetylocholina jest uwalniana podczas ekspozycji na nowość, a wyższe poziomy acetylocholiny zwiększają szeroki wachlarz procesów zorientowanych na nowość, takich jak eksploracja i plastyczność synaptyczna, omówione w (Easton i in. 2012a; Hasselmo 2012; Lever i in. 2006; Poulter i in. 2018).Podanie skopolaminy do kory okołęchowej upośledza pamięć rozpoznawania obiektów, gdy jest podawana podczas kodowania, ale nie podczas pobierania (Warburton i in. 2003).To upośledzenie kodowania, ale nie pobierania, jest częstym wynikiem podawania skopolaminy w innych domenach, takich jak pamięć przestrzenna zależna od hipokampa (Deiana i in. 2011; Easton i in. 2012a) i znajduje się obok obserwacji roli acetylocholiny w interferencji (Winters i in. 2007).Kiedy bodźce zakłócające są prezentowane w obecności podania skopolaminy, następuje zaskakująca poprawa pamięci rozpoznawania obiektów (Winters i in. 2006).Efekt ten przypisuje się udziałowi acetylocholiny w kodowaniu wszystkich informacji o obiekcie.Jeśli skopolamina jest podawana w momencie prezentacji tych bodźców zakłócających, nie będą one dobrze zakodowane i będą miały mniejszy wpływ zakłócający na bodźce eksperymentalne, co oznacza, że te bodźce eksperymentalne zostaną lepiej zapamiętane.Takie modele wyjaśniają, że w każdym zadaniu, w którym może wystąpić proaktywna interferencja, acetylocholina jest ważna, aby pomóc w kodowaniu nowych informacji pomimo zakłóceń.

Ten wzorzec podkreśla znaczenie kontroli czasowej w korze przedczołowej i jest zgodny z wyższą ekspresją AChE w warstwie przedczołowej.

Taka synapsa ma zakończenie presynaptyczne zawierające enzymy acetylotransferazy choliny (ChAT) do syntezy acetylocholiny z choliny i pęcherzykowych transporterów acetylocholiny (VAChT), które transportują acetylocholinę do pęcherzyków w celu uwolnienia. Kiedy neuron cholinergiczny wyzwala potencjał czynnościowy, acetylocholina jest uwalniana i dyfunduje przez szczelinę synaptyczną, aby działać na postsynaptyczne receptory nikotynowe i / lub muskarynowe.Presynaptyczne autohamujące receptory M2/M4 ograniczają późniejsze uwalnianie acetylocholiny z korowych zakończeń cholinergicznych (Levey i wsp. 1991; Zhang i in. 2002; Venkatesan i Lambe 2020).Acetylocholina jest szybko rozkładana do choliny przez enzymy acetylocholinoesterazy (AChE) zlokalizowane zarówno na końcu presynaptycznym, jak i na neuronie postsynaptycznym.Ten produkt rozpadu jest transportowany z powrotem do terminala presynaptycznego przez transportery choliny.

Unerwienie cholinergiczne kory mózgowejAcetylocholina korowa jest syntetyzowana głównie przez neurony podstawy przodomózgowia w ich wypustkach aksonalnych w całej korze.Coraz więcej dowodów sugeruje, że neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia są zorganizowane w odrębne populacje, które rzutują na różne części kory.Poszczególne neurony cholinergiczne mają bardzo rozbieżne wzorce projekcji w korze mózgowej (Li i in. 2018) i wydają się przejawiać różne fenotypy elektrofizjologiczne (Unal i in. 2012; Ahmed i in. 2019; Laszlovszky i in. 2019).

Jeśli acetylocholina w hipokampie była ważna dla zmniejszenia wpływu potencjalnej interferencji w pamięci przestrzennej, autorzy mogą oczekiwać, że będzie ona miała większe znaczenie w zadaniu gdzie-co niż w zadaniu co-gdzie-co ze względu na niestabilność lokalizacji przestrzennych w próbach w zadaniu gdzie-co (Easton i in. 2012a) (ryc. 1).Odkrycia te potwierdzają ideę, że podczas gdy hipokamp jest niezbędny do zapamiętywania co-gdzie-co, acetylocholina w hipokampie jest wymagana tylko do identyfikacji nowości przestrzennej.