W porównaniu z obecnie dostępnymi danymi z psychiatrii dziecięcej warto zauważyć kilka różnic między niemowlętami a dorosłymi: Zagregowane dane z metaanaliz Koeniga i in. (2017a) oraz Robe i in. (2019) sugerują, że modulacja przywspółczulna jest upośledzona podczas zadań, ale nie podczas stanu spoczynku u nieletnich pacjentów z ADHD (Koenig i in., 2017; Robe i in., 2019). U dorosłych z ADHD nie stwierdzono zmian przywspółczulnych związanych z zadaniem, ale modulacja przywspółczulna była zmniejszona w stanie spoczynku w jednym badaniu (Fischer, 2013; Lackschewitz i in., 2008; Oliver i in., 2012; Schubiner i in., 2006). Wyniki badań pierwotnych dotyczących modulacji współczulnej u nieletnich pacjentów z ADHD były porównywalne z ich dorosłymi odpowiednikami, ogólnie wskazując na zmienioną modulację współczulną, ale z szerszym rozkładem wyników: Beauchaine (2001) oraz Negrao i in. (2011) zgłaszali współczulne pobudzenie spoczynkowe u dzieci z ADHD (Beauchaine, 2001; Negrao i in., 2011). Tenenbaum i in. (2019) odnotowali zmniejszoną reaktywność współczulną u dzieci z ADHD w porównaniu z typowo rozwijającą się młodzieżą w dwóch warunkach zadaniowych, neutralnych i strachu (Tenenbaum i in., 2019). Conzelmann i in. (2014) doszli do tych samych wyników u dzieci z ADHD bez leków podczas odpoczynku i w odpowiedzi na bodźce, w przeciwieństwie do dzieci z ADHD leczonych stymulantami, które nigdy nie różniły się od dzieci z grupy kontrolnej (Conzelmann i in., 2014). Natomiast Musser i in. (2011) nie zgłosili żadnych zmian współczulnych u dzieci z ADHD podczas indukcji emocjonalnej i tłumienia emocji, podczas gdy Morris i in. (2020) stwierdzili podwyższoną reaktywność współczulną na zadania emocjonalne u dzieci z ADHD (Morris i in., 2020; Musser i in., 2011).

Jak wspomniano powyżej, wszystkie z wyjątkiem jednego z analizowanych badań wykazały zmniejszoną aktywację współczulną podczas wykonywania zadań. To jedno badanie przeprowadzone przez Wilbertza i in. (2013) było badaniem neuroobrazowym, które wykazało różnicę grupową między pacjentami z ADHD a grupą kontrolną w odpowiedzi na zmiany opóźnienia w prawym ciele migdałowatym: aktywność uczestników kontrolnych zmniejszyła się, podczas gdy aktywność ciała migdałowatego miała tendencję do wzrostu wraz z dłuższymi opóźnieniami u pacjentów z ADHD (Wilbertz i in., 2013). Ponadto pacjenci z ADHD wykazywali wyższy poziom tętna i przewodnictwa skóry niż grupa kontrolna, co było zgodne z tym, że pacjenci z ADHD zgłaszali więcej negatywnych emocji, takich jak nuda i niecierpliwość podczas eksperymentalnie wywołanych opóźnień, a także podczas sytuacji oczekiwania w życiu codziennym. Autorzy zwracają uwagę, że ogólnie zmniejszona tolerancja na frustrację u pacjentów z ADHD mogła powodować bardziej intensywną reakcję współczulną na bodźce prezentowane badanym osobom. W związku z tym wyniki Wilbertza i in. (2013) mogą kontrastować z innymi wynikami badań, ponieważ pacjenci z ADHD oceniają rosnące opóźnienie jako znacznie bardziej stresujące niż osoby niebędące pacjentami, co ponownie wywołuje bardziej intensywną odpowiedź autonomiczną w grupie z ADHD niż w grupie kontrolnej (Wilbertz i in., 2013)

Dane, które zebraliśmy w trakcie analizy, pozwoliły nam odpowiedzieć na wstępne zapytanie zawarte we wstępie. Podsumowując, wyniki badań pierwotnych sugerują, że zmniejszona reaktywność współczulna na stres emocjonalny i wymagania poznawcze może być ważnym czynnikiem psychofizjologicznym w patologii ADHD, co może wyjaśnić korzystny wpływ przyjmowania leków sympatykomimetycznych (np. metylofenidatu) w tej kohorcie pacjentów.

Zmiany modulacji współczulnej odnotowano w ośmiu z dwunastu badań, w których stosowano zadania poznawcze i/lub emocjonalne, wszystkie z wyjątkiem jednego w kierunku zmniejszonej aktywacji współczulnej podczas wymagań zadaniowych (Baur, 2016; Hirvikoski i in., 2011; James i in., 2016; Lackschewitz i in., 2008; Maier i in., 2014; O'Connell i in., 2009; Wilbertz i in., 2012; Wilbertz i in., 2013).

KonkluzjaWykazano, że ostra i powtarzana guanfacyna (GF), agonista receptorów α2A-adrenergicznych, wpływa na wrodzone i wyuczone zachowania u szczurów DAT-KO, a także na elektrofizjologiczne korelaty aktywności mózgu.Uzyskane wyniki, w połączeniu z naszymi wcześniejszymi badaniami, pokazują, że modulacja noradrenergiczna poprawia różne aspekty zachowania u szczurów z nokautem hiperdopaminergicznym.Administracja GF poprawiła wypełnianie wyuczonych zadań przestrzennych i poprawiła PPI u szczurów DAT-KO.Zmiany w aktywności elektrofizjologicznej mózgu pod wpływem GF okazały się podobne do tych obserwowanych u ludzi.Stwierdzono, że wpływ powtarzanego GF jest w większości porównywalny z ostrym podawaniem, z wyjątkiem aktywności lokomotorycznej, która uległa dalszej poprawie przy długotrwałym podawaniu, oraz niektórych parametrów elektrofizjologicznych u szczurów DAT-KO.Wyniki uzyskane u szczurów DAT-KO i WT w warunkach ostrej i powtarzanej GF pozwalają na opracowanie dalszych hipotez dotyczących zróżnicowanego wpływu sieci DA i NE na różne formy zachowania i ewentualnie na różne zaburzenia poznawcze i psychiczne

Analiza porównawcza parametrów behawioralnych szczurów WT i DAT-KO wykazała, że po ostrym podaniu GF poziom wszystkich parametrów behawioralnych był wyższy w DAT-KO w porównaniu ze szczurami WT po soli fizjologicznej (p < 0,05 dla przebytej odległości i czasu dotarcia do strefy mety).Wielokrotne podawanie GF skutkowało zmniejszeniem odległości przebytej przez szczury DAT-KO do poziomów obserwowanych u odpowiedników WT (Figura 2A).Czas, który szczury DAT-KO spędziły na arenie, zanim szczury dotarły do pola bramkowego, w porównaniu z grupą kontrolną WT (Figura 2B), był dłuższy po podaniu soli fizjologicznej i ostrego GF (p < 0,05), ale nie po wielokrotnym podaniu GF.SEM; ** p < 0,01 zgodnie z post-testem LSD Fishera; # p < 0,05; ns – (nieistotne) dwukierunkowe.Porównanie wartości indeksu PPI dla szczurów WT i DAT-KO po podaniu soli fizjologicznej i wielokrotnych porównań Dunna w teście post-hoc.Dane te pokazują, że szczury WT mają normalne procesy zamieszkiwania i bramkowania sensomotorycznego, podczas gdy u szczurów DAT-KO wskaźnik PPI jest obniżony, upośledzona percepcja informacji sensorycznych.

Administracja GF doprowadziła do wzrostu wskaźnika PPI w.Aby przeanalizować moc neuronów w soli fizjologicznej kory przedczołowej (nokaut P zwierząt i widma, które stały się podobne do tej bezczynności, po której WT (ryc. 5B).Wzrost wskaźnika PPI u szczurów DAT-KO po ostrej analizie LFP i wielokrotnym podawaniu prążkowia grzbietowego (Str), zastosowaliśmy tradycyjny oparty na dec sygnału, wskazuje na poprawę bramkowania sensomotorycznego.

Znormalizowane wyniki dla każdej grupy były podobne, co sugeruje, że obie grupy miały podobne tempo uczenia się. Warto zauważyć, że grupa ADHD miała wzorzec zwiększonego błędu w każdej fazie nowego paradygmatu wzrokowo-ruchowego. Chociaż nie osiągnęło to istotności statystycznej w obecnym badaniu, może to być kierunek przyszłych badań. Chociaż nie jesteśmy w stanie wyciągnąć wyraźnych wniosków grupowych z tych danych, możliwość zwiększonego błędu u osób z ADHD może być związana ze zwiększonym N18 i zmniejszonym N30 oraz ich podstawową aktywnością neuronalną. Dalsze zwiększanie wielkości próby i/lub trudności zadania w przyszłości może pozwolić na lepsze zrozumienie, w jaki sposób cechy behawioralne związane z uczeniem się nowego zadania motorycznego mogą odnosić się do wyników neuronalnych obecnego badania.

N30 SEP szczyt.Pik N30 odzwierciedla integrację czuciową [60] zarówno w pętlach korowych, jak i podkorowych, w tym w zwojach podstawy, wzgórzu, obszarach przedruchowych, dodatkowym obszarze motorycznym i pierwotnej korze ruchowej [60, 77,78,79]. Pik ten odzwierciedla SMI [60]. Zmiany w N30 odzwierciedlają deficyty somatosensorycznej sieci synaptycznej w odpowiedzi na bodźce sensoryczne [79]. Techniki lokalizacji źródłowej zlokalizowały generatory neuronowe N30 w czterech różnych lokalizacjach, w tym w przeciwległej pierwotnej korze somatosensorycznej, korze przedczołowej, zakręcie obręczy i obustronnej wtórnej korze somatosensorycznej [80]. Ogólnie rzecz biorąc, kora przedczołowa jest źródłem neuronalnym o największej aktywności podczas opóźnienia N30 [80]. Ze względu na swoje nadrzędne zaangażowanie w SMI, szczyt N30 SEP dostarcza bezcennych informacji dotyczących aktywności neuronalnej w tych regionach podczas procesów związanych z SMI.Wyniki obecnego badania wykazały, że N30 zmniejszył się u osób z ADHD i wzrósł w neurotypowych kontrolach po uczeniu się motorycznym. Wyniki kontroli są zgodne z wcześniejszymi pracami, w których odnotowano wzrost akwizycji posilnikowej N30 [42, 44]. Wzrost ten jest związany ze zwiększoną pobudliwością w szlakach związanych z uczeniem się motorycznym [44]. Jednak odkrycia związane z grupą ADHD są nowe. Jednym z wyjaśnień zmniejszenia N30 widocznego u osób z ADHD, w porównaniu z grupą kontrolną neurotypową, może być wynik dysfunkcyjnej struktury neuronalnej i obwodów przedczołowych regionów mózgu związanych z ADHD, takich jak hipoaktywacja w sieciach czołowo-prążkowiowych [81]. Może to prowadzić do osłabienia wczesnych procesów SMI. Istotną cechą neuronalną związaną z ADHD jest zmieniona aktywność neuronalna w przedczołowych obszarach mózgu, która jest często odnotowywana jako wykazująca hipoaktywację, wśród innych unikalnych cech neuronalnych [19, 82, 83]. Zmniejszenie N30 u osób z ADHD w obecnej pracy może być wynikiem zmienionej łączności w obrębie i między regionami mózgu, które współpracują z regionami przedczołowymi, takimi jak sieć czołowo-prążkowiowa [84].

Każdy pik SEP został znormalizowany do wyjściowej (przed) amplitudy piku SEP tego uczestnika. ADHD, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi; SEP, potencjał wywołany somatosensorycznie.pik N18 SEP może zapewnić wgląd w SMI móżdżku [57]. Podobnie jak w obecnym badaniu, wcześniejsze prace wykorzystujące zadanie treningu motorycznego wykazały znacznie zmniejszone N18 po akwizycji motorycznej u neurotypowych dorosłych z grupy kontrolnej [57, 76]. To zmniejszenie N18 u uczestników kontrolnych może być wynikiem zmniejszenia aktywności hamującej lub hamującej na poziomie jądra klinowego i dolnych oliwek, co skutkuje zmianami w integracji sensomotorycznej i móżdżku, oprócz zwiększonego przetwarzania na poziomie S1 [57]. Przypuszcza się, że redukcja tego procesu, odzwierciedlająca zmniejszenie efektu filtrowania przed przetwarzaniem korowym, jest prawdopodobnie ważnym aspektem wczesnego uczenia się motorycznego [57].Neurotypowe grupy kontrolne w obecnym badaniu wykazywały takie same, wcześniej odnotowane, zmniejszenie zmian piku N18 SEP, co może odzwierciedlać zmniejszenie aktywności hamującej przetwarzania móżdżku w odpowiedzi na nowe zadanie wzrokowo-motoryczne. Potencjalnie sugeruje to większe poleganie na wzrokowo-motorycznym sprzężeniu zwrotnym potrzebnym do wykonania tego zadania motorycznego. Alternatywnie, w obecnym badaniu, zauważono, że N18 wzrasta u osób z ADHD. Sugeruje to zwiększoną aktywność hamującą przetwarzania oliwary-móżdżek-M1 w ADHD. W wyniku zwiększonej aktywności hamującej u osób z ADHD może to sugerować zmniejszoną zdolność do efektywnego wykorzystania odpowiednich sensorycznych informacji zwrotnych do tworzenia nowych połączeń synaptycznych w procesie uczenia się. Sugeruje to, że wzrost N18 odzwierciedla, że struktury klinowo-móżdżkowe mogą odfiltrować więcej informacji niż to, co jest optymalne przed zajęciem kory mózgowej u osób z ADHD, podczas gdy zmniejszenie efektu filtrowania stwierdzono w grupie kontrolnej w odpowiedzi na akwizycję motoryczną. Innymi słowy, osoby z ADHD mogą nie wykorzystywać sensorycznego sprzężenia zwrotnego tak skutecznie, jak neurotypowe grupy kontrolne podczas uczenia się motorycznego. Jest to zgodne z wcześniejszymi pracami, które sugerowały, że przetwarzanie móżdżku jest zmienione w ADHD [15, 17, 25, 26].

SEP są nazywane na podstawie ich polaryzacji i opóźnienia oraz odzwierciedlają aktywność neuronalną w określonych strukturach nerwowych i między nimi [41]. Każdy pik SEP został zlokalizowany tak, aby odzwierciedlał aktywność w określonych regionach i strukturach neuronalnych, a tym samym dostarczał bezcennych informacji na temat funkcji tych struktur podczas różnych procesów i między grupami. N18, N20, P25, N24 i N30 wykazały zmiany w pomiarach po akwizycji w obecnym badaniu.Przewód klinowo-móżdżkowy, móżdżek i oliwki dodatkowe, w wyniku aktywności w obrębie rdzenia i przyśrodkowego lemniscus [72]. Oliwki dolne działają jako kanał przewodni między rdzeniem kręgowym a móżdżkiem, pracując nad integracją zarówno informacji motorycznych, jak i czuciowych, umożliwiając sprzężenie zwrotne z móżdżkiem [74]. Gdy dolne oliwki otrzymują informację, aksony wysyłające sygnały aferentne rozgałęziają się na pnące i omszałe włókna, które wznoszą się do móżdżku i wpływają na komórki Purkinjego [74, 75]. Wyjście z oliwek gorszej jakości odzwierciedla to, co nazywa się "sygnałem błędu", w którym komórki Purkinjego wykorzystają te informacje do obliczenia wzorców ruchu [74]. W związku z tym postuluje się, aby wszelkie zmianyN18 Szczyt SEP.N18 odzwierciedla aktywność hamującą z regionu śródmózgowia i mostu oraz między dolnym rdzeniem, a dokładniej w jądrach kolumny grzbietowej i dodatkowych dolnych oliwkach [71,72,73]. Ponadto N18 może odzwierciedlać działalność w ramach

Wyniki obecnego badania pokazują, że ADHD jest związane ze zmianami w przetwarzaniu neuronalnym w odpowiedzi na bodźce somatosensoryczne po nabyciu nowego zadania śledzenia wzrokowo-ruchowego. W szczególności dorośli z ADHD mieli unikalne zmiany w pikach N18 i N30 SEP po uczeniu się motorycznym w porównaniu z grupą kontrolną neurotypową. Alternatywnie, N20, P25 i N24 wykazywały jednolite zmiany w obu grupach po uczeniu się motorycznym, niezależnie od obecności ADHD lub nie. Te zmiany w N18 i N30 sugerują, że struktury nerwowe funkcjonują inaczej u dorosłych z ADHD, potencjalnie wpływając na ich percepcję i reakcję podczas wykonywania nowych zadań motorycznych. Obie grupy wykazały poprawę wydajności w zakresie pomiarów post-i retencji w porównaniu z wartością wyjściową. Efekt grupy był nieobecny, co sugeruje, że behawioralnie nie było różnic w wydajności w obecnej próbie uczestników. Biorąc pod uwagę zarówno behawioralne, jak i neurofizjologiczne wyniki obecnego badania, możemy stworzyć lepszązrozumienie roli, jaką struktury neuronalne odgrywają w uczeniu się motorycznym u młodych dorosłych z ADHD.

Pośrednicząca rola GWMR była wyraźniejsza u dzieci z ADHD w porównaniu z neurotypowymi rówieśnikami. Wcześniejsze odkrycia wykazały, że młodzi dorośli z wyższym BMI wykazują różne nieprawidłowości w mózgu, w tym zwiększoną mielinizację wewnątrzkorową w regionach zaangażowanych w przetwarzanie somatosensoryczne i kontrolę hamującą (Dong i in., 2021). Rozszerzamy te ustalenia, pokazując, że niski GWMR w lewym IFC, obustronnym ACC, MCC i wyspie częściowo odpowiadał za upośledzoną kontrolę interferencji u dzieci z ADHD. Może to wynikać z konsekwencji nieprawidłowości strukturalnych dla podstawowych funkcji mózgu. IFC, ACC i MCC stanowią część poznawczej sieci kontrolnej i są rekrutowane w obliczu wymagań hamujących (Niendam i in., 2012). Dowody z obrazowania źródłowego sugerują, że w szczególności ACC przyczynia się do wydajności behawioralnej w zadaniu Flankera poprzez swoją rolę w monitorowaniu i wykrywaniu konfliktów wywołanych przez nieprzystające bodźce (Siemann i in., 2016). Jednak pośredniczący efekt GWMR może rozciągać się na inne funkcje poznawcze, biorąc pod uwagę, że ACC zaproponowano optymalizację alokacji kontroli poznawczej w oparciu o ocenę ogólnej oczekiwanej wartości kontroli (Shenhav i in., 2016). Wyspa charakteryzuje się niezależną od zadania hiperaktywacją, która często rozszerza się do ACC i prawdopodobnie odzwierciedla autonomiczną odpowiedź układu nerwowego na wyzwanie poznawcze (Gasquoine, 2014).

Niski GWMR, który znaleźliśmy u dzieci z ADHD, odzwierciedla bardziej podobną intensywność sygnału istoty szarej i białej. Podobny wzorzec stwierdzono w korze przed- i postcentralnej, a także w częściach kory czołowej u dzieci wykazujących problemy psychiczne i niskie zdolności poznawcze (Norbom i in., 2019). Indywidualne różnice w psychopatologii mogą być wrażliwe na GWMR, ponieważ jest odwrotnie proporcjonalny do wewnątrzkorowej mieliny i zawartości wody na bazie mieliny odpowiednio na obrazach T1 i T2. Wyższe kory asocjacyjne są mniej zmielinizowane w porównaniu z pierwotnymi korami asocjacyjnymi (Glasser i in., 2013). Badania śledzące GWMR w różnym wieku wykazały, że trwa mielinizacja wewnątrzkorowa, która rozciąga się poza okres dojrzewania (Grydeland i in., 2013), z przedłużającym się spadkiem GWMR w korze asocjacyjnej, w szczególności charakteryzującym normalne strukturalne dojrzewanie mózgu (Lewis i in., 2018; Westlye i in., 2010). Niski GWMR w IFC i IPL wskazuje na nietypowo wysoką mielinizację wewnątrzkorową u dzieci z ADHD. Regionalna specyfika i kierunek współczynników sprawiają, że efekt nadrabiania zaległości jest prawdopodobny, ale kontrola zakłóceń nadal różniła się między grupami w okresie obserwacji. Jest to dodatkowo poparte wynikami stosunku T1/T2 wskazującymi na wzrost mielinizacji wewnątrzkorowej wraz z wiekiem, ale odwrotny związek z ogólnymi zdolnościami poznawczymi w regionach, w tym w korze czołowej i ciemieniowej (Norbom i in., 2020).

Nietypowo wysoki poziom mieliny wewnątrzkorowej może powodować szkodliwy wpływ na sprawność poznawczą ze względu na jej zdolność do hamowania tworzenia synaps i zmniejszania plastyczności neuronów (Snaidero i Simons, 2017). Ponadto deficyty w kontroli zakłóceń mogą być również związane ze zmienioną aktywnością sieci, biorąc pod uwagę, że łączność funkcjonalna jest wyższa między obszarami o podobnych wewnątrzkorowych poziomach mieliny (Huntenburg i in., 2017). Dzieci z ADHD wykazywały niski GWMR w IFC i IPL, ale niski GWMR jest oczekiwany tylko dla pierwotnej kory asocjacyjnej w tej grupie wiekowej (Glasser i in., 2013) Związek między aktywnością sieci a podobną mielinizacją wewnątrzkorową może częściowo wyjaśniać profile nadmiernej łączności związanej z ADHD podczas zadania Flankera (Michelini i in., 2019).

wykazały niższą kontrolę interferencji niż neurotypowi rówieśnicy w okresie obserwacji. Mimo że dowody neuroobrazowania sugerują, że dzieci z ADHD borykają się z nieprawidłowościami w objętości istoty szarej, grubości kory mózgowej i powierzchni w kilku regionach, wskaźniki te nie uwzględniały upośledzonej kontroli interferencji. W przeciwieństwie do tego, GWMR w obustronnym IFC, IPL i lewej wyspie częściowo wyjaśniał deficyt związany z ADHD.

Główny wniosek z badania – a mianowicie, że aktywność motoryczna dzieci wzrosła ponad dwukrotnie w stosunku do wyjściowego stanu kontrolnego do poziomu bezwzględnego w czterech warunkach zadań poznawczych – był zgodny z wyjaśnieniem "wszystko albo nic". Ogólna wielkość wzrostu aktywności motorycznej dużej była zadziwiająco podobna dla obu grup, chociaż dzieci z ADHD konsekwentnie wykazywały wyższy poziom ruchu w porównaniu z dziećmi TD. Odkrycie, że regulacja w górę ruchu fizycznego nie różni się znacząco po nałożeniu ogólnych (np. kodowanie/krótkie zachowywanie informacji związanych z zadaniem) i wyższego poziomu wymagań dotyczących przetwarzania poznawczego (tj. stabilizowania, aktualizowania i działania na informacji) sugeruje, że umiarkowany poziom ruchu fizycznego jest potrzebny do promowania mechanizmów związanych z pobudzeniem, gdy jest zaangażowany w czynnościach poznawczych związanych z układem WM i że po osiągnięciu tego poziomu dodatkowy ruch jest zbędny (Hebb, 1955; Yerkes & Dodson, 1908). Dynamika leżąca u podstaw tej proponowanej relacji pozostaje jednak spekulatywna i wymaga empirycznej analizy obejmującej nałożenie wymagań poznawczych i jednoczesny pomiar poziomu aktywności i mechanizmów pobudzenia związanych z mózgiem.

Gwałtowne pogorszenie wyników obserwowane u wszystkich dzieci, związane z narzucaniem trudniejszych wymagań w zakresie przetwarzania poznawczego, było oczekiwane ze względu na coraz większe obciążenie zdolności dzieci nie tylko do utrzymywania informacji w centrum uwagi, ale także do wykorzystywania dodatkowych zasobów do stabilizacji, przetwarzania i aktualizowania informacji (Cowan i in., 2006 r.; Shipstead i in., 2015). Łącznie odkrycia te potwierdzają wyniki wcześniejszych badań eksperymentalnych (Alderson et al., 2013; Rapport i in., 2008; Dovis i in., 2013; Kofler i in., 2010) oraz przeglądy metaanalityczne (Kasper i in., 2012; Martinussen i in., 2005; Willcutt i inni, 2005) w wykazywaniu dużych deficytów związanych z ADHD w zadaniach wymagających procesów poznawczych wyższego poziomu i rozszerza te wyniki, ilustrując negatywny wpływ na wydajność dzieci w obliczu zadania, które wymaga od nich sekwencyjnego stosowania wielu procesów poznawczych. Nieproporcjonalny spadek wydajności grupy ADHD jest również zgodny z wynikami obrazowania mózgu, które ujawniają słabo rozwinięte czołowe/przedczołowe regiony mózgu, które wspierają funkcje wykonawcze wyższego rzędu, takie jak WM, do przetwarzania informacji u dzieci z ADHD (Shaw i in., 2007, 2018).

Elementarna natura dużej aktywności motorycznej i jej związek z wydajnością poznawczą u dzieci z ADHD w porównaniu z dziećmi normalnie rozwijającymi się (TD) jest dość dobrze ugruntowana – większość dzieci wykazuje wyższy poziom motoryki dużej podczas wykonywania czynności wymagających funkcji poznawczych, dzieci z ADHD wykazują nieproporcjonalnie wyższy poziom w porównaniu z rówieśnikami w tym samym wieku (Alderson i wsp., 2012 r.; Rapport i in., 2009; Hudec i in., 2015; Kofler i in., 2016; Orban i in., 2018; Sarver i in., 2015), a poziom aktywności może się różnić w zależności od przewidywalności informacji, które mają być przetwarzane (Kofler i in., 2020).

Główny wniosek z obecnego badania wydaje się być sprzeczny z poprzednim badaniem dotyczącym związku między aktywnością motoryczną a wymaganiami przetwarzania poznawczego, które wskazywało, że dzieci z ADHD poruszały się bardziej w wyższych warunkach (zadania 1-back/2-back) w porównaniu z niższymi warunkami zapotrzebowania na przetwarzanie poznawcze (zadania z czasem reakcji prostej/wyboru) (Hudec i in., 2015). Zadania o najniższych wymaganiach w zakresie przetwarzania poznawczego w badaniu Hudec i in. (2015) (tj. zadania związane z czasem reakcji) wymagały jednak znacznie mniej wymagających procesów wyższego poziomu w porównaniu z zadaniem o najniższych wymaganiach poznawczych w bieżącym badaniu (rozpiętość cyfr do przodu) i mogą odpowiadać za rozbieżne wyniki. W przeciwieństwie do tego, główne wyniki obecnego badania są zgodne z niedawną metaanalizą, w której zbadano związek między zapotrzebowaniem poznawczym a poziomem aktywności w ADHD i stwierdzono, że wyższy poziom aktywności występował podczas zadań o wysokim popycie poznawczym (np. zadań związanych z funkcjonowaniem wykonawczym, takich jak zadania eksperymentalne w obecnym badaniu) w porównaniu z zadaniami o niskim popycie poznawczym, takimi jak malowanie. swobodna zabawa i oglądanie telewizji (tj. podobne do czynności rysunkowych, w które angażowały się dzieci podczas obecnego badania) (Kofler i in., 2016)

Główny wniosek z badania – a mianowicie, że aktywność motoryczna dzieci wzrosła ponad dwukrotnie w stosunku do wyjściowego stanu kontrolnego do poziomu bezwzględnego w czterech warunkach zadań poznawczych – był zgodny z wyjaśnieniem "wszystko albo nic". Ogólna wielkość wzrostu aktywności motorycznej dużej była zadziwiająco podobna dla obu grup, chociaż dzieci z ADHD konsekwentnie wykazywały wyższy poziom ruchu w porównaniu z dziećmi TD. Odkrycie, że regulacja w górę ruchu fizycznego nie różni się znacząco po nałożeniu ogólnych (np. kodowanie/krótkie zachowywanie informacji związanych z zadaniem) i wyższego poziomu wymagań dotyczących przetwarzania poznawczego (tj. stabilizowania, aktualizowania i działania na informacji) sugeruje, że umiarkowany poziom ruchu fizycznego jest potrzebny do promowania mechanizmów związanych z pobudzeniem, gdy jest zaangażowany w czynnościach poznawczych związanych z układem WM i że po osiągnięciu tego poziomu dodatkowy ruch jest zbędny (Hebb, 1955; Yerkes & Dodson, 1908). Dynamika leżąca u podstaw tej proponowanej relacji pozostaje jednak spekulatywna i wymaga empirycznej analizy obejmującej nałożenie wymagań poznawczych i jednoczesny pomiar poziomu aktywności i mechanizmów pobudzenia związanych z mózgiem.

ADHD były mniej pobudzone i (prawdopodobnie) mniej obciążone poznawczo podczas skuteczniejszego rozwiązywania zadań, podczas gdy dzieci bez ADHD reagowały w dokładnie odwrotny sposób.Dzieci z ADHD miały podobną średnią temperaturę czubka nosa i wyższą średnią temperaturę czoła w porównaniu z dziećmi bez ADHD (ryc. 7). Temperatura czubka nosa u dzieci z ADHD i dzieci bez ADHD na ogół spadała wraz z większą skutecznością rozwiązywania testów, podczas gdy temperatura czoła wzrastała.

Uczestnicy osiągali najlepsze wyniki głównie w aktywnym siedzeniu, które było również najpopularniejszym wyborem. Dzieci z ADHD najczęściej osiągały najgorsze wyniki na szkolnym krześle, a dzieci bez ADHD na piłce terapeutycznej. Możemy więc stwierdzić, że aktywny siedzisko jest najlepszym wyborem dla obu grup dzieci, ale jego działanie nie jest wystarczająco wyraźne, aby znacząco przyczynić się do poprawy sprawności poznawczej dzieci.

Badanie to wykazało najlepsze wyniki dzieci z ADHD w rozwiązywaniu zadań w aktywnym siedzeniu.Poruszali się przy tym bardzo intensywnie, zachowując się w większości prawidłowo w pozycji siedzącej, ponieważ machali głównie nogami, a nie tułowiem, i zgodnie z parametrami psychofizjologicznymi nie byli zbytnio wymagający ani zaniepokojeni zadaniem.Aktywny fotelik nie był w stanie utrzymać w foteliku dzieci z ciężką nadpobudliwością.Wysokość miejsca pracy, podobnie jak w przypadku biurek stojących, umożliwiała dzieciom wygodne pisanie w pozycji stojącej i pomagała im skupić uwagę na zadaniu

EndeavorRx (ProjectEVO, AKL-T01) to pierwsze w swoim rodzaju cyfrowe urządzenie terapeutyczne oparte na grach dla dzieci w wieku 8–12 lat z ADHD, zatwierdzone przez FDA w czerwcu 2020 r. (FDA, 2020). Został opracowany, aby zaangażować dzieci poprzez wykorzystanie wysokiej jakości grafiki i pętli nagród oraz dostarczanie informacji zwrotnych na temat postępów i zgodności. EndeavorRx ma celować w te obszary mózgu, które są odpowiedzialne za funkcję uwagi, co prowadzi do poprawy uwagi, kontroli hamującej i pamięci roboczej, które są najbardziej dotknięte u pacjentów z ADHD (Davis i in., 2018). W związku z tym można stwierdzić, że urządzenia są obiecującą szybko rozwijającą się bezlekową alternatywą leczenia ADHD

Od 2021 roku istnieją co najmniej dwa urządzenia, które otrzymały aprobatę FDA do leczenia ADHD: Monarch eTNS System i EndeavorRx. System Monarch eTNS to pierwsza terapia ADHD oparta na urządzeniu, która uzyskała zgodę FDA (FDA, 2019). Jest to nieinwazyjne, małe, elektroniczne urządzenie, które generuje sygnały elektryczne, aby zapewnić niskopoziomową stymulację gałęzi nerwu trójdzielnego. I chociaż dokładny mechanizm stymulacji nerwu trójdzielnego zewnętrznego (eTNS) jest nadal nieznany, uważa się, że zwiększa aktywność w obszarach mózgu, takich jak przedni zakręt obręczy, dolny zakręt czołowy, przyśrodkowy i środkowy zakręt czołowy, o którym wiadomo, że jest ważny w regulacji funkcji wykonawczych, które są upośledzone u pacjentów z ADHD (Cook i in., 2014; Loo i in., 2021). Obecnie system Monarch eTNS stosowany jest jako monoterapia u pacjentów z ADHD w wieku 7–12 lat pod nadzorem opiekuna.

W przeciwieństwie do tego, większość badań wykazała negatywne skojarzenia stosowane między obiektami i oceny informatorów, które mogą łączyć ruch fizyczny z innymi objawami (np. impulsywnością). W tym celu zdolność do wiarygodnej i precyzyjnej oceny ruchu fizycznego ma kluczowe znaczenie dla planowania interwencji. Na przykład, w zakresie, w jakim ruch fizyczny zwiększa pobudzenie fizjologiczne i poprawia funkcje poznawcze u dzieci z ADHD, podejścia behawioralne, które nadmiernie ograniczają ruch fizyczny, mogą mieć niezamierzony, niekorzystny wpływ na funkcjonowanie poznawcze i akademickie, jak argumentowano wcześniej (Rapport i in., 2009). Ten tok rozumowania doprowadził do rosnącej popularności podejścia "wić się, aby się uczyć" lub "swobody poruszania się" w klasie w klasie, które pozwala na wyższy poziom ruchu fizycznego, jednocześnie ukierunkowując na wtargnięcia werbalne i inne zachowania, które są destrukcyjne dla rówieśników (Kofler i in., 2016). Jednak skuteczność tych podejść pozostaje nieznana, częściowo ze względu na wyzwania pomiarowe związane z różnicowaniem nadmiernego ruchu motorycznego od innych zachowań ocenianych pod parasolem "nadpobudliwość/impulsywność", jak opisano poniżej.

W przeciwieństwie do tego, duża liczba dowodów sugeruje negatywne powiązania między nadpobudliwością a szerokim zakresem objawów związanych z ADHD i upośledzeniem funkcjonalnym, począwszy od problemów społecznych (np. Bunford i in., 2014; Kofler, Harmon i in., 2018) do wyników testów neuropoznawczych (np. Brocki i in., 2010; Nigg i inni, 2002). Ponadto dominujący model kliniczny DSM konceptualizuje nadpobudliwość jako podstawowy, upośledzający deficyt (APA, 2013), a dowody empiryczne wskazują, że rodzice i nauczyciele wyraźnie łączą upośledzenie funkcjonalne dzieci z ich objawami nadpobudliwości/impulsywności w takim samym stopniu, jak w przypadku objawów nieuwagi (DuPaul i in., 2016).

Powtórzone dowody wskazują, że dzieci z ADHD lepiej radzą sobie z trudnymi zadaniami neuropoznawczymi, gdy są bardziej aktywne fizycznie (Hartanto i in., 2016; Sarver i in., 2015). Co więcej, dowody eksperymentalne i metaanalityczne wskazują na silny pozytywny związek między nadmiernym ruchem fizycznym a funkcjami poznawczymi, tak że dzieci z ADHD i bez ADHD wykazują duży wzrost aktywności fizycznej podczas czynności wymagających funkcji poznawczych (Hudec i in., 2015; Kofler i in., 2016, 2018; Patros i in., 2017; Rapport i in., 2009). Ponadto zwiększone objawy nadpobudliwości zostały powiązane z lepszymi umiejętnościami organizacyjnymi zgłaszanymi przez nauczycieli związanymi z planowaniem zadań u dzieci z ADHD (Kofler i in., 2018). Dowody sugerujące przyczynową rolę nadpobudliwości w ułatwianiu wyników poznawczych i funkcjonalnych u dzieci z ADHD pochodzą z badań, które eksperymentalnie wywołały wyższy poziom aktywności fizycznej i wykazały klinicznie istotną poprawę funkcji poznawczych (Chang i in., 2012; Gapin i in., 2011; Pontifex i in., 2015; Smith i in., 2013; Verret i in., 2012; Medina i in., 2010) i wyniki w testach akademickich (Pontifex i in., 2013), a także postrzeganie przez informatorów zachowania w klasie i interakcji z rówieśnikami (Ahmed i Mohamed, 2011; Smith i in., 2013; Verret i in., 2012).

Stwierdziliśmy, że obecna pula pozycji DSM może być wiarygodnie przeklasyfikowana przez kompetentnych sędziów na pozycje odzwierciedlające nadmierny ruch fizyczny i objawy zakłóceń słuchowych, oraz że te racjonalnie wyprowadzone poddomeny wykazują doskonałą niezawodność wewnętrznej spójności.Ta alternatywna struktura dwuczynnikowa wykazała dowody na wielowymiarowość jako hipotetyczne i lepsze dopasowanie modelu w stosunku do tradycyjnych modeli nadpobudliwości/impulsywności.Wynikowy czynnik nadmiernego ruchu fizycznego był wiarygodny, powtarzalny i wykazywał silne dowody zbieżnej trafności poprzez jego związek z obiektywnie ocenioną nadpobudliwością, która replikowała się w modelach informatorów.

W dwudziestu trzech badaniach analizowano pobudzenie autonomiczne podczas zadania poznawczego.Spośród nich 14 stwierdzono oznaki hipoaktywacji ANS, jedno badanie wykazało oznaki hiperaktywacji, podczas gdy osiem nie wykazało różnic grupowych, a jedno zgłosiło mieszane wyniki zależne od miary autonomicznej.W większości badań, w których zgłaszano objawy hipoaktywacji ANS, mierzono EDA.

Aby zbadać, w jaki sposób BG kontroluje dobrowolne ruchy, od dawna badamy odpowiedź w GPi / SNr indukowaną stymulacją korową, która przypuszczalnie naśladuje pobudzenie korowe w celu zainicjowania ruchów dobrowolnych (ryc. 1).Stymulacja elektryczna w korze ruchowej i przedczołowej indukuje odpowiedź trójfazową składającą się z wczesnego pobudzenia (ryc. 1B, magenta), zahamowania i późnego pobudzenia w GPi/SNr małp, gryzoni i prawdopodobnie ludzi.W każdym składniku pośredniczą odpowiednio szlaki korowo-podwzgórzowe (STN)-GPi/SNr, korowo-prążkowiowe (Str)-GPi/SNr bezpośrednie i korowo-Str-zewnętrzne pallido (GPe)-STN-GPi/SNr (ryc. 1A). [4,5,6,7,8].Kiedy mają zostać zainicjowane dobrowolne ruchy, sygnały przez szlak hiperbezpośredni najpierw docierają do GPi/SNr, hamują aktywność korowo-wzgórzową, resetują aktywność korową związaną z trwającymi ruchami i przygotowują się do działania.Sygnały drogą bezpośrednią docierają do GPi/SNr, odhamowują aktywność korowo-wzgórzową i uwalniają odpowiedni ruch w odpowiednim czasie.Sygnały przez szlak pośredni docierają do GPi/SNr, hamują aktywność korowo-wzgórzową i zatrzymują ruch uwalniany przez szlak bezpośredni.Wejścia hamujące przez szlak bezpośredni kończą się w stosunkowo małym, ograniczonym obszarze w GPi/SNr (ryc. 1C, niebieski), podczas gdy wejścia pobudzające przez szlaki hiperbezpośrednie i pośrednie kończą się na dużym obszarze[9,10], tworząc w ten sposób organizację przestrzenną centrum hamującego i pobudzająco-przestrzennego w GPi/SNr. Hamowanie w obszarze środkowym wyzwoliłoby wybrany ruch, podczas gdy wzbudzenie w otaczającym obszarze stale hamowałoby inne niezamierzone ruchy.Aktywacja szlaków hiperbezpośrednich i pośrednich tłumiła ruchy, podczas gdy aktywacja szlaku bezpośredniego ułatwiała ruchy. [4,7,8,11,12].Badaliśmy, w jaki sposób wzorce odpowiedzi indukowane korowo w GPi / SNr są zmieniane w różnych modelach zaburzeń ruchowych (ryc. 2, wykreślone w płaszczyźnie hiperkinetycznej i hipertoniczno-hipotonicznej) i chcielibyśmy omówić ich patofizjologię w oparciu o dynamiczny model aktywności

Powszechnie wiadomo, że szybkość przetwarzania i pamięć robocza mogą być zmniejszone zarówno u osób z ADHD, jak i u osób z dysleksją, przy czym osoby cierpiące na oba schorzenia są najbardziej dotknięte [95]. Caudill i in. (2018) zbadali skutki suplementacji choliny przez matkę w czasie ciąży [96]. Kobiety wchodzące w trzeci trymestr ciąży zostały losowo przydzielone do grup spożywających 480 mg choliny/d (n = 13)lub 930 mg choliny/d (n = 13) do momentu porodu [96]. Szybkość przetwarzania informacji u niemowląt i pamięć wzrokowo-przestrzenną badano w wieku 4, 7, 10 i 13 miesięcy [96]. Co ciekawe, średni czas reakcji (uśredniony dla czterech grup wiekowych) był znacznie szybszy u niemowląt urodzonych przez matki, które przyjmowały wyższe poziomy choliny – 930 (w porównaniu z 480) mg choliny/d [96].Odkrycia te sugerują, że spożycie przez matkę około dwukrotnie większej ilości choliny niż zalecana w ostatnim trymestrze ciąży poprawia szybkość przetwarzania informacji przez niemowlę.

Wyniki Cho były mniej widoczne w tym badaniu.Obserwowano tendencję do obniżania stężenia choliny w prążkowiu.Dzieci otrzymujące Cho (1,25 g. Dwuwinian Cho w proszku dostarczającyCho) miał wyższą inteligencję niewerbalną, wyższe umiejętności wzrokowo-przestrzenne, wyższą zdolność pamięci roboczej, lepszą pamięć werbalną i mniej objawów behawioralnych ADHD niż osoby otrzymujące placebo.Niski poziom Cho może wynikać z nieprawidłowego metabolizmu Cho.Stosunek Cho/kreatyna zmniejszył się o 12% w prawej korze przedczołowej po leczeniu stymulantem.Analiza regionalnego mózgu wykazała znacznie zmniejszony sygnał związków zawierających Cho po leczeniu MPH.Metabolity Cho nie wykazały żadnych zmian w odpowiedzi na leki.U dzieci z ADHD obustronny stosunek Cho/Cr prążkowia wykazywał łagodny jednostronny wzrost. Wydaje się, że występuje łagodna nadpobudliwość układu cholinergicznego.

Cholina jest niezbędnym mikroelementem, uznanym przez Stany Zjednoczone (USA) Instytut Medycyny w 1998 roku [49]. Mechanistycznie jest prekursorem neuroprzekaźnika mózgowego acetylocholiny i fosfolipidów błonowych, w tym fosfatydylocholiny [50,51]. Jest to również donor metylu, o którym wiadomo, że odgrywa kluczową rolę we wzroście i rozwoju mózgu, utrzymując funkcjonalną i strukturalną integralność błony komórkowej [36]. Poprzez działanie metabolitów bierze udział w szlakach zaangażowanych w metylację genów związanych z pamięcią i funkcjami poznawczymi [36].Jak pokazano w Tabeli 1, w kilku badaniach mechanistycznych zbadano wpływ i mechanizmy choliny na rozwój mózgu. Wiadomo, że płód i noworodek mają wysokie zapotrzebowanie na cholinę, a rola mikroelementu w metylacji DHA i histonów jest uważana za modyfikator genów zaangażowanych w aspekty uczenia się i pamięci [52].Bekdash i in. (2016) opisują, w jaki sposób cholina jest ważnym epigenetycznym modyfikatorem genomu (zmieniającym metylację genów, ekspresję i funkcję komórki), przy czym nieprawidłowe poziomy podczas rozwoju płodowego i/lub wczesnego życia po urodzeniu są powiązane ze zmienionymi funkcjami pamięci w późniejszym dorosłym życiu [53]. Cholina jest również potrzebna do prawidłowego rozwoju pamięci, prawdopodobnie ze względu na zmiany w rozwoju ośrodka pamięci (hipokampa) w mózgu [54]. Uważa się, że cholina wpływa na proliferację komórek macierzystych i apoptozę, a tym samym potencjalnie modyfikuje strukturę i funkcję mózgu [55].Modele mysie pokazują, że poporodowe leczenie choliną może modulować plastyczność neuronów, zapobiegając deficytom w koordynacji ruchowej, jednocześnie zwiększając gęstość kolców dendrytycznych i morfologię neuronów [56]. Stwierdzono ponadto, że cholina częściowo przywraca dendrytyczną złożoność strukturalną w mysich neuronach hipokampa, które mają niedobór żelaza [57]. Inne prace pokazują, że zmniejszone zapasy choliny podczas ciąży mogą utrudniać i zmniejszać liczbę progenitorowych komórek mózgowych kory mózgowej (NPC), przy czym dotyczy to dwóch typów NPC – promieniowych komórek glejowych i pośrednich komórek progenitorowych, co wskazuje, że dostawy choliny regulują rozwój kory mózgowej [58]. Mysi model skupiający się na autyzmie wykazał, że suplementacja choliny podawana potomstwu matek z niedoborem reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) miała potencjał do osłabienia fenotypu autystycznego [59].Dalsze badania wykazały, że suplementacja choliny poprawia upośledzenie interakcji społecznych w mysim modelu autyzmu, pomagając zmniejszyć deficyty w zachowaniach społecznych i zmniejszyć lęk [60].

Wcześniejsze prace sugerowały, że cholina nie wydaje się być wrażliwa na leczenie metylofenidatem u dzieci [83]. Jednak analiza regionalnych widm mózgu w 2008 r. wykazała znacznie zmniejszony sygnał związków zawierających cholinę po leczeniu metylofenidatem [84]. Uważa się, że jest to zgodne z najnowszą hipotezą energetyczną ADHD - że niewystarczająca podaż mleczanu do oligodendrocytów prowadzi do upośledzenia syntezy kwasów tłuszczowych i tworzenia osłonki mielinowej, co może odpowiadać za obniżony poziom choliny [84,85].Według Wiguna i in. (2012) leczenie stymulantem (długo działającym metylofenidatem) przez 12 tygodni wydaje się indukować zmiany neurochemiczne (uważa się, że odzwierciedlają poprawę neuroplastyczności) w korze przedczołowej u dzieci [86]. W szczególności stosunek choliny do kreatyny zmniejszył się istotnie u dzieci (średnia wieku 8,5 roku) o 12,4% w prawej korze przedczołowej i o 16% w lewej korze przedczołowej [86]. Było to badanie pilotażowe, więc konieczne jest powtórzenie badań.

Dodatkowe badania dotyczyły suplementacji. W jednym randomizowanym, kontrolowanym badaniu podawano cholinę (1,25 g) dzieciom w wieku 2–5 lat z alkoholowymi zaburzeniami płodowymi (FASD).proszek dwuwinianu choliny dostarczający 513 mg/dobę choliny) lub placebo przez 9 miesięcy, z obserwacją 4 lata później (średni wiek 8,6 lat) [81]. W okresie obserwacji dzieci, które otrzymały cholinę, miały mniej objawów behawioralnych ADHD niż grupa placebo [81].Dzieci, którym podawano cholinę, miały również lepszą zdolność pamięci roboczej, pamięć werbalną, umiejętności wzrokowo-przestrzenne i inteligencję niewerbalną niż grupa placebo [81]. Borlase i wsp.(2020) badał wpływ leczenia mikroskładnikami odżywczymi na neurometabolity mózgu, ponieważ wydawały się one być zmienione u dzieci z ADHD, szczególnie w korze przedczołowej i prążkowiu [82]. Dzieci z ADHD (średnia wieku 10,8 lat, nieleczone, n = 27)otrzymywała codziennie mikroskładniki odżywcze lub placebo przez 10 tygodni [82]. Nie sprecyzowano, jakie mikroelementy lub dawki były zaangażowane, ale cholina została zidentyfikowana jako metabolit będący przedmiotem zainteresowania. W grupie leczonej obserwowano tendencję do obniżenia (poprawy) choliny w lewym i prawym prążkowiu, chociaż zmiany nie zostały uznane za istotne [82].Niektóre badania dotyczyły poziomu choliny w odniesieniu do podawania metylofenidatu.

Koncentrując się na badaniach obrazowych, Alger i in. (2021) zastosowali obrazowanie tensora dyfuzji całego mózgu [78]. Wyniki pokazały, że dzieci z ADHD (w wieku 8–13 lat) narażone na "prenatalna ekspozycja na alkohol" (PAE) miała cięższą patologię istoty białej w porównaniu z osobami bez PAE [78]. Wśród osób z ADHD + PAE wyniki Tower Test Achievement (wyższe dla lepszej wydajności) korelowały ujemnie z choliną, przy czym jej rola była nieco niejasna i wymagała dalszych badań [78]. Dodatkowe prace neuroobrazowe mierzące istotę białą przedczołową wykazały, że poziom choliny w przedniej koronie promienistej był o 27% niższy u dzieci i młodzieży z ADHD + PAE w porównaniu z osobami z idiopatycznym ADHD [79]. Inne badania rezonansu magnetycznego wykazały, że20–25% neuronów mogło umrzeć lub być poważnie dysfunkcyjnych u pacjentów pediatrycznych z ADHD i wydawało się, że występuje łagodna nadaktywność układu cholinergicznego (układu, który obejmuje syntezę i wydzielanie acetylocholiny) [80].

Uważa się, że stan odżywienia (w tym niski poziom choliny) odgrywa kluczową rolę w nasileniu i częstości występowania podstawowych objawów ASD [67]. Badania na ludziach koncentrowały się na potencjalnej roli choliny w odniesieniu do ASD (Tabela 2).Po pierwsze, prace z wykorzystaniem obrazowania spektroskopowego u dzieci z ASD (w wieku 3–4 lat) wykazały, że poziom choliny w istocie szarej i białej był obniżony w porównaniu z dziećmi normalnie rozwiniętymi [68,69]. Koncentrując się na składzie istoty białej, inne prace wykazały również, że ASD i jego nasilenie były związane z niższym poziomem choliny w istocie białej mózgu, wraz z korą okołosylwijską [70]. Podobnie Margari i in. (2018)stwierdzono, że poziomy metabolitów mózgu (stosunek choliny/Cr) są znacząco zmienione w istocie białej płata czołowego u osób z ASD w porównaniu z grupą kontrolną [71]. Hardan i wsp. (2008) zaobserwowali niższy poziom choliny po lewej stronie wzgórza u dzieci z autyzmem [72]. Niektóre badania wykazały, że niższy poziom choliny we wzgórzu jest skorelowany z wynikami behawioralnymi u dzieci z ASD (7–18 lat), tj. zwiększonym nasileniem stereotypowych zachowań i upośledzeniem komunikacji [73].Jeśli chodzi o charakterystykę metaboliczną, Wang i in. (2022) przebadali 29 chłopców z ASD i 30 typowo rozwijających się chłopców (średni wiek ≈ 3 lat) [74]. Chłopcy z ASD mieli niższy poziom choliny w osoczu, co było niekorzystnie skorelowane z wynikami ABC języka.ustalenia, które są zgodne z Gabis i in. (2019) [74,75]. Rzeczywiście, praca Wanga i wsp.(2022) stwierdzono również, że produkty pośrednie metabolizmu choliny, takie jak fosfatydylocholina i lizofosfatydylocholina (zaangażowane w metabolizm glicerofosfolipidów), były zmniejszone, co sugeruje, że może to mieć wpływ na procesy metabolizmu choliny i późniejsze upośledzenie zdolności językowych u dzieci z ASD [74]. Dodatkowe prace dotyczyły efektów suplementacji. Gabis i in. (2019) przeprowadzili randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano łączne działanie donepezylu i choliny (350 mg/dobę przez 8 tygodni w fazie badania otwartego) w porównaniu z placebo [75].Grupa leczona miała trwały wpływ na receptywne umiejętności językowe u dzieci z ASD przez 6 miesięcy po leczeniu, przy czym bardziej znaczące efekty zaobserwowano u dzieci w wieku poniżej10 lat [75].Inne badania opisują nawykowe spożycie choliny i stan. Naukowcy korzystający z danych z badania U.S Autism Intervention Research Network for Physical Health (AIR-P) stwierdzili, że 60-93% dzieci z ASD spożywało mniej niż zalecane odpowiednie spożycie choliny [76]. Dzieci z autyzmem miały również niższy poziom choliny w osoczu niż zdrowe grupy kontrolne [76]. Autorzy doszli do wniosku, że spożycie choliny było niewystarczające u znacznej liczby dzieci z ASD, co może przyczyniać się do nieprawidłowości w metabolizmie jednego węgla zależnym od kwasu foliowego obserwowanym u wielu dzieci z autyzmem [76]. Bardzo podobne wyniki podali Hyman i in. (2012) [77]. Analiza 3-dniowej dokumentacji żywieniowej dzieci z ASD w wieku 2–11 lat wykazała, że niewiele osób z ASD lub dopasowanych osób z grupy kontrolnej spełniało zalecane poziomy spożycia choryny [77].

Prekursor PC, acetylocholiny i poprzez betainę, donora grupy metylowej S-adenozylometioniny.Cho jako donor metylu wpływa na metylację DNA i histonów (reguluje ekspresję genów).Cho utrzymuje strukturalną i funkcjonalną integralność błon oraz reguluje neurotransmisję cholinergiczną poprzez syntezę acetylocholiny.Cho może indukować zmiany w rozwoju ośrodka pamięci (hipokampa), modulować metylację poprzez BHMT (i jego metabolit, betainę) oraz regulować poziom S-adenozylohomocysteiny i S-adenozylometioniny. Prawdopodobne mechanizmy: zmiany w transdukcji sygnału transbłonowego, proliferacja/różnicowanie komórek macierzystych, regulacja apoptozy, ekspresja genów w komórkach progenitorowych neuronów i śródbłonka.Cho przywrócił funkcję dendrytyczną w rozwoju neuronów hipokampa, które miały niedobór żelaza.Suplementacja Cho, nawet w wieku dorosłym, potomstwu matek z niedoborem MTHFR osłabiła fenotyp podobny do autyzmu.Cho poprawił morfologię neuronów, uratował deficyty w koordynacji ruchowej i zwiększył gęstość kolców dendrytycznych.Gdy podaż Cho została zmniejszona w czasie ciąży, liczba dwóch rodzajów korowychNPC (promieniste komórki glejowe i pośrednie komórki progenitorowe) były znacznie zmniejszone w mózgach płodów.Przyjmowanie czo we wczesnym okresie rozwoju może zapobiegać/radykalnie zmniejszać deficyty zachowań społecznych i lęku.Klucz: BHMT, metylotransferaza homocysteiny betainy; Cho, cholina; DNA, kwas dezoksyrybonukleinowy; MTHFR, reduktaza metylenotetrahydrofolianu; NPC, nerwowe komórki progenitorowe; PC, fosfatydylocholina.

Dalsze badania wykazały, że suplementacja choliny poprawia upośledzenie interakcji społecznych w mysim modelu autyzmu, pomagając zmniejszyć deficyty w zachowaniach społecznych i zmniejszyć lęk [60].

Procesy leżące u podstaw rozwoju mózgu obejmują ekspresję genów i dane środowiskowe, które są kluczowe dla prawidłowego rozwoju mózgu, przy czym zakłócenie któregokolwiek z nich znacząco wpływa na wyniki neuronalne [30]. Rozwój obwodów mózgowych rozpoczyna się już w 2–3 tygodniu ciąży i wymaga koordynacji złożonych procesów neurorozwojowych [31]. Stiles i in. (2010) wyjaśniają, że "rozwój mózgu jest trafnie scharakteryzowany jako złożona seria dynamicznych i adaptacyjnych procesów, które działają w trakcie rozwoju, aby promować pojawianie się i różnicowanie nowych struktur i funkcji neuronalnych" [30].Od około 6 tygodni po zapłodnieniu do połowy ciąży zachodzi szereg zdarzeń komórkowych, w tym neurogeneza, po której następuje apoptoza, różnicowanie, migracja i tworzenie synaps [31]. Wydłużone okresy rozwoju kory mózgowej występują przez całe życie. Ta faza "rozwojowa" występuje w dzieciństwie i okresie dojrzewania, kiedy rozwój kory mózgowej (zewnętrzne warstwy mózgu) przechodzi od kory niższego rzędu, jednomodalnej z funkcjami motorycznymi i czuciowymi do kory transmodalnej wyższego rzędu, leżącej u podstaw wykonawczych, społeczno-emocjonalnych i psychicznych funkcji mózgu [32].Rola programowania in utero opisana w teorii opracowanej przez profesoraDavid Barker, który w ten sposób ukuł "hipotezę Barkera", jest dobrze znany [33]. Jeśli płody mają ograniczoną podaż składników odżywczych w macicy, muszą się przystosować; Jest to proces, który może trwale modyfikować ich strukturę/metabolizm, wywołując "zmiany programowe", które mogą być źródłem innych schorzeń w późniejszym życiu ("płodowe pochodzenie choroby dorosłych") [33]. Obecnie powszechnie wiadomo, że zmiany w funkcjonowaniu mózgu mogą prowadzić do spektrum NDD [29].Ekspozycje wewnątrzmaciczne (w tym składniki odżywcze) zostały powiązane z NDD, chociaż wyjaśnienie czasu i dokładnych mechanizmów może być trudne [34,35]. Takie ekspozycje podczas tych wrażliwych okien życia są kolejnym czynnikiem wpływającym na rozwój mózgu [36]. Coraz częściej docenia się, że prawidłowy rozwój neurologiczny ma kluczowe znaczenie dla funkcji mózgu przez całe życie, a wszelkie modulacje mogą potencjalnie przyczyniać się do dysfunkcji mózgu [29]. Heland i in. (2022) zasugerowali niedawno, że niedobory żywieniowe mogą w pewnym stopniu potencjalnie zapobiegać neuroróżnorodności, ponieważ niektóre składniki odżywcze mają zdolność poprawy wyników neurorozwojowych poprzez łagodzenie procesów patologicznych, takich jak stany zapalne, niedotlenienie i stres oksydacyjny [37]. To prowadzi nas do potencjalnej roli choliny.

Nasze wcześniejsze badania na modelu gryzoni wykazały, że rozwojowa ekspozycja na Mn może powodować trwałe upośledzenie uwagi, kontroli impulsów i funkcji sensomotorycznych podobne do ADHD.Deficyty te są 67 związane z niedoczynnością układu katecholaminergicznego w korze przedczołowej i prążkowiu -.Wykazano, że MCS poprawia funkcje poznawcze typowo rozwijających się dzieci[38,39,40] i modeli zwierzęcych41–49, 84

Podstawy anatomiczneRóżne obszary mózgu są uważane za elementy złożonej centralnej sieci autonomicznej, która przetwarza informacje napływające z peryferii i generuje odpowiednią odpowiedź bodźcową do obwodowych narządów docelowych [6].W obrębie tego układu odprowadzającego tradycyjnie wyróżnia się dwa w większości przeciwstawne składniki [2, 3]: Współczulny układ nerwowy jest tak zwanym "układem awaryjnym".Po aktywacji prowadzi m.in. do rozszerzenia źrenic, przyspieszenia akcji serca, wzrostu mocy serca i oporu naczyniowego.Po tym, jak nerwy współczulne opuściły rdzeń kręgowy w kręgach piersiowych i lędźwiowych, nadal muszą zostać przełączone na drugi neuron współczulny w zwojach przedkręgowych lub przykręgowych.Jeśli przed przełączeniem tego zwoju wystąpi zaburzenie, nazywa się to uszkodzeniem przedzwojowym, w przeciwnym razie nazywa się to uszkodzeniem zazwojowym.Acetylocholina jest uwalniana jako przekaźnik we wszystkich przedzwojowych zakończeniach nerwowych i postzwojowych w gruczołach potowych, podczas gdy noradrenalina jest uwalniana po zwoju w narządach efektorowych z wyjątkiem gruczołów potowych.Przywspółczulny układ nerwowy jest rozumiany jako przeciwnik układu współczulnego, tj. jako "system spoczynkowy lub regeneracyjny", który na przykład odgrywa główną rolę w kontrolowaniu trawienia.Po aktywacji prowadzi m.in. do zmniejszenia źrenicy, zmniejszenia częstości akcji serca i aktywacji trawienia.W górnej części zaopatruje oczy, gruczoły łzowe i ślinowe, serce, płuca, a także przewód pokarmowy po przełączeniu zwojów.Włókna nerwowe wychodzące z kości ogonowej mają kluczowe znaczenie w kontrolowaniu dróg moczowych i dolnego odcinka przewodu pokarmowego.Podstawowym neuroprzekaźnikiem pozazwojowych neuronów przywspółczulnych jest acetylocholina.Większość narządów ciała jest unerwiona przez odprowadzające autonomiczne włókna nerwowe zarówno ze współczulnego, jak i przywspółczulnego układu nerwowego.Cholinergiczne unerwienie serca zapewnia znaczne zaopatrzenie w szczególności komór.Kotransmisja cholinergiczna/noradrenergiczna jest najwyraźniej unikalną cechą autonomicznego współczulnego układu nerwowego naczelnych [7].W ciągu ostatnich dziesięcioleci dowiedzieliśmy się, że autonomiczny układ nerwowy nie działa tylko z acetylocholiną i noradrenaliną jako klasycznymi przekaźnikami [8], Opisano rosnącą liczbę różnych, zwłaszcza peptydergicznych cząsteczek sygnałowych (np. VIP, PACAP, CGRP, Substancja P) [9].Ta kotransmisja neuropeptydów w autonomicznym układzie nerwowym zwiększa elastyczność synaps i obwodów, w tym zaskakujący zakres stopni swobody

udomotoryczny układ autonomiczny uzupełnia autonomiczną kontrolę układu sercowo-naczyniowego w utrzymaniu stabilnej termoregulacji organizmu ludzkiego.Dwa główne mechanizmy związane z utrzymaniem stałej temperatury ciała 37◦C to rozszerzenie/zwężenie naczyń skórnych i produkcja potu.Mózgowym centrum termoregulacji i funkcji sudomotorycznych jest podwzgórze, które przetwarza dane wejściowe z termoreceptorów trzewnych i obwodowych w celu określenia aktywności sudomotorycznej za pomocą dwóch oddzielnych szlaków odprowadzających w celu regulacji kontroli temperatury.Szlaki te to somatyczne włókna motoryczne pośredniczące we wzroście temperatury ciała poprzez wywoływanie drżenia mięśni, a także włókna współczulne regulujące funkcje naczyń krwionośnych i sudomotorycznych, co powoduje obniżenie temperatury ciała po aktywacji [17].Odprowadzające współczulne drogi sudomotoryczne wywodzą się z podwzgórza i przemieszczają się przez most i boczny rdzeń siatkowaty do kolumny międzyśrodkowej.Po opuszczeniu rdzenia kręgowego przedzwojowe neurony cholinergiczne kolumny międzyśrodkowej tworzą synapsy z pozazwojowymi współczulnymi cholinergicznymi neuronami sudomotorycznymi.

ADHD i BPD. W tej dziedzinie badań nastąpił najbardziej zróżnicowany postęp w ostatnich latach, chociaż większość recenzowanych badań ma małe próby i wymaga potwierdzenia poprzez reprodukcję. Podsumowując wyniki recenzowanych badań nad impulsywnością i impulsywnością pod wpływem stresu wskazują, że – ilościowo – impulsywność jest cechą zarówno ADHD, jak i BPD. Ponadto poziom impulsywności wydaje się najwyższy u pacjentów ze współistniejącym ADHD i BPD (tab. 1 i 2). Tak więc impulsywność wydaje się być cechą BPD niezależną od ADHD, a nie – jak wcześniej zakładano – jedynie objawem leżącego u podstaw ADHD. Zależność impulsywności od stresu stwierdzono w BPD, ale nie w ADHD. Deficyty hamowania odpowiedzi wydają się charakteryzować oba zaburzenia. Osoby z BPD mają coraz bardziej powszechne deficyty w hamowaniu odpowiedzi z wyraźnymi trudnościami w używaniu wskazówek kontekstowych [18]. Z kolei osoby z ADHD mają większe trudności z przerwaniem już trwającej reakcji. Wskazuje to na jakościowe różnice impulsywności w ADHD i BPD, jak wskazano również w opisowych kryteriach diagnostycznych. Konieczne jest dokładniejsze rozróżnienie typów impulsywności w ADHD i BPD, a pierwsze wyniki wskazują na subtelne różnice: podczas gdy impulsywność ruchowa i brak przerywania trwających reakcji są cechami ADHD, pacjenci z BPD wykazują niezdolność do wykorzystania informacji kontekstowych do hamowania tendencji do prepotencjalnej reakcji. Przedstawione zróżnicowania neuropsychologiczne zdają się wskazywać na bliskość zaburzeń ze spektrum BPD i schizofrenii pod względem impulsywności.

Na podstawie badań genetycznych, epigenetycznych i środowiskowych czynników ryzyka można w tym momencie wyprowadzić różne potencjalne modele: (1) Te same geny prowadzą do dwóch odrębnych zaburzeń (plejotropia genetyczna); (2) BPD i ADHD nakładają się na siebie, np. są różnymi postaciami tego samego zaburzenia podstawowego; (3) ADHD prowadzi do większego ryzyka rozwoju BPD. Model [3] to kolejna wersja modelu plejotropowego, w którym ADHD wiąże się z ryzykiem rozwoju BPD (a) w obecności stresorów środowiskowych i (b) jednocześnie jest samo w sobie czynnikiem ryzyka stresu środowiskowego i psychologicznego (np. zwiększa prawdopodobieństwo traumatycznych przeżyć). Jeśli model 3 a) ma zastosowanie, genetyczne czynniki ryzyka ADHD mogą równie dobrze odzwierciedlać grupę genów podatności na BPD. Potrzeba znacznie więcej badań, aby wyjaśnić przyczynową rolę stresu w ADHD i jego przebiegu

Badania nad środowiskowymi czynnikami ryzyka wykazały korelację między ADHD a niepożądanymi zdarzeniami w dzieciństwie. Retrospektywnie pacjenci z BPD + ADHD zgłaszają więcej przypadków maltretowania w dzieciństwie. Ryzykowne, impulsywne i poszukujące nowości zachowania u dzieci z ADHD mogą zwiększać ryzyko narażenia na traumatyczne sytuacje. Niektórzy autorzy wskazują na ryzyko błędnego zdiagnozowania ADHD u dzieci, które cierpią głównie z powodu zaniedbania emocjonalnego i znęcania się, i dlatego zalecają ogólne badania przesiewowe pod kątem zdarzeń niepożądanych i traumatycznych doświadczeń u wszystkich dzieci zgłaszających się do diagnozy ADHD. W ten sposób cechy impulsywności, które można skorelować z traumatycznymi doświadczeniami, można wyraźnie odróżnić od ADHD, co prowadzi do mniejszej liczby błędnych diagnoz. I odwrotnie, można argumentować, że doświadczenie traumy może prowadzić do poważniejszych objawów ADHD. Tak więc dokładna natura wzajemnych powiązań między ADHD, traumatycznymi doświadczeniami, impulsywnością i BPD jest nadal przedmiotem dyskusji.

stresem. Aby wyjaśnić te założenia, Cackowski i wsp. [19] zbadali wpływ stresu indukowanego na różne składniki impulsywności w grupie kobiet z BPD w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną. Wyniki były kontrolowane pod kątem poziomu zgłaszanych przez siebie objawów ADHD. Pacjenci z BPD zgłaszali wyższy poziom impulsywności cech w porównaniu z grupą kontrolną. W obu grupach indukcja stresu prowadzi do wyższego poziomu zgłaszanej przez siebie impulsywności. Pacjenci z BPD zgłaszali wyższą impulsywność stanu w stanie spoczynku i stresu oraz wyższy zależny od stresu wzrost impulsywności stanu. Zadania neuropsychologiczne w tym badaniu ujawniły deficyty hamowania odpowiedzi w zadaniu go/stop u pacjentów z BPD pod wpływem stresu. Podejmowanie decyzji nie różniło się u kobiet z BPD i w grupie kontrolnej w obu przypadkach.

Impulsywność Impulsywność jest podstawowym objawem zarówno ADHD, jak i BPD. Impulsywność jako konstrukt pozostaje słabo zdefiniowana. W szerszym znaczeniu "działanie bez odzwierciedlania konsekwencji" zostało uznane za akceptowalną kliniczną definicję impulsywności. Jak wspomniano powyżej, opisowe definicje zachowań impulsywnych

Wysoką częstość występowania ADHD u pacjentów z BPD wynoszącą od 30 do 60% stwierdzono za pomocą wywiadów ustrukturyzowanych i kwestionariuszy samoopisowych w projektach retrospektywnych [4,5,6].

Oparte na zadaniach badania fMRI porównujące ADHD-C i grupę kontrolną wykazały zmniejszoną aktywację i nieprawidłową łączność w regionach związanych z przetwarzaniem uwagi wzrokowej (Vance i in., 2007; Li i in., 2012).

Projekcje glutaminergiczne do i z różnych podregionów czołowych do prążkowia biorą udział w regulacji różnych zachowań kompulsywnych, w tym stereotypii w ASD [100].Rozregulowanie glutaminergii i rozwój cech autystycznych zostały powiązane z mutacjami w kilku genach (tj. SHANK, NLGN3, NLGN4 i UBE3A) zaangażowanych w tworzenie i utrzymywanie synaps [96].Upośledzona homeostaza dopaminy, noradrenaliny i serotoniny znajduje odzwierciedlenie w zmienionych wzorcach snu, nastroju i zachowaniu pacjentów z ASD [97,101].U osób z autyzmem zaobserwowano zmniejszone uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej i zmniejszoną odpowiedź neuronalną w jądrze półleżącym [96].Najnowsza hipoteza mówi, że zachowania autystyczne wynikają z dysfunkcji układu dopaminergicznego śródmózgowia w następujący sposób: dysfunkcja obwodu mezokortykolimbicznego (MCL) jest odpowiedzialna za deficyty społeczne, podczas gdy dysfunkcja obwodu nigrostriatalnego (NS) skutkuje stereotypowymi zachowaniami (ryc. 4).Mówiąc bardziej szczegółowo, zmiany sygnalizacyjne w szlaku dopaminergicznym MCL prowadzą do hipoaktywacji układu nagrody, upośledzając podejmowanie decyzji opartych na wysiłku dla nagród u osób z autyzmem.Zaobserwowano, że dysfunkcja szlaku NS, który kontroluje zachowania motoryczne ukierunkowane na cel, uwięziła osoby z autyzmem w pętlach bezcelowych, stereotypowych wzorców zachowań.Na nasilenie zachowań stereotypowych zauważono11, na które wpływ miały polimorfizmy genów receptora dopaminy 3, receptora dopaminy 4 i transportera dopaminy [102]. Kilka innych hipotez dotyczyło udziału dodatkowych NT w ASD, w tym acetylocholiny, acetylocholiny, oksytocyny, oksytocyny, wazopresyny, wazopresyny, oreksyny, oreksyny i endogennych endogennych opioidów opioidowych [96,97].

Grzbietowa sieć uwagi składa się z obustronnej bruzdy śródciemieniowej oraz przedniego pola oka i umożliwia odgórną kontrolę uwagi przestrzennej [6, 65, 66]. Z drugiej strony sieć uwagi istotności/brzusznej składa się z części obustronnego dolnego zakrętu czołowego/przedniej wyspy, połączenia skroniowo-ciemieniowego i tylnej przyśrodkowej kory czołowej i jest zwykle zaangażowana w zadania wymagające uwagi skupionej na zewnątrz [67]. Uważa się, że segregacja sieci między trybem domyślnym a sieciami zadaniowymi działa jako bufor chroniący przed zakłóceniem procesów uwagi przez wewnętrznie generowane poznanie [68] i wiąże się z lepszą wydajnością w zadaniach związanych z uwagą i funkcjami wykonawczymi [8, 69, 70], podczas gdy pozytywna łączność lub koaktywacja tych sieci wiąże się z zanikami uwagi i błądzeniem myślami [10, 69, 71, 72]. Deficyty uwagi są jedną z kluczowych domen upośledzenia ADHD, a wcześniejsze prace z wykorzystaniem paradygmatów uwagi grzbietowej i istotności/brzusznej uwagi zależnej od sieci wykazały zmniejszoną dezaktywację sieci trybu domyślnego u osób z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną i upośledzoną wydajność [35, 65]. Nasze wyniki są zgodne z dominującymi modelami nieprawidłowości sieciowych związanych z zaburzeniem, które sugerują ważną rolę zmniejszonej segregacji trybu domyślnego w zaburzeniach poznawczych i behawioralnych, które charakteryzują ADHD [2, 3, 7, 73].

Nie jest jasne, dlaczego cholinergiczne śródmózgowie podstawy mózgowia nie jest zwykle w pełni zaangażowane podczas wykonywania zadania.Ponieważ wpływ VNS na wykonanie zadań był najsłabszy u zwierząt osiągających najlepsze wyniki, możliwe jest, że stopień aktywacji cholinergicznej jest głównym predyktorem indywidualnych zdolności przetwarzania sensorycznego i szybkości uczenia się percepcyjnego

Nasze odkrycia rozszerzają wyniki z poprzedniego badania (Munn i in., 2021), ponieważ podstawowa łączność strukturalna między układem cholinergicznym i noradrenergicznym wiąże się ze zdolnością do zachowania równowagi między spłaszczonym i pogłębionym krajobrazem energetycznym mózguNasze odkrycia sugerują, że podstawowa siła łączności między węzłami neuromodulacyjnymi powoduje modulację dynamicznej topologii sieci, w której początkowo po aktywności fazowej LC istnieje mniejsze prawdopodobieństwo dużych odchyleń ("pogłębionych studni") w krajobrazie atraktorów mózgu w porównaniu z wzajemnymi połączeniami między LC i nbMSiła połączeń strukturalnych między LC i nbM była odwrotnie proporcjonalna do aktywności fazowej po nbM, co wskazuje, że silniejsze połączenie między ośrodkami neuromodulacyjnymi ułatwia niższe zapotrzebowanie na energię krajobrazu atraktora, aby przejść do trudnych stanów mózgu po aktywności nbM Powielamy i rozszerzamy wcześniejsze prace, które pokazują silny związek między rosnącym systemem pobudzenia a dynamiczną rekonfiguracją na poziomie sieci w ludzkim mózguNasze wyniki podkreślają znaczenie podstawowej łączności strukturalnej między układem cholinergicznym i noradrenergicznym w ułatwianiu rekonfiguracji topologii sieci, co może mieć ważne implikacje w zrozumieniu roli wstępującego systemu pobudzenia w ułatwianiu adaptacyjnej rekonfiguracji neuronalnej w funkcji wymagań poznawczych

Sieć sensomotoryczna obejmuje obszary funkcjonalne w pierwszorzędowej korze ruchowej, korze obręczy, korze przedruchowej i dodatkowym obszarze motorycznym.14 Obejmuje również korę pierwotną i czuciową w płacie ciemieniowym. Podczas gdy neuronauka zna lokalizacje regionów planowania motorycznego od końca XIX wieku, wykorzystując najnowsze Dane konektomiczne z projektu Human Connectome Project15 doprowadziła do bardziej anatomicznego zrozumienia motorycznych i somatycznych obszarów funkcjonalnych mózgu.   WIDOK OSIOWY WIDOK SAGITTAL WIDOK KORONALNY Bliskie interakcje z innymi sieciami mózgowymi Jako przetwornik mózgu, sieć sensomotoryczna ściśle współpracuje z innymi głównymi sieci mózgowe w celu realizacji kluczowych procesów. Działa równolegle: Podsieć słuchowa16 dla słuchu Układ wzrokowy17 dla wzroku Układ limbiczny dla zmysłu węchu18 i smak19 Sieć istotności do przetwarzania zachowań i nagród20 Centralna sieć wykonawcza do przetwarzania zadań21 Grzbietowa sieć uwagi do planowania i sterowania złożonymi funkcjami motorycznymi22,23 A także Sieć w trybie domyślnym w przypadku14 lub choroba psychiczna24 Razem poszczególne węzły w tych systemach mają wspólne funkcjonalne połączenia, które składają się na nasze zmysły i kierują naszymi działaniami. Jednak mogą również prowadzić do chorób psychicznych lub fizycznych, gdy stają się nadaktywne lub niedostateczn

Prowadzą do myślenia: "Chcę coś zjeść", a CEN ustawia wtedy motywację, aby wstać i poszukać czegoś do jedzenia. Ponieważ CEN wykonuje ten wewnętrzny dysk, jest również odpowiedzialny za Twoje subiektywne preferencje i wybory.Kiedy docierasz do kuchni, widzisz miskę jabłek i słoik ciasteczek. Możesz pomyśleć sobie: "Wolę ciasteczka", ponieważ są one Twoimi preferencjami.7 Jednak po rozważeniu swoich opcji ostatecznie decydujesz: "Wybieram jabłko", ponieważ zdecydowałeś się dokonać zdrowszego wyboru.7Chociaż jest to zbyt uproszczony przykład, CEN jest w stanie przetwarzać motywacje, preferencje i wybory, od nieskomplikowanych (jabłka kontra ciasteczka) do złożonych (przewidywanie ruchów w grze w szachy lub analizowanie giełdy).7Warto również zauważyć, że podczas gdy inne sieci – takie jak sieć sensomotoryczna i układ limbiczny – przetwarzają zewnętrzne bodźce i bodźce w oparciu o surowe dane wejściowe i emocje. CEN ma wtedy możliwość uwzględnienia tych instynktownych bodźców, zmiennych niezależnych lub bodźców8 dokonywać wyborów i kierować dalszymi działaniami. Odkrycie CEN

Jako radar mózgu, brzuszna sieć uwagi (czasami określana jako wzrokowo-przestrzenna sieć uwagi) jest często aktywowana w stosunku do innej głównej sieci uwagi, Grzbietowa sieć uwagi (DAN). Tam, gdzie DAN może być uważany za "soczewkę", odpowiedzialną za skupienie i skierowanie uwagi na istotny bodziec, VAN odgrywa bardziej wyraźną rolę w kierowaniu naszej uwagi, gdy wprowadzane są nowe informacje. Wyobraź sobie, że spacerujesz po ogrodzie w upalny letni dzień. Spacerując po tym ogrodzie, twoja uwaga może skupiać się wyłącznie na wąchaniu róż, jednak o wiele bardziej prawdopodobne jest, że twoją uwagę przyciągną po drodze nowe, bardziej istotne informacje: brzęczenie pszczół, ciepło na karku i inne wskazówki, które pojawiają się podczas twojej podróży, które należy zinterpretować, aby w pełni zrozumieć twoją sytuację. Furgonetka jest Sieć mózgowa umożliwiając tę interpretację, a także komunikując się z innymi sieciami mózgowymi, takimi jak Limbicznego system wizualnyi sieci słuchowe, umożliwia nam ogarnięcie całego otoczenia. Ludzki mózg stale odbiera bodźce sensoryczne, a rolą VAN jest żonglowanie naszą uwagą między tymi informacjami i zapewnienie, że nie zaniedbujemy reagowania na ważne informacje przestrzenne, sensoryczne lub poznawcze. Rzeczywiście, niemożność ułatwienia tego jest ogólnie klasyfikowana jako "zaniedbanie przestrzenne".

Pola oka czołowego (FEF) to obszar znajdujący się w korze czołowej, a dokładniej w obszarze Brodmanna 8 lub BA8[1] mózgu naczelnych. U ludzi można dokładniej powiedzieć, że leży w regionie wokół przecięcia środkowego zakrętu czołowego z zakrętem przedśrodkowym, składającym się z części czołowej i ciemieniowej. [2] FEF jest odpowiedzialny za sakkadowe ruchy gałek ocznych w celu percepcji pola widzenia i świadomości, a także za dobrowolne ruchy gałek ocznych. FEF komunikuje się z mięśniami zewnątrzgałkowymi pośrednio poprzez siatkowatą formację przyśrodkowego mostu. Zniszczenie FEF powoduje odchylenie oczu w stronę ipsilateralną.

Grzbietowa sieć uwagi (DAN), znana również anatomicznie jako grzbietowa sieć czołowo-ciemieniowa (D-FPN), to wielkoskalowa sieć mózgowa ludzkiego mózgu, która składa się głównie z bruzdy śródciemieniowej (IPS) i przedniego pola oka (FEF). [2][3] Jest nazwany i najbardziej znany ze swojej roli w dobrowolnym ukierunkowaniu uwagi wzrokowo-przestrzennej. [4][5] Ponieważ zauważono, że IPS i FEF są aktywowane podczas wielu zadań wymagających uwagi, sieć ta była czasami określana jako sieć zadaniowa, aby skontrastować ją z siecią negatywną lub siecią trybu domyślnego. [6] Jednak ta dychotomia jest obecnie uważana za mylącą, ponieważ sieć trybu domyślnego może być aktywna w niektórych zadaniach poznawczych. [7]

Bruzda śródciemieniowa (IPS) znajduje się na bocznej powierzchni płata ciemieniowego i składa się z części ukośnej i poziomej. IPS zawiera szereg funkcjonalnie odrębnych podregionów, które były intensywnie badane przy użyciu zarówno neurofizjologii pojedynczej komórki u naczelnych[1][2], jak i neuroobrazowania funkcjonalnego człowieka. [3] Jego główne funkcje są związane z koordynacją percepcyjno-ruchową (np. kierowanie ruchami gałek ocznych i sięganie) oraz uwagą wzrokową, która pozwala na wizualne wskazywanie, chwytanie i manipulowanie przedmiotami, które mogą przynieść pożądany efekt. Uważa się również, że IPS odgrywa rolę w innych funkcjach, w tym w przetwarzaniu symbolicznych informacji liczbowych[4], wzrokowo-przestrzennej pamięci roboczej[5] i interpretowaniu intencji innych. [6][niewiarygodne źródło medyczne?]

Nasze wyniki postulują, że sprzężenie theta-gamma jest emergentną właściwością przestrzennie segregowanej modulacji ACh właściwości odpowiedzi neuronalnej. Zidentyfikowaliśmy ponadto mechanizmy leżące u podstaw zależności aktywności sprzężonej theta-gamma od przestrzennego rozkładu symulowanej neuromodulacji ACh. W szczególności aktywność pasma gamma była wspierana w regionach o wysokiej zawartości ACh poprzez mechanizm gamma między neuronami piramidowymi (PING) [11], w których interneurony hamujące silnie modulują i synchronizują aktywność komórek piramidowych [11,12]. Modulacja aktywności gamma w paśmie theta w obrębie lub pomiędzy regionami o wysokiej zawartości ACh była związana z adaptacją częstotliwości skoków, związaną z wpływem aktywacji receptora muskarynowego na prądy K + typu M [13]. Mechanizmy te doprowadziły do wewnętrznie ścisłego sprzężenia między aktywnością pasm gamma i theta, gdzie stopień sprzężenia theta-gamma korelował z bliskością regionów o wysokim ACh. Dodatkowo zbadaliśmy konsekwencje przestrzennie heterogenicznej modulacji ACh na przetwarzanie uwagi bodźców zewnętrznych (sensorycznych).

Opisuje prosty model obliczeniowy, oparty na ogólnych cechach lokalnych obwodów korowych, który łączy neuromodulację cholinergiczną, rytmiczność gamma i selekcję uwagiSugeruje, że modulacja cholinergiczna, poprzez redukcję prądów adaptacyjnych w głównych komórkach, indukuje przejście od asynchronicznej spontanicznej aktywności do "tła" rytmu gamma, w którym poszczególne główne komórki uczestniczą rzadko i nieregularnieSugeruje, że takie rytmy towarzyszą stanom przygotowawczej uwagi lub czujności i przedstawia symulacje wykazujące, że ich obecność może wzmacniać reakcje specyficzne dla bodźców i zwiększać konkurencję bodźców w lokalnym obwodziePrzedstawia korowy model obwodu lokalnego, w którym modulacja cholinergiczna, działając na prądy adaptacyjne w głównych komórkach, indukuje przejście między asynchroniczną spontaniczną aktywnością a "tła" rytmem gamma, podobnym do trwałego rytmu gamma wywoływanego przez karbachol i kainian in vitroZbadano, w jaki sposób zmiany w napędach zewnętrznych mogą tworzyć lub znosić rytmy gamma sieci piramidalno-międzyneuronalnej

W artykule "Neuromodulatory Influences on Integration and Segregation in the Brain" James Shine (2019) poinformował, że mózg opiera się na koordynacji wyspecjalizowanych regionów w celu uzyskania funkcji poznawczych, ale sposób, w jaki zachodzi ta interakcja, nie jest dobrze poznany. Neuronauka sieciowa sugeruje, że mózg działa dynamicznie, a dynamika jest niezbędna do przetrwania. Układy cholinergiczny i noradrenergiczny odgrywają rolę w równoważeniu segregacji i integracji w mózgu. Układ cholinergiczny promuje segregację poprzez selektywne zwiększanie aktywności w regionie docelowym, podczas gdy układ noradrenergiczny integruje aktywność między segregowanymi regionami. Systemy te współdziałają z innymi układami neuromodulacyjnymi, kształtując topologię sieci. Zrozumienie obwodów i interakcji tych systemów jest ważne dla zrozumienia funkcji mózgu i stanów chorobowych.

Komórki Purkinjego i móżdżekJak stwierdzono, komputery PC wmóżdżekmają istotne prognozy dotyczące LC ( Schwarz i in., 2015 ). Warto zauważyć, że niższa całkowita liczba komputerów PC lub zmniejszona gęstość komputerów PC to jedne z najbardziej powtarzalnych odkryć neurobiologicznych w ASD (około 75% osób z ASD wykazuje dysfunkcję/zmniejszoną liczbę komputerów PC ; Fatemi i in., 2002 ; Whitney i in., 2009 ;Passarelli i in., 2013 ;Hampson i Blatt, 2015 ). Niektóre dowody wskazują, że liczba komputerów PC zmniejsza się również w przypadku ADHD , ale konieczne są dalsze badania (Rout i in., 2012 ;Passarelli i in., 2013 ). Jak zauważają Rout i in. (2012 ),zmniejszoną liczbę PC można zaobserwować jedynie w podtypie ADHD z dysfunkcją móżdżku, jak wykazano w bardziej globalnej ocenie neuroobrazowania(patrz Durston i in., 2011 ). Obecnie wciąż nie można zrozumieć genetycznych podstaw PC w ASD (Hampson i Blatt, 2015 ). W jednym badaniu przeprowadzonym przez Rout i wsp. (2012 ) wykazano zwiększony poziom przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego 65 ( GAD65 ) w surowicy w grupach ASD i ADHD w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (przeciwciała GAD65 nie były obecne u żadnej zdrowej osoby). GAD65 jest ważny w syntezie kwasu γ-aminomasłowego ( GABA ). Następnie myszom nałożono surowicę z grup ASD i ADHDmóżdżek, gdzie przeciwciała reagowały z komputerami PC . Zastosowanie tych przeciwciał ostatecznie doprowadziło do śmierci PC ( Mitoma i in., 2003 ;Rout i in., 2012 ). Zwiększone przeciwciała przeciwko GAD65 mogą zatem przyczyniać się do dysfunkcji PC w ASD i ADHD , ale wymagane są badania na większych próbach. Nieprawidłowe projekcje doprowadzające PC w ASD i być może ADHD do LC mogą prowadzić do dysfunkcji LC -NE. Jednak możliwa jest także sytuacja odwrotna. Jak stwierdzono, LC moduluje asocjacyjną plastyczność synaptyczną móżdżku, co wpływa na odpalanie PC ( Carey i Regehr, 2009 ). Dlatego nieprawidłowe działanie LC -NE może prowadzić do zakłóceń w działaniu komputera .Ostatnią opcją jest to, że wzajemne projekcje między LC i móżdżkiem w obu kierunkach są nieprawidłowe, co również wskazywałoby na dysfunkcję LC-NE i PC/móżdżku

Sieć trybu domyślnego (DMN), związana z wewnętrznie zorientowanymi stanami psychicznymi, jest hamowana przez ACh podczas zadań zorientowanych na cel zewnętrzny.

W tekście omówiono zastosowanie pobudzających DREADD do aktywacji neuronów cholinergicznych w podstawie przodomózgowia i pomiaru fMRI w stanie spoczynku.Wyniki wskazują na tłumienie aktywności w stanie spoczynku podczas aktywacji neuronów cholinergicznych.Do symulacji tego efektu wykorzystano model obliczeniowy, wykazujący zmniejszenie aktywności w stanie spoczynku i sprzężenia funkcjonalnego po aktywacji cholinergicznej.Badanie sugeruje, że selektywna modulacja cholinergiczna sieci trybu domyślnego (DMN) może ułatwić przejście między stanami zorientowanymi wewnętrznie i zewnętrznie.Tekst wspomina o trudnościach w badaniu ludzkiej łączności i sugeruje, że ważne regiony DMN są bardziej dotknięte uwalnianiem cholinergicznym.W badaniu zbadano jedynie cholinergiczną modulację podstawy przodomózgowia i nie uwzględniono projekcji glutaminergicznych i GABA-ergicznych.Model obliczeniowy wychwytuje kilka cech fMRI w stanie spoczynku u ludzi, ale uznaje ograniczenia w dokładności traktografii ludzkiego mózgu.Tekst kończy się omówieniem korelacji między łącznością strukturalną i funkcjonalną oraz wpływem parametrów przetwarzania wstępnego na eksperymentalne wartości łączności funkcjonalnej.

Końce cholinergiczne odzyskują cholinę ze szczeliny synaptycznej po degradacji ACh przez AChE, przez wrażliwy na hemicholinium-3 (HC-3) transporter choliny o wysokim powinowactwie (CHT). Ponieważ synapsy cholinergiczne w dużym stopniu polegają na cholinie do produkcji ACh, zdolność do importu choliny do presynaptycznych przedziałów cholinergicznych za pośrednictwem CHT dyktuje szybkość syntezy i uwalniania ACh (Ferguson i Blakely 2004; Sarter i Parikh 2005). Wychwyt choliny za pośrednictwem CHT był zwiększony w synaptosomach wyizolowanych z przyśrodkowej PFC szczurów wykonujących SAT; takich wzrostów wychwytu choliny nie zaobserwowano u zwierząt, które ukończyły sesję kontroli behawioralnej (Apparsundaram i wsp. 2005). W tym samym badaniu wykazano również związany z wydajnością uwagi wzrost gęstości CHT na błonie powierzchniowej synaptosomów przedczołowych w stosunku do pul wewnątrzkomórkowych (transport CHT na zewnątrz). Inne badanie wykazało spadek zdolności do generowania przedczołowych cholinergicznych stanów przejściowych po długotrwałej stymulacji BF u myszy heterozygotycznych CHT (Parikh i in. 2013). Co więcej, mutanty te wykazywały wysoką podatność na działanie wizualnych dystraktorów w SAT i zaburzały transport subkomórkowych CHT. Podobnie, niedawne badanie fMRI, w którym uczestniczyli ludzie wykazujący ekspresję wariantu I89V CHT (niska pojemność CHT), nie wykazało wzrostu aktywności prawej części przedczołowej u tych osób podczas wzrostu zapotrzebowania na uwagę, które zwykle obserwuje się u zdrowych osób (Berry i in. 2015). Podsumowując, te interesujące odkrycia wskazują na ważną rolę funkcji CHT w regulacji presynaptycznej neuromodulacji cholinergicznej i w podtrzymywaniu fazowej sygnalizacji cholinergicznej w sytuacjach, które nakładają zwiększone wymagania na neurony cholinergiczne BF, takich jak odgórna kontrola uwagi.Istotne dowody wskazują, że podawanie agonistów nikotyny i nAChR, w szczególności tych, które aktywują α4β2 nAChR, wywiera korzystny wpływ na uwagę i związane z nią zdolności poznawcze (Allison i Shoaib 2013; Howe i in. 2010; Newhouse i in. 2004; Sarter i in. 2009a; Stolerman i in. 2000; Wilens i Decker 2007). α4β2 nAChR zlokalizowane na wypustkach glutaminergicznych wzgórza w przyśrodkowym PFC są ważnym składnikiem obwodów uwagi, a stymulacja tych receptorów zwiększa aktywność glutaminergiczną (Lambe i wsp. 2003; LucasMeunier i in. 2009). Co więcej, badania neurofarmakologiczne z wykorzystaniem amperometrii in vivo wykazały, że stymulacja α4β2 nAChR powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu i ACh w przyśrodkowym PFC oraz że wzgórzowo-korowe zakończenia glutaminergiczne są niezbędne do generowania cholinergicznych stanów przejściowych (Parikh i in. 2008, 2010). Co więcej, ogólnoustrojowe podawanie pełnego agonisty α4β2 nAChR S38232 poprawiło wydajność uwagi po prezentacji dystraktora u szczurów (Howe i wsp. 2010). Jak wspomniano powyżej, kontrola uwagi wymaga neuromodulacji cholinergicznej i możliwe jest, że aktywacja α4β2 nAChR ułatwia fazową sygnalizację cholinergiczną poprzez toniczną modulację interakcji glutaminergiczno-cholinergicznych (Hasselmo i Sarter 2011). Chociaż donoszono również, że agoniści α7 nAChR zwiększają przedczołową transmisję glutaminergiczną, nie wytwarzają szybszych cholinergicznych stanów przejściowych, jak obserwowano przy stymulacji α4β2 nAChR (Bortz i in. 2013; Parikh i in. 2010). Możliwe, że α7 nAChR rekrutują inne modulatory wstępujące, takie jak monoaminy, które wpływają na dynamikę sygnalizacji cholinergicznej BF w inny sposób, powodując bardziej złożony wpływ na uwagę.

Badanie to wykazało fazowe sygnały cholinergiczne (cholinergiczne stany przejściowe) wywołane przez "wykryte" wskazówki (bodziec wizualny), które generowały wyraźną zmianę z trwającego zachowania (np. pielęgnacji) w kierunku monitorowania portów nagrody, a następnie zbliżania się do portu i pobierania nagrody w odpowiedzi na dostarczenie nagrody. Początek przejściowego cholinergicznego był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania. Co więcej, przedczołowe stany przejściowe cholinergiczne były specyficznie związane z wykrytymi wskazówkami i nie występowały z innymi zdarzeniami zadaniowymi, takimi jak dostarczanie nagrody i pobieranie nagrody. W badaniach z pominięciem wskazówek, w których zwierzę zorientowało się na wskazówkę, ale nie zainicjowało żadnej reakcji, nie obserwowano sygnałów cholinergicznych. Usunięcie cholinergicznych wejść do regionu rejestrującego poprzez miejscowe infuzję cholino-immunotoksyny 192-IgG saporyny, całkowicie zniosło fazowe sygnały cholinergiczne wywołane sygnałem w wykrytych badaniach potwierdzających, że sygnały pochodzą z zakończeń cholinergicznych. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że przejściowy lub fazowy wzrost przedczołowej aktywności cholinergicznej pośredniczy w operacjach poznawczych wywołanych wskazówkami w kontekstach wymagających uwagi.

Ponieważ ADHD jest złożonym zaburzeniem, na które wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, dostępność odpowiednich modeli zwierzęcych jest dużym krokiem w kierunku zrozumienia mechanizmu tego zaburzenia [14]. Dlatego badania molekularne i komórkowe z wykorzystaniem modeli zwierzęcych stanów patologicznych pomogą nam zrozumieć związane z tym mechanizmy u człowieka. W tym badaniu sugerujemy udział glejowego GABA u myszy GIT1 KO, ponieważ w astrocytach móżdżku występuje obniżony poziom GABA, co skutkuje mniejszym prądem hamującym tonik, w którym pośredniczy zmniejszone toniczne uwalnianie GABA, co prowadzi do wzrostu stosunku E / I i nadpobudliwości (ryc. 4).

Istnieją istotne dowody na to, że osoby z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) mają pamięć roboczą poniżej średniej[1,2,3] i trudności z hamowaniem odpowiedzi[4,5,6]. Deficyty te można wytłumaczyć zmniejszoną aktywacją w obszarach mózgu, takich jak grzbietowo-boczna kora przedczołowa (DLPFC), przednia kora zakrętu obręczy (ACC), tylna kora ciemieniowa (PPC), brzuszno-boczna kora przedczołowa (VLPFC), wyspa wzgórza i prążkowie, które okazały się różnić u osób z ADHD w metaanalizach funkcjonalnego rezonansu magnetycznego zadania kontroli hamowania, pamięci roboczej i uwagi[7,8,9]

Neurony w LC uruchamiają się podczas zadań poznawczych, takich jak pamięć (uczenie się, konsolidacja off-line, odzyskiwanie), uwaga i percepcja, a zatem upośledzenie aktywności LC może być związane z niektórymi objawami w kontekście zaburzeń neuropoznawczych [15]. Co więcej, LC jest głównym regionem katecholaminergicznym dotkniętym chorobą Alzheimera (AD), z utratą neuronów do 70% i jednym z najwcześniejszych regionów dotkniętych odkładaniem się białka tau [16]. W chorobie Alzheimera układ NA może być związany z plastycznością synaptyczną, metabolizmem neuronalnym, przepuszczalnością bariery krew-mózg, sprzężeniem nerwowo-naczyniowym i zapaleniem nerwów [15]. Co więcej, zaburzenia układu NA mogą odpowiadać za behawioralne objawy demencji, takie jak pobudzenie, depresja i zaburzony cykl snu i czuwania w AD [16], a także depresja, lęk i halucynacje w otępieniu z ciałami Lewy'ego [17]. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że móżdżek odgrywa ważną rolę w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). ADHD wykazuje zwiększoną perfuzję móżdżku po leczeniu metylofenidatem, który aktywuje układ NA, a jego odpowiedź na leczenie jest skorelowana z perfuzją w analogicznym regionie [18]. Ligand PET transportera noradrenaliny, (S,S)-O-[11C]metyloreboksetyna i PET wykazywały zmniejszoną dostępność w prawych regionach czołowo-ciemieniowo-wzgórzowo-móżdżkowych u pacjentów z ADHD [19]. Wyniki te są interesujące, gdy weźmie się pod uwagę móżdżkowy poznawczy zespół afektywny [20], zwłaszcza z perspektywy farmakologicznej.

W 1967 roku Andén, Fuxe i Ungerstedt opublikowali pracę [1] opisującą monoaminergiczne szlaki do kory mózgowej i móżdżku szczurów przy użyciu technik histochemicznych i biochemicznych6-10% noradrenaliny (NA) całego mózgu znaleziono w móżdżku, podczas gdy 25-30% znaleziono w korze mózgowejZaobserwowali, że aksonalna zmiana wsteczna3 Oddział Neurologii, Krajowa Organizacja Szpitali Szpital Narodowy Chibahigashi, Chiba, Japonia proksymalnych neuronów noradrenergicznych występowały w siatkowatym tworzeniu rdzenia przedłużonego i miejsca sinawego (LC)

Jaka jest behawioralna konsekwencja tej synchronizacji? Prawdopodobieństwo synchronizacji było największe dla sakkad, które znajdowały się w kierunku, który pokrywał się z najmniejszym prawdopodobieństwem CS (CS+180). W przypadku wielu rodzajów zachowań, w tym kondycjonowania powiek oczu, sakkad i ruchów kończyn, strojenie CS komórki P jest prawdopodobnie dostosowane do kierunku działania neuronu jądra [19, 46, 47]. Na przykład w sakkadowych ruchach gałek ocznych analiza wpływu CS na SS i zachowanie sugeruje, że komórki P, które mają dostrojenie CS do błędów punktu końcowego w lewo, rzutują na neurony jądra, które mają dalszy kierunek działania, który pośrednio promuje wytwarzanie sił w lewo [19], korygując w ten sposób te błędy. Oznacza to, że podczas sakkady w kierunku CS+180 zwiększona synchronizacja łączy się z odhamowaniem (pauzą szczytową), aby porwać neurony jądra podczas zwalniania [9], wytwarzając siły w dół, które są wyrównane z CS-on macierzystych komórek P. W rezultacie, efekt synchronizacji limfocytów P, w połączeniu z odhamowaniem jądra, prawdopodobnie wytworzy siły, które sprzeciwiają się kierunkowi ruchu, powodując jego zatrzymanie.

Tu Skupiliśmy się na wychylnych ruchach gałek ocznych, ponieważ są one tak krótkie, że wykluczają możliwość sensorycznego sprzężenia zwrotnego, co wymaga od mózgu polegania wyłącznie na swoich wewnętrznych przewidywaniach [13,14,15]. Przewidywania te zależą w dużej mierze od móżdżku [16, 17]. Na przykład szybkość wypalania populacji komórek P, ale nie pojedynczych komórek, przewiduje kierunek i prędkość trwającej sakkady [18, 19]. Jednak, aby sprawdzić synchronizację, musieliśmy jednocześnie rejestrować z wielu komórek P podczas sakkad, coś, co, według naszej wiedzy, nie zostało osiągnięte u żadnego gatunku naczelnych.Informacje, które jeden obszar mózgu przekazuje drugiemu, są zwykle postrzegane przez pryzmat szybkości wypalania. Gdyby jednak neurony wyjściowe mogły zmieniać czas swoich skoków, to poprzez synchronizację zwracałyby uwagę na informacje, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla kontroli zachowania. Tutaj donosimy, że w móżdżku populacje komórek Purkinjego, które podzielają preferencję błędu, przekazują do jądra, kiedy spowolnić ruch, zmniejszając szybkość wypalania i tymczasowo synchronizując pozostałe kolce.

Móżdżek (dosłownie "mały mózg" po łacinie) zawiera 80,2% wszystkich neuronów w ludzkim mózgu, a także 19% wszystkich komórek nienerwowych w mózgu (Azevedo i in., 2009). Przedni płat móżdżku otrzymuje aferenty z rdzenia kręgowego przez drogi rdzeniowo-móżdżkowe i z kory mózgowej poprzez wypustki korowo-opontynowe (Brodal, 1978; Hartmann-von Monakow i inni, 1981; Schmahmann i inni, 2004). Tylny płat otrzymuje dane wejściowe głównie z pnia mózgu i kory mózgowej (Siegel i Sapru, 2006). Robak móżdżku i jądro fastigial są połączone z jądrami przedsionkowymi i innymi jądrami pnia mózgu zaangażowanymi w kontrolę motoryczną, chód i równowagę oraz z jądrami pnia mózgu połączonymi z limbicznymi i paralimbicznymi regionami korowymi i podkorowymi (Voogd, 2004).Móżdżek jest połączony nie tylko ze strukturami związanymi z kontrolą motoryczną. Duże części móżdżku tworzą wzajemne połączenia z obszarami asocjacyjnymi kory mózgowej, w tym z korą przedczołową, tylną korą ciemieniową, górnymi obszarami polimodalnymi skroniowymi, zakrętem obręczy i tylnym obszarem przyhipokampa (Strick i in., 2009; Bostan i in., 2013). Obwody anatomiczne łączące móżdżek z korą mózgową są zorganizowane w dwustopniową pętlę sprzężenia zwrotnego (projekcja kortykoopontyna i mostowo-móżdżkowa) oraz dwustopniową pętlę sprzężenia zwrotnego (projekcja móżdżkowo-wzgórzowo-korowa). Pętle te składają się z wielu równoległych, ale częściowo nakładających się na siebie podobwodów, które łączą różne obszary kory mózgowej z określonymi regionami móżdżku (Brodal, 1978; Voogd i Glickstein, 1998; Voogd, 2004; Apps i Garwicz, 2005). Móżdżek jest również wzajemnie połączony ze zwojami podstawy za pośrednictwem pętli oligosynaptycznych (Hintzen i in., 2018). Te anatomiczne połączenia wskazują, że móżdżek odgrywa rolę, która wykracza poza kontrolę motoryczną. Rzeczywiście, jak omówimy poniżej, dowody z ostatnich dziesięcioleci sugerują, że móżdżek jest silnie zaangażowany w szerokie spektrum funkcji poznawczych.Wyjście z kory móżdżku przechodzi przez jądra móżdżku. Jądro przyśrodkowe (fastigalne) wystaje głównie do pnia mózgu i rdzenia kręgowego; Jądro interwencyjne (obejmujące zator i kulistą) celuje głównie w śródmózgowie i wzgórze; a jądro boczne (ząbkowane) wystaje głównie na wzgórze. Niektóre neurony w jądrach móżdżku rzutują bezpośrednio na jądro czerwone, które następnie rzutuje na inne jądra kontrolujące mięśnie. W ten sposób móżdżek może wywoływać reakcje mrugania nawet pod nieobecność kory mózgowej (Hesslow i Yeo, 2002). Niedawno odkryto, że jądra móżdżku zawierają również neurony, które wystają na komórki Purkinjego, tworząc szlak jąderkowo-korowy móżdżku (Ankri i in., 2015). Oprócz hamującego wkładu z komórek Purkinjego, jądra móżdżku otrzymują również bodźce pobudzające zarówno włókien omszałych, jak i włókien pnących (Ten Brinke i in., 2017).

Do niedawna móżdżek był uważany za strukturę mózgu zaangażowaną głównie w kontrolę motorycznąPojemność pamięci roboczej, która jest ważna dla zdolności planowania pacjentów z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), oceniono za pomocą wersji Tower of London-Freiburg, a wyniki nie wykazały istotnych różnic między pacjentami z ADHD a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (Mohamed i in., 2021)Wyniki pokazały, że pacjenci z ADHD wykazują upośledzone hamowanie w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, jak doniesiono w różnych badaniach (Fabio i Caprì, 2017; Guo i in., 2021; Callahan i in., 2022)Podczas gdy niektóre testy sugerują upośledzenie elastyczności poznawczej, przełączania uwagi i pamięci roboczej, inne nie wykazują znaczących różnic między pacjentami z ADHD a zdrowymi osobami z grupy kontrolnejTest Trail Making Test-wersja Langensteinbachera nie wykazała upośledzenia elastyczności poznawczej i przełączania uwagi u pacjentów z ADHD (Mohamed i in., 2021)Elastyczność poznawczą i czas reakcji mierzono za pomocą Inwentarza Elastyczności Poznawczej i Iowa Gambling Task, wyniki były znacznie niższe u pacjentów z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną (Roshani i in., 2020)Do oceny słuchowej pamięci roboczej wykorzystano zadanie sekwencjonowania liter/cyfr (Gold i in., 1997), a wyniki wykazały, że pacjenci z ADHD mieli znacznie niższe wyniki w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (Aycicegi-Dinn i in., 2011)

Użyliśmy terminów takich jak "ADHD", "ASD" i "SCA3" w połączeniu z terminami związanymi z móżdżkiem, funkcjami móżdżku oraz domenami neuropoznawczymi i profilami neuropoznawczymi, takimi jak "poznanie", "inteligencja", "percepcja/konstrukcja wzrokowa", "szybkość przetwarzania", "integracja sensomotoryczna", "funkcja wykonawcza" i "pamięć". Móżdżek.Móżdżek zawiera 80,2% wszystkich neuronów w ludzkim mózgu, a także 19% wszystkich komórek nienerwowych w mózgu (Azevedo i in., 2009).Przedni płat móżdżku otrzymuje aferenty z rdzenia kręgowego przez drogi rdzeniowo-móżdżkowe i z kory mózgowej poprzez wypustki korowo-opontynowe (Brodal, 1978; Hartmann-von Monakow i inni, 1981; Schmahmann i inni, 2004).Tylny płat otrzymuje dane wejściowe głównie z pnia mózgu i kory mózgowej (Siegel i Sapru, 2006).Robak móżdżku i jądro fastigial są połączone z jądrami przedsionkowymi i innymi jądrami pnia mózgu zaangażowanymi w kontrolę motoryczną, chód i równowagę oraz z jądrami pnia mózgu połączonymi z limbicznymi i paralimbicznymi regionami korowymi i podkorowymi (Voogd, 2004)

Po tym, jak rola móżdżku w kontroli motorycznej została potwierdzona w badaniach na małpach, stała się fundamentalną prawdą w neurologii klinicznej i naukach o mózgu (Russell i Horsley, 1894).Liczne badania z XX i XXI wieku potwierdziły, że móżdżek jest strukturą, która odgrywa istotną rolę w kontroli motorycznej i uczeniu się motorycznym (Manto i in., 20).Chociaż dziedziny neuronauki poznawczej i neuropsychologii eksperymentalnej pojawiły się dopiero na początku XX wieku, inni badacze w XIX wieku donosili o upośledzeniu emocjonalnym i intelektualnym u pacjentów z agenezją móżdżku (Fisher, 20).Dopiero w latach dziewięćdziesiątych XX wieku naukowcy ponownie skupili się na pozamotorycznych funkcjach móżdżku (Schmahmann, 1990).Badania na pacjentach z móżdżkiem wykazały znaczne upośledzenie funkcji wykonawczych i uwagi (Stoodley i Schmahmann, 2010).Nieprawidłowości móżdżku mają wpływ na inne domeny neurokognitywne.Należą do nich język, percepcja wzrokowo-przestrzenna, zdolność konstruowania wzrokowego, pamięć epizodyczna i poznanie społeczne (Hoche i in., 2016; Mariën i Borgatti, 2018; Slapik i in., 2019; Ray i in., 2020)

W obecnej metaanalizie funkcji afektywnych w móżdżku, połączono ogniska aktywacji z 80 badań neuroobrazowania w celu zidentyfikowania regionów, które mogą być aktywowane przez jawne i/lub ukryte zadania przetwarzania emocji.Wyniki całego mózgu zidentyfikowały wspólną aktywację związaną z emocjami w obustronnym ciele migdałowatym, wyspie, korze potylicznej, górnym móżdżku i prawym dolnym / środkowym zakręcie czołowym, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami.Analiza aktywacji w obrębie móżdżku dla wyraźnych zadań emocjonalnych zidentyfikowała skupiska w tylnych półkulach móżdżku, robaku i lewym płatku V/VI, które prawdopodobnie były aktywowane w różnych badaniach, podczas gdy zadania niejawne aktywowały klastry, w tym obustronny płat VI / Crus I / II, prawy Crus II / płat VIII, płat przedni VI i płatki I-IV / V.Bezpośrednie porównanie tych kategorii zidentyfikowało pięć klastrów w móżdżku dla połączenia zadań jawnych i niejawnych, a także trzy klastry aktywowane znacznie bardziej dla zadań jawnych emocji w porównaniu z zadaniami niejawnymi, a jeden klaster aktywowany bardziej dla zadań niejawnych niż jawnych.Opierając się na zaobserwowanym wzorcu wyników, odkrycia te nie potwierdzają przewidywanej dysocjacji aktywacji w zrazikach półkuli bocznej w porównaniu z robakiem w przypadku zadań emocjonalnych wymagających odpowiednio uwagi jawnej lub utajonej.Niniejsze badanie potwierdza i aktualizuje wcześniejsze metaanalizy wskazujące na rozproszoną aktywację tylnego móżdżku podczas obu rodzajów przetwarzania emocji w regionach, które mogą być związane z sieciami kory nowej wspierającymi funkcje poznawcze / wykonawcze, mentalizowanie i przetwarzanie istotności.Praca ta podkreśla potrzebę zapewnienia przez naukowców pokrycia neuroobrazowego móżdżku i omówienia aktywacji móżdżku w odniesieniu do procesów afektywnych i poznawczych związanych z tym zadaniem, aby lepiej scharakteryzować, w jaki sposób móżdżek kształtuje zdrowe i kliniczne funkcjonowanie afektywne

Wyniki metaanalizy GingerALE całego mózgu ujawniły sześć klastrów, które prawdopodobnie zostały aktywowane podczas wszystkich badań emocji w połączonej analizie: obustronne ciało migdałowate, prawy środkowy zakręt czołowy, obustronna dolna kora potyliczna rozciągająca się do górnego móżdżku i lewy zakręt przyhipokampowy/wzgórze (rysunek uzupełniający S1 / tabela S1).Kontrasty badawcze podzielono na dwie kategorie, aby dokładniej zbadać wkład móżdżku, gdy uwaga jest skierowana wyraźnie na emocjonalne elementy bodźca, w porównaniu z sytuacją, gdy uwaga jest skierowana gdzie indziej, a treść emocjonalna jest przetwarzana niejawnie.Kategoria uwagi jawnej obejmowała 67 kontrastów z 36 badań przeprowadzonych na 1427 uczestnikach, co dało 661 ognisk w całym mózgu.Kategoria uwagi ukrytej obejmowała 68 kontrastów z 42 badań przeprowadzonych na 1277 uczestnikach, co dało 708 ognisk w całym mózgu.Czterech badań nie udało się zaklasyfikować ani do kategorii jawnych, ani ukrytych i zostały one wyłączone z tych analiz, podczas gdy dwa badania obejmowały oddzielne kontrasty dla zadań jawnych i niejawnych i zostały włączone do obu kategorii

Móżdżek od dawna jest związany z funkcjami domeny motorycznej, takimi jak kontrola chodu i adaptacja ruchowa.Kilka badań nad łącznością anatomiczną i funkcjonalną wykazało, że móżdżek jest wzajemnie połączony z różnymi regionami korowymi i podkorowymi, obsługującymi wiele domen funkcjonalnych [6, 11, 28, 29, 44, 46, 50, 73], umożliwiając móżdżkowi wpływanie na procesy afektywne, takie jak ocena emocji, poprzez modyfikację aktywności w odpowiednich szlakach.Aby zrozumieć te afektywne sieci mózgowe i dynamiczne procesy sprzężenia zwrotnego/sprzężenia zwrotnego, które generują i rozpoznają emocje, kluczowe znaczenie ma zrozumienie wkładu i organizacji móżdżku, co może prowadzić do lepszego podejścia klinicznego do choroby lub urazu móżdżku.Inna, nie wykluczająca się wzajemnie, teoria funkcji móżdżku kładzie nacisk na czasową koordynację zdarzeń, w której precyzyjnie uczy się i sekwencjonuje dane wejściowe i wyjściowe, aby wykonać dobrze dostrojone reakcje [12, 33, 34], w tym sekwencje społeczne, w których trzeba mentalizować przekonania innej osoby, aby poprawnie przewidzieć jej działanie [39, 43], takie jak uprawianie sportu lub poszukiwanie zagubionego przedmiotu. Chociaż teorie te zostały opracowane głównie w odniesieniu do funkcji motorycznych, w dużej mierze jednolita architektura neuronalna półkul móżdżku sugeruje, że móżdżek pełni porównywalną funkcję we wszystkich domenach [64, 65], w tym w przetwarzaniu emocji.Zaproponowano, że móżdżek nie musi wykonywać tylko jednego rodzaju obliczeń, ale raczej, wykorzystując unikalne algorytmy neuronowe [19], może wykonywać wiele funkcji w różnych zadaniach

Móżdżek pośredniczy w przejściach między stanami aktywności kory nowej Poza wykazaniem jego konieczności, badania te nie wyjaśniły, jaką konkretną funkcję pełni pętla korowo-móżdżkowa podczas planowania motorycznego.Aktywność wejściowa kory nowej może reprezentować sygnały czuciowe, motoryczne lub wewnętrzne, umożliwiając móżdżkowi kojarzenie różnych kontekstowych danych wejściowych ze specyficznymi sygnałami nagrody lub uczenia za pośrednictwem włókien pnących w celu kształtowania aktywności wyjściowej w jądrach móżdżku.Jądra móżdżku z kolei mogą wywierać określony wpływ na www.sciencedirect.comWpływ fastigialPo prawej, odrębne jądra móżdżku wpływają na aktywność kory ruchowej w określonych wymiarach przestrzeni aktywności.Przejścia między stanami aktywności mogą być wyuczone przez mechanizmy plastyczności w móżdżku i mogą być wyzwalane przez aktywność wejściową kory nowej związaną z bodźcem sensorycznym, aktualnym stanem motorycznym lub nieoczekiwanymi zaburzeniami.Wyjścia móżdżku są kierowane przez odrębne jądra móżdżku, które celują w różne, ale nakładające się na siebie części wzgórza [15,82] (ryc. 3), tworząc równoległe pętle korowo-móżdżkowe [44].Komunikacja specyficzna dla wymiaru [83] może pozwolić różnym jądrom móżdżku na zróżnicowany wpływ na aktywność w korze ruchowej związanej z różnymi działaniami.Zgodnie z tą ideą, w niedawnym badaniu Gao i wsp. zbadano wpływ aktywności fastigialnej i zębatej na dynamikę ALM związaną z planowaniem motorycznym kierunkowego ruchu języka [15].Zarówno perturbacje fastigialne, jak i zębate powodowały zmiany aktywności w ALM.Perturbacja jądra fastigialnego wpłynęła na aktywność ALM, która zniosła selektywność kierunku ruchu języka wzdłuż wymiaru kodowania.W oddzielnym badaniu przeprowadzonym przez Chabrola i wsp. zbadano myszy poruszające się po korytarzu, oczekując nagrody, i stwierdzono, że jądro zębate może napędzać aktywność przygotowawczą ALM [14]Te zróżnicowane zaangażowanie jąder móżdżku w różne zachowania może wynikać z zróżnicowanych interakcji wzdłuż wymiarów aktywności.Jądro zębate może wpływać na kierunek niektórych rodzajów ruchu [15,84], podczas gdy jądro zębate sygnalizuje pilność/czas nadchodzących działań [14,50,85].Pozostaje do ustalenia, czy wiele równoległych pętli korowo-móżdżkowych wpływa na aktywność w określonych wymiarach istotnych dla zadania podczas planowania motorycznego.Czy móżdżek może wpływać na przejścia między stanami aktywności poprzez uczenie się (a) Warunkowanie mrugania oczami

Najnowsze dowody sugerują, że funkcja móżdżku jest bardziej ekspansywna [5,6,7], w tym przewidywanie nagrody [8,9,10,11,12], planowanie motoryczne [13,14,15,16] i nawigacja [17].Ta sama podstawowa struktura obwodu powtarza się w móżdżkuDoprowadziło to do wniosku, że móżdżek może kontrolować aktywność w innych częściach mózgu w sposób analogiczny do tego, jak móżdżek kontroluje efektory motoryczne [18].Móżdżek generuje sygnały predykcyjne, które pomagają kierować ruchem w kierunku pożądanych punktów końcowych [19,20].Autorzy dokonują syntezy najnowszych prac nad dynamiką móżdżku i kory nowej oraz proponują, że ruch ukierunkowany na cel jest przygotowywany poprzez kierowanie dynamiką kory nowej do określonych stanów aktywności reprezentujących określone przyszłe działania.Móżdżek uczy się wykorzystywać jeden wzorzec aktywności kory nowej, aby umożliwić sterowanie przejściami między stanami aktywności (ryc. 1).Przejścia między stanami aktywności umożliwiają elastyczne i odpowiednie plany motoryczne lub sekwencje reakcji.Stany aktywności w korze ruchowej reprezentują nadchodzące działania Obszary czołowe i motoryczne kory nowej są wymagane do wyboru odpowiednich ruchów ukierunkowanych na cel.Neurony kory ruchowej uaktywniają się setki milisekund przed rozpoczęciem ruchu [14,21,22,23,24,25,26].Proces planowania motorycznego można opisać jako wprowadzanie aktywności kory nowej do określonych punktów końcowych w przestrzeni aktywności.Trajektorie opisują przejścia między stanami aktywności kory nowej, 28 Interakcje całego mózgu między obwodami neuronalnymi

Trajektorie i stany aktywności (b) Pętla korowo-móżdżkowa (c). Stany aktywności kory nowej i pętla korowo-móżdżkowa. (a) Wzorce aktywności kory nowej są specyficznymi stanami w przestrzeni aktywności.W teoriach kontroli motorycznej sensoryczne sprzężenie zwrotne lub nieoczekiwane perturbacje nie wywołują natychmiastowej reakcji motorycznej [35], ale są zintegrowane z aktualnym stanem motorycznym i zamierzonymi celami ruchowymi w celu wygenerowania odpowiedniej wydajności behawioralnej [36,37,38].Stworzyło to krótki "bufor" oddzielający wyjście kory ruchowej od natychmiastowej aktywności sensorycznego sprzężenia zwrotnego, co później mogło zmienić wymiary aktywności kontrolujące ruch w celu wytworzenia odpowiednich korekt [40,41]Odkrycia te sugerują, że nieoczekiwane sensoryczne sprzężenie zwrotne może szybko zmienić kształt stanów aktywności kory nowej reprezentujących nadchodzące ruchy i generować odpowiednie reakcje motoryczne.Zgodnie z tą ideą, uszkodzenia kory ruchowej u szczurów upośledzają ich zdolność do reagowania na nieoczekiwane zaburzenia www.sciencedirect.com [42].

Móżdżek generuje sygnały predykcyjne, które pomagają kierować ruchem w kierunku pożądanych punktów końcowych [19,20].Autorzy dokonują syntezy najnowszych prac nad dynamiką móżdżku i kory nowej oraz proponują, że ruch ukierunkowany na cel jest przygotowywany poprzez kierowanie dynamiką kory nowej do określonych stanów aktywności reprezentujących określone przyszłe działania.Móżdżek uczy się wykorzystywać jeden wzorzec aktywności kory nowej, aby umożliwić sterowanie przejściami między stanami aktywności (ryc. 1).Przejścia między stanami aktywności umożliwiają elastyczne i odpowiednie plany motoryczne lub sekwencje reakcji.Stany aktywności w korze ruchowej reprezentują nadchodzące działania Obszary czołowe i motoryczne kory nowej są wymagane do wyboru odpowiednich ruchów ukierunkowanych na cel.Neurony kory ruchowej uaktywniają się setki milisekund przed rozpoczęciem ruchu [14,21,22,23,24,25,26].Proces planowania motorycznego można opisać jako wprowadzanie aktywności kory nowej do określonych punktów końcowych w przestrzeni aktywności.Trajektorie opisują przejścia między stanami aktywności kory nowej, 28 Interakcje całego mózgu między obwodami neuronalnymi

Złożona dynamika aktywności neuronalnej w korze nowej odzwierciedla integrację informacji zewnętrznych i wewnętrznych przed wyborem i wykonaniem określonych działań lub wyborów.Kora nowa wysyła dalekosiężne projekcje do wszystkich głównych podkorowych obszarów motorycznych, w tym do zwojów podstawy, śródmózgowia i móżdżku [1,2,3,4].Wyjścia tych struktur podkorowych zbiegają się głównie w jądrach wzgórza, które celują w obszary kory nowej zaangażowane w planowanie i wykonywanie ruchów.

Związek między funkcjami poznawczymi a łącznością SPL zaobserwowano w obustronnych węzłach DMN, ale najsilniejszy zaobserwowany wynik zaobserwowano lateralnieZwiązek między funkcjami poznawczymi a łącznością w tych węzłach był transdiagnostyczny i obserwowany zarówno u uczestników neurotypowych, jak i u osób z zaburzeniami psychotycznymi, mimo że uczestnicy z zaburzeniami psychotycznymi wykonywali, średnio, pełne odchylenie standardowe gorsze niż dorośli neurotypowi. Jest to zgodne z modelem, w którym łączność móżdżkowo-ciemieniowa pośredniczy w związku między diagnozą a społecznymi zdolnościami poznawczymi

Zespół proponuje, aby przyszłe badania mogły zbadać związek między indywidualną zmiennością społecznych zdolności poznawczych u osób z ASD a łącznością móżdżkowo-ciemieniową. Eksperymenty na myszach sugerują związek przyczynowo-skutkowy między tym obwodem a poznaniem społecznym. Obwód ten jest potencjalnym modelem do zrozumienia, w jaki sposób dysfunkcja obwodu przyczynia się do społecznych fenotypów poznawczych w zaburzeniach psychicznych. Nieinwazyjna manipulacja tym obwodem sprawia, że jest on obiecującym celem interwencji mających na celu poprawę społecznych deficytów poznawczych.

Analiza ta wykazała, że poznanie społeczne jest dodatnio skorelowane z funkcjonalną łącznością między lewym płatem ciemieniowym a innymi regionami sieci trybu domyślnego (DMN), w tym węzłami DMN zarówno w obustronnych płatach ciemieniowych, jak i obustronnym móżdżku

Roscoe Brady (2020) poinformował w "Połączenia móżdżkowo-korowe są powiązane z poznaniem społecznym transdiagnostycznie", że zaburzenia psychotyczne charakteryzują się upośledzeniem społecznych procesów poznawczych, co wiąże się z gorszym funkcjonowaniem społeczności. W badaniu zbadano związek między łącznością mózgową a poznaniem społecznym u osób z zaburzeniami psychotycznymi i neurotypowymi osobami z grupy kontrolnej. Wyniki pokazały, że funkcjonalna łączność między lewym płatem ciemieniowym a innymi regionami sieci trybu domyślnego, w tym móżdżkiem, była dodatnio skorelowana ze społecznymi zdolnościami poznawczymi. Zależność tę zaobserwowano zarówno u uczestników neurotypowych, jak i u osób z zaburzeniami psychotycznymi. Odkrycia sugerują, że łączność móżdżkowo-ciemieniowa może być potencjalnym celem terapeutycznym dla poprawy poznania społecznego.

Zmiany stężenia oksyhemoglobiny w obu M1 wystąpiły około 10 minut po anodowym tDCS móżdżku, z tendencją do zwiększania się w okresie stymulacji, a nawet po zakończeniu stymulacji, co może sugerować, że wpływ na hemodynamikę neuronów może wymagać wystarczająco długotrwałej stymulacji. Inną fascynującą obserwacją jest to, że anodowy tDCS móżdżku zmniejszył stężenie oksyhemoglobiny

- Istnieją dwie główne drogi doprowadzające do móżdżku: włókna mche i włókna pnące.- Aktywacja komórek Purkinjego hamuje jądra móżdżku, zmniejszając bodźce pobudzające korę ruchową.- Hamowanie móżdżkuham, hamowanie mózgu (CBI) to paradygmat, który pokazuje hamujący wpływ móżdżku na korę ruchową.- Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) może modulować CBI, przy czym katodowy tDCS zmniejsza go, a anodowy tDCS go zwiększa.

Móżdżek przyczynia się do wielu funkcji innych niż kontrola motoryczna, takich jak uczenie się, poznanie, emocje i zachowanie lub afekt, poprzez wiele pętli łączących móżdżek z obszarami kory przedczołowej, skroniowej i ciemieniowej [10]

Wyraźną zaletą naszego podejścia, które połączyło AAV1-Cre z wirusowymi zastrzykami warunkowo eksprymowanych znaczników fluorescencyjnych (w przeciwieństwie do linii reporterowych myszy), jest możliwość definitywnego wskazania wzgórza jako źródła obserwowanych projekcji aksonalnych w BLA, jądrze półleżącym i korze przedlimbicznej - w przeciwieństwie do np. VTA, który również otrzymuje dane wejściowe DCN i projektuje te regiony (Phillipson, 1979; Kuroda i inni, 1996; Beier i in., 2015; Breton i in., 2019; D'Ambra i in., 2020). W ten sposób nasze podejście umożliwiło jednoznaczną interpretację wyników łączności anatomicznej. Z drugiej strony należy wziąć pod uwagę pokrycie/wyciek iniekcji i tropizm wirusowy (Nectow i Nestler, 2020). W szczególności tropizm może zniekształcić interpretację danych wejściowych disynaptic, ponieważ niektóre grupy komórek we wzgórzu limbicznym mogą być skuteczniej zakażone przez AAV

Jeśli wzgórze jest funkcjonalnym węzłem disynaptycznego obwodu DCN-BLA, spodziewalibyśmy się znaleźć aksony wejścia DCN odbierające neurony wzgórzowe w BLAW tym celu zobrazowaliśmy wycinki zawierające BLA z transsynaptycznych eksperymentów Cre (N = 5; Rysunek 4A).Odkrycie to sugeruje, że aksony neuronów wzgórzowych otrzymujące dane wejściowe móżdżku tworzą synapsy morfologiczne w BLA.Airyscan konfokalne obrazowanie warstw z eksperymentów z podwójnym znacznikiem (Figura 1) ujawniło znakowane fluorescencyjnie aksony DCN w kontakcie z neuronami, które były znakowane wstecznie z BLA zarówno w jądrach CM (ryc. 5B1, B2), jak i PF (ryc. 5B3-B5).W połączeniu z wynikami obrazowania (Figura 5), nasze wyniki elektrofizjologiczne silnie przemawiają za obwodem dynaptycznym DCN-BLA, który rekrutuje jądra CM / PF jako węzeł

Zidentyfikowaliśmy wewnątrzlaminarny klaster wzgórza i jądro MD jako odbiorców większości móżdżkowych danych wejściowych do wzgórza limbicznego (ryc. 2).Oprócz BLA zidentyfikowaliśmy projekcje aksonalne neuronów wzgórza odbierających wejście DCN w regionach limbicznych, takich jak rdzeń i powłoka jądra półleżącego oraz przednia kora obręczy / kory przedlimbicznej (Figura 4)

Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżkuJest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie.Elegancja tej nowej perspektywy interakcji móżdżku polega na jej intuicyjnej prostocie, która nie wymaga dodatkowych założeń dotyczących funkcji móżdżku i może zapewnić funkcjonalną interpretację architektury sieci kory móżdżku

Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013).Ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, przy czym spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie lokalne pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013)Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020).Odkrycia te sugerują bezpośredni związek między deficytami funkcji móżdżku a deficytami w regulacji dopaminy w korze czołowej, która jest powszechnie uważana za kluczową przyczynę schizofrenii

W miarę jak myszy poprawiały swoją wydajność w tym ukierunkowanym na cel zachowaniu, koherencja oscylacji theta (6-12 Hz) między hipokampem grzbietowym a Crus I selektywnie wzrosła (Watson i in., 2019), co sugeruje, że komunikacja między Crus I a hipokampem grzbietowym obejmuje związaną z zadaniem spójność oscylacji neuronalnych (Watson i in., 2019)

Móżdżek przechodzący: móżdżkowa koordynacja aktywności mózgowejW jaki sposób moc wyjściowa móżdżku wpłynęłaby na spójność oscylacji w dwóch obszarach kory mózgowej? Uważa się, że wzgórze odgrywa kluczową rolę w koordynacji oscylacji mózgu (Jones, 2001), w tym w modulacji ich koherencji (Guillery, 1995; Destexhe i inni, 1999; Saalmann, 2014), a zwłaszcza między mPFC a hipokampem grzbietowym (Hallock i in., 2016).Region ten nie współaktywował się z pojedynczym regionem móżdżku, ale zamiast tego współaktywował się z kilkoma nienakładającymi się regionami móżdżku, z których każdy reprezentował, które inne regiony korowe były jednocześnie aktywne (Liu i Duyn, 2013; Rysunek 5B)Pokazuje to, że specyficzne aktywacje ogniskowe w móżdżku odpowiadają rozproszonym wzorcom przestrzennym koaktywacji kory mózgowej, co sugeruje, że selektywna komunikacja międzyobszarowa jest ustanawiana między rozproszonymi sieciami w korze mózgowej, gdy pewne regiony móżdżku są aktywne.Kierunkowość tego związku nie jest znana i może reprezentować kodowanie koaktywacji mózgu przez móżdżek, indukcję koaktywacji mózgu przez móżdżek lub wzajemne oddziaływanie tych dwóch.

Ważną właściwością zsynchronizowanego hamowania jest jego zdolność do indukowania precyzyjnie zaplanowanej aktywności skokowej w DCN (Gauck i Jaeger, 2000; Person i Raman, 2012), które mogą odgrywać rolę w przekazywaniu sygnałów resetowania fazy z DCN do wzgórza

Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C).Włókna równoległe wykazują zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020)Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Dokonamy przeglądu dowodów na to, że móżdżek jest niezbędny dla spójności mózgowych oscylacji gamma w dobrze zdefiniowanej sieci funkcjonalnej i że aktywność móżdżku odzwierciedla informacje o oscylacjach mózgu w szerokim zakresie częstotliwościSugerujemy, że te odkrycia, wraz ze skarbnicą dowodów anatomicznych, fizjologicznych i obrazowych, wspierają ideę, że móżdżek odgrywa kluczową rolę w modulacji koherencji gamma w różnych obszarach kory mózgowej.Proponujemy, aby osiągnąć to poprzez kodowanie sub-gamma oscylacji mózgowych przez móżdżek i późniejsze generowanie sprzężenia zwrotnego móżdżkowo-korowego.Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazową theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1

Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiedniego do zadania sprzężenia zwrotnego, które promuje określone czasoprzestrzenne wzorce aktywacji gammaInterakcje te zapewniają selektywność "od góry do dołu" dla spójności międzypowierzchniowej.Spojrzenie na znane funkcjonalne i anatomiczne wzorce połączeń móżdżku z tej nowej perspektywy daje nowe możliwości rozwiązania kluczowych pytań dotyczących neuronalnego "języka" interakcji móżdżkowych

Czy obserwowane pobudzenie jest zatem oznaką przedczołowego deficytu hamującego leżącego u podstaw ADHD, czy raczej stanem niepokoju, minimalnym wyrazem dysfunkcji móżdżku, charakteryzującym etiologicznie odrębną jednostkę? Związek ASD ze zmianami w określonych regionach mózgu staje się coraz wyraźniejszy. Dotknięte regiony obejmują korę oczodołowo-czołową, górną bruzdę skroniową, zakręt wrzecionowaty, ciało migdałowate i móżdżek [12], a ten ostatni odgrywa rolę w procesach uczenia się, zapamiętywaniu, kilku funkcjach wykonawczych i poznaniu. Czy w świetle tych faktów zdiagnozowanie ADHD, zaburzenia związanego ze zmienioną korą przedczołową, w populacji osób z ASD nie byłoby ryzykowne?ADHD i ASD są opisywane jako często współwystępujące, dzielące pewne fenotypy poznawcze. Jednak ważne jest, aby móc prześledzić te wspólne cechy wstecz do wspólnej fizjopatologii i zidentyfikować fizjopatologiczne cechy chorób współistniejących, które mogą powodować dodatkowe deficyty neurofunkcjonalne. Chantiluke i wsp. [13] porównali funkcje przedczołowe w czterech grupach młodzieży z ASD, ADHD, współistniejącym ASD i ADHD lub żadnym z tych zaburzeń (grupa kontrolna) poprzez czasowe zadanie dyskontujące, przy użyciu fMRI. Odkryli anomalie wspólne dla grup niekontrolnych, a także odrębne cechy unikalne dla każdej z tych trzech grup. W porównaniu z grupami niewspółistniejącymi i kontrolnymi, grupa z chorobami współistniejącymi wykazywała unikalne i poważniejsze upośledzenia wpływające na boczną i brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową, brzuszne prążkowie i przednią korę obręczy. Te fizjopatologiczne odkrycia sugerują, że współwystępowanie ASD i ADHD nie odpowiada zwykłemu połączeniu lub dodaniu obu zaburzeń: jest neurofunkcjonalnie odrębne i zasługuje na dalsze badania w celu dokładniejszej charakterystyki.Jak wykazali Lau-Zhu i wsp. [14], ASD i ADHD są związane z unikalnymi cechami przetwarzania uwagi. Badania potencjałów związanych ze zdarzeniami (ERP) – związane z kontrolą hamującą i monitorowaniem wydajności w ADHD [15,16,17] oraz przetwarzaniem społecznym lub emocjonalnym, a także funkcjonowaniem wykonawczym w ASD [18] – głównie z udziałem nastolatków wykazały wyraźne nieprawidłowe profile poznawcze dla ADHD i ASD . Oba zaburzenia są związane z nietypową alokacją zasobów uwagi i nietypowym monitorowaniem wydajności. Jednak leżące u ich podstaw strukturalne upośledzenie jest bardzo różne. Jeśli chodzi o uwagę, upośledzenie ADHD ma tendencję do odzwierciedlania trudności w wykrywaniu wskazówek, które w przeciwnym razie umożliwiłyby przewidywanie, podczas gdy upośledzenie ASD jest bardziej bezpośrednio związane ze zwiększoną zdolnością percepcyjną i słabszą orientacją na nowe dane wejściowe, z dłuższym zatrzymywaniem bodźców w pamięci roboczej i unikalnymi cechami społecznymi, emocjonalnymi i wykonawczymi. ADHD, w przeciwieństwie do ASD, jest bardziej bezpośrednio związane z upośledzonym hamowaniem. Należy pamiętać, że upośledzone hamowanie, podstawowa cecha fizjopatologiczna ADHD, nie była badana w kohortach pacjentów z ASD. Zaburzenia przetwarzania sensorycznego, takie jak te obserwowane w ASD, ostatecznie mają wpływ na procesy uwagi. Przyczyny niedoborów uwagi obserwowanych w tych dwóch zaburzeniach wydają się zatem bardzo różne.

Hochhauser i wsp. [10] opisali specyficzne cechy uwagi związane z interakcjami społecznymi u młodych dorosłych z ASD, które mogą być jednak konsekwencjami innej formy upośledzenia funkcji poznawczych. W kilku badaniach wykazano funkcje poznawcze1https://caddra.ca/pdfs/caddraGuidelines2011Rozdział02.pdf.cechy wpływające na umiejętności uwagi w populacji ASD, w tym trudności z wycofaniem się, znacznie większe przetwarzanie lokalnych szczegółów lub zwiększona percepcja, ale "ślepota kontekstu". Te elementy z kolei wpływają na szybkość przetwarzania. Szybkość przetwarzania nie jest zatem bezpośrednio upośledzona, ale raczej różnice w sposobie przetwarzania danych percepcyjnych mają wpływ na uwagę. Dlatego wydaje się, że bardziej odpowiednie byłoby mówienie o cechach uwagi ASD, a nie o anomaliach lub deficytach uwagi, odróżniając je w ten sposób od ADHD.Mayes i wsp. [11] wykazali, że destrukcyjne zaburzenie regulacji nastroju było niezwykle rozpowszechnione wśród dzieci z ASD, znacznie częściej niż wśród dzieci z ADHD i neurotypowych. Co więcej, 91% dzieci z objawami destrukcyjnych zaburzeń rozregulowania nastroju spełniało również kryteria zaburzeń opozycyjno-buntowniczych, co ujawnia bardzo wysoką częstość występowania zachowań eksternalizacyjnych w ASD. Obecność pobudzenia psychomotorycznego nie może być automatycznie przypisana nadpobudliwości ruchowej ADHD, ale sugeruje zaburzenie dysregulacji emocjonalnej bardziej bezpośrednio związane z behawioralnymi skutkami drażliwości.

Sprenger i wsp. [5] doszli do wniosku, że objawy autyzmu były istotnie bardziej nasilone, zwłaszcza w obszarze interakcji społecznych (ocenianych za pomocą skali reakcji społecznej i wywiadu diagnostycznego autyzmu), u pacjentów z podwójnym rozpoznaniem ASD-ADHD niż u osób z samym ASD. Jednak ten wniosek może również ilustrować częste kliniczne zamieszanie związane z tymi zaburzeniami: czy ciężki autyzm, który opisują, nie może być równie dobrze przyczyną bardziej objawowego deficytu uwagi, nie sugerując obecności ADHD? Podobnie Green i wsp. [6] stwierdzili, że objawy autystyczne były bardziej rozpowszechnione u dzieci z ADHD. W badaniu wzięto pod uwagę grupę dzieci w wieku od 6 do 10 lat podzieloną na podgrupę ADHD i podgrupę kontrolną bez ADHD. Wątpliwe wydaje się stwierdzenie, że objawy autystyczne są bardziej rozpowszechnione u pacjentów z ADHD bez uznania, że nasilenie ASD jest niezależnie od źródła wyraźnych niedoborów uwagi. W badaniu stwierdzono również, że intensywność objawów nadpobudliwości i impulsywności bezpośrednio wpływa na nasilenie objawów ASD, bez odwrotnego uwzględnienia, że nasilenie ASD może niezależnie wyjaśniać oznaki pobudzenia psychomotorycznego i niedoborów uwagi. Co więcej, wyniki nie różniły się w zależności od podtypu ADHD, co dodatkowo potwierdza hipotezę, że obserwowany deficyt uwagi i nadpobudliwość ruchowa są bardziej bezpośrednio wyjaśnione ciężkim autyzmem niż współistniejącym ADHD.Niektóre badania wykazały strukturalne różnice w funkcjach uwagi między pacjentami z ASD i ADHD, podczas gdy inne sugerują, że zaburzenia te wykazują identyczne niedobory [7, 8].Barnard-Brak [9] donosił o różnej zdolności do odróżniania osób z ASD od osób z ADHD na podstawie ich wyników w różnych zadaniach poznawczych, które oceniają trwałą uwagę. Jednak zadanie szybkiego nazywania liter, które uważa się za przewidywanie zdolności czytania powierzchownego i innych umiejętności czytania, ujawniło znaczące różnice między dziećmi z ASD i ADHD: te pierwsze spędzały więcej czasu nad zadaniem i osiągały lepsze wyniki. Tak więc interpretacja wyników w zadaniach poznawczo-uwagowych oceniających trwałą uwagę wymaga szczególnej ostrożności, aby uniknąć pomylenia tych dwóch zaburzeń. Badanie to podkreśliło również wpływ środowiska na wykonywanie zadań związanych z uwagą przez osoby z ASD: otoczenie, w którym osoby wykonują testy diagnostyczne, może mieć duży wpływ na wyniki.

Naturalistyczne dane kontrolne MTA wykazały, że ponad 60% dzieci z ADHD typu mieszanego miało zmienny przebieg objawów z, w terminologii klinicznej, powtarzającymi się okresami remisji i nawrotów – nawet jeśli ten pierwszy był konserwatywnie definiowany jako brak (a) istotnych objawów ADHD, (b) upośledzenia i (c) leczenia w ciągu ostatnich sześciu miesięcy (Sibley i wsp., 2021).Jeśli chodzi o konkretne czynniki ryzyka, obszerna literatura została niedawno podsumowana w ogólnym przeglądzie metaanaliz; autorzy ocenili wiarygodność powiązań między ADHD a szeregiem różnych ekspozycji środowiskowych na podstawie wartości p, wielkości próby i jednorodności wyników.Zidentyfikowano dziewięć stowarzyszeń o wysokiej wiarygodności.Kilka innych mniejszych skojarzeń uznano za wiarygodne (p < 001,<>), w tym poziom ołowiu we krwi dziecka, poziom magnezu we krwi dziecka, stres matki w czasie ciąży i ekspozycję matki na selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) podczas ciąży.

Wpływ życia z ADHDTradycyjnie badacze koncentrowali się na charakterystyce ADHD, a klinicyści na swoich wysiłkach terapeutycznych, przede wszystkim na podstawowych objawach; nieuwaga, nadpobudliwość i impulsywność. Jednak w ostatnich latach zaczęło dominować bardziej holistyczne i skoncentrowane na osobie skupienie się na wpływie życia z ADHD pod względem upośledzenia funkcjonalnego, jakości życia (QoL) i stygmatyzacji.Upośledzenie jest cechą definiującą ADHD i można je zaobserwować w wielu domenach – wyłaniając się ze złożonej interakcji między zdolnościami i niepełnosprawnościami danej osoby a kontekstem środowiskowym, w którym żyje i działa. Profile upośledzenia różnią się znacznie u osób z ADHD, ale podstawowe wyzwania funkcjonalne są szeroko rozpowszechnione (Bo€lte i in., 2018). W różnych kulturach ADHD negatywnie wpływa na relacje rówieśnicze i rodzeństwo (Ros i Graziano, 2018). ADHD wiąże się z ryzykownymi zachowaniami charakteryzującymi się wyższymi wskaźnikami ciąż wśród nastolatek, hazardu, wypadków i przedwczesnej śmierci (Shoham et al., 2021). Objawy nadpobudliwości i impulsywności korelują z podejmowaniem ryzyka, wypadkami i wykluczeniem społecznym przez rówieśników, podczas gdy objawy nieuwagi korelują z niskimi wynikami w nauce/zawodu i niską pewnością siebie (Willcutt i in., 2012). Upośledzenie utrzymuje się w wieku dorosłym w ponad połowie przypadków (Song i in., 2021) i jest pogarszane przez obecność innych schorzeń neurorozwojowych i psychicznych (Jangmo i in., 2021). Upośledzenie może być niedoceniane u kobiet w dzieciństwie (Mowlem et al., 2019), co może być związane z różnicami płci w profilach współwystępujących schorzeń (Rucklidge, 2010). Kobiety mogą również podejmować większe wysiłki, aby ukryć wyzwania i sprostać oczekiwaniom społecznym (de Schipper i in., 2015).Jakość życia i, co za tym idzie, dobre samopoczucie i satysfakcja z życia są znacznie zmniejszone w ADHD – chociaż istnieje duża zmienność międzyosobnicza. Ogólnie rzecz biorąc, samoocena globalnej jakości życia jest zmniejszona we wszystkich domenach życia i w czasie w porównaniu z typowo rozwijającymi się osobami, przy czym dotyczy to zarówno dzieci (Jonsson i in., 2017), jak i dorosłych (Lensing et al., 2015). Jakość życia jest bardziej zaburzona, gdy występują warunki współwystępujące (Klassen, Miller i Fine, 2004). Skutki ADHD są porównywalne z tymi obserwowanymi w poważnych schorzeniach pediatrycznych (Coghill i Hodgkins, 2016). Zmniejsza się również jakość życia rodziców i rodzeństwa (Peasgood i in., 2021).Osoby z ADHD mogą doświadczać uprzedzeń, stereotypów i dyskryminacji często z powodu etykiety diagnostycznej. Te formy stygmatyzacji, gdy są internalizowane, mogą prowadzić do poczucia wyobcowania, które zmniejsza poszukiwanie pomocy i obniża poczucie własnej wartości (Clement i in., 2015). Stygmatyzacja ADHD, napędzana błędnymi przekonaniami na temat jego przyczyn i dezinformacją na temat leków (Hinshaw i Scheffler, 2014), jest powszechna wśród rodziny, społeczeństwa i profesjonalistów (Lebowitz, 2016). Stygmatyzacja związana z ADHD jest bardziej wyraźna niż w przypadku specyficznych trudności w uczeniu się, ale mniej niż w przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej (Kaushik et al., 2016). Używanie terminów biomedycznych przez klinicystów i naukowców (np. choroba, nieprawidłowość) w odniesieniu do doświadczenia odmienności może być stygmatyzujące, chociaż niektóre terminy, takie jak "pacjent", są nadal bardziej akceptowane w ADHD niż w innych stanach neurorozwojowych (np. Kenny i in., 2016).

. Problemy ze snem w ADHD wiążą się z niższą jakością życia, gorszym funkcjonowaniem rodziny oraz zwiększonym ODD i depresją (Lunsford-Avery, Krystal i Kollins, 2016). ERD zwiększa się po utracie snu (Short, Booth, Omar, Ostlundh i Arora, 2020). ERD i SCT są skorelowane ze złym snem w nocy i sennością w ciągu dnia (Fredrick et al., 2022; LunsfordAvery i in., 2016).

Zarówno ERD, jak i SCT przyczyniają się do upośledzenia związanego z ADHD (Becker i in., 2016; Faraone i in., 2019). ERD związane z ADHD wiąże się z obniżoną jakością życia (QoL), upośledzeniem społecznym i gorszymi wynikami edukacyjnymi/zawodowymi u dzieci i dorosłych (Faraone i in., 2019). SCT wiąże się z wycofaniem społecznym, objawami internalizacyjnymi (zwłaszcza depresją) i gorszymi wynikami funkcjonalnymi (Becker i in., 2016). SCT i ERD, choć statystycznie i klinicznie odrębne, są często skorelowane (Becker i in., 2016). Jednak ERD rozszczepia się szczególnie z nadpobudliwością/impulsywnością (Faraone i in., 2019), a SCT z nieuwagą (Becker i in., 2016).

Perspektywy wymiarowe mogą ujawnić unikalne spostrzeżenia. Dane wyjściowe ABCD rfMRI zostały również zbadane wymiarowo (Karcher et al., 2021). Co ciekawe, stwierdzono, że zarówno ogólny czynnik psychopatologii, jak i czynnik neurorozwojowy, łączący nieuwagę, nadpobudliwość, impulsywność, niezdarność i powtarzające się zachowania, są związane ze zmniejszoną łącznością DMN (ta ostatnia ma silniejszy efekt), przy czym czynnik neurorozwojowy jest również związany z silniejszymi korelacjami między DMN oraz sieć cingulo-operkularna (istotność). Niemniej jednak te i inne zależności między mózgiem a zachowaniem stanowiły mniej niż 1% wariancji.

Wahania objawów i upośledzenia w czasie są bardzo częste. Pogląd, że ADHD występujące w dzieciństwie jest trwałym i stabilnym stanem, został ostatnio zakwestionowany w szczegółowej analizie jego trajektorii rozwojowych. Na przykład, naturalistyczne dane kontrolne MTA wykazały, że ponad 60% dzieci z ADHD typu mieszanego miało zmienny przebieg objawów z, w terminologii klinicznej, powtarzającymi się okresami remisji i nawrotów – nawet jeśli ten pierwszy był konserwatywnie definiowany jako brak (a) istotnych objawów ADHD, (b) upośledzenia i (c) leczenia w ciągu ostatnich sześciu miesięcy (Sibley i wsp., 2021). Sugeruje się, że ten nierówny profil jest wynikiem wzajemnego oddziaływania między zmieniającymi się w czasie wymaganiami środowiskowymi a leżącą u podstaw podatnością genetyczną (Sibley i in., 2021).

Badania podłużne wykazały, że impulsywność i nieuwaga są bardziej trwałe w całym rozwoju niż nadpobudliwość, zarówno w populacji ogólnej, jak i w próbkach klinicznych (Willcutt i in., 2012). Prezentacje DSM (nieuważny vs nadpobudliwy/impulsywny) nie są stabilne rozwojowo – odzwierciedlają bardziej przejściowe, ograniczone w czasie objawy zmiennego stanu niż rzeczywiste podtypy (Willcutt i in., 2012). Jeśli ADHD utrzymuje się do wczesnej dorosłości, wydaje się, że istnieje większa szansa na dalsze utrzymywanie się w późniejszym życiu (Karam i in., 2015). Poza podstawowymi objawami zachodzą zmiany we wzorcu współwystępujących schorzeń psychicznych w miarę wzrostu jednostek. Na przykład, podczas gdy w dzieciństwie zaburzenie opozycyjno-buntownicze (ODD) i zaburzenia zachowania (CD) są najczęstszymi stanami współwystępującymi z ADHD, używanie substancji psychoaktywnych oraz zaburzenia nastroju i lęku stają się częstszymi współwystępowaniami w wieku dorosłym (Franke i in., 2018). Determinanty utrzymywania się ADHD nie zostały ostatecznie ustalone. Metaanaliza czynników dziecięcych przewidujących utrzymywanie się ADHD w wieku dorosłym wykazała, że nasilenie objawów i współwystępowanie z zaburzeniami zachowania i dużymi zaburzeniami depresyjnymi były statystycznie istotnymi predyktorami (Caye i in., 2016). Czynniki genetyczne, takie jak historia rodzinna ADHD i ryzyko poligenowe ADHD, choć obiecujące, wymagają dalszych badań.

ADHD może być stanem o późnym początku. Pogląd, że ADHD jest zawsze stanem występującym w dzieciństwie, został zakwestionowany przez najnowsze dane z wielu krajów (np. Caye, Sibley, Swanson i Rohde, 2017; Sibley i in., 2018) sugerując, że niektóre osoby z diagnozą u nastolatków lub wczesnych dorosłych mają wariant choroby o późnym początku; chociaż istnieje spór co do dokładnych wskaźników ADHD o późnym początku, przy czym szacunki wahają się od około 30% do 87% osób z ADHD w wieku dorosłym (Breda i in., 2021). Dogłębna analiza sugeruje, że osoby z domniemanym wariantem o późnym początku mogą różnić się od swoich odpowiedników z dzieciństwa w istotny sposób. Wydaje się, że mają mniej poważne objawy i/lub mniejszą odpowiedzialność genetyczną za ADHD i/lub mogli żyć w bardziej wspierających rodzinach w dzieciństwie i/lub mieć wyższe IQ - lub kombinację tych czynników (Asherson i Agnew-Blais, 2019). Jest to jednak kolejny obszar, który wymaga dalszych badań. Te nowe dane dotyczące ADHD o późnym początku sugerują, że klinicyści powinni rozważyć możliwość rozpoznania ADHD w wieku dorosłym, nawet jeśli kliniczne progi nieuwagi i/lub nadpobudliwości/impulsywności objawów i/lub upośledzenia nie zostały osiągnięte w dzieciństwie

ADHD jest tradycyjnie konceptualizowane jako stan neurorozwojowy z początkiem we wczesnym dzieciństwie i stałym przebiegiem z ograniczoną remisją (Posner i in., 2020). Badania podłużne trajektorii rozwojowych ADHD od dziecka do dorosłego zapewniają kwalifikowane wsparcie dla tej charakterystyki, oferując jednocześnie bardziej zniuansowany i złożony obraz w odniesieniu do niektórych aspektów (Wootton i in., 2022). U większości osób, u których zdiagnozowano ADHD, objawy, a do pewnego stopnia upośledzenie, rzeczywiście pojawiają się po raz pierwszy we wczesnym dzieciństwie, nawet jeśli ich pierwsza formalna diagnoza jest w późniejszym okresie życia (Kieling i in., 2010). W rzeczywistości ADHD można wiarygodnie zdiagnozować w okresie przedszkolnym, kiedy nadpobudliwość i impulsywność są najbardziej widocznymi objawami, a niektóre deficyty neuropoznawcze związane z tym zaburzeniem są już wykrywalne (Shephard i in., 2022). Co więcej, chociaż ogólny obserwowalny poziom objawów spada w ciągu życia od dzieciństwa w populacji ogólnej (Wootton i in., 2022), większość osób, u których zdiagnozowano ADHD w dzieciństwie, nadal ma objawy i/lub upośledzenia wystarczające do postawienia diagnozy w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości (Breda i in., 2021; Faraone, Biederman, & Mick, 2006). W rzeczywistości badanie Multimodalnego leczenia ADHD (MTA), wykorzystujące dane zebrane w różnym wieku w całym rozwoju, sugeruje, że pełne wyzdrowienie/trwała remisja w okresie do dorosłości jest rzadka i występuje u mniej niż 10% osób z ADHD (Sibley i in., 2021).

Jednym z trudnych aspektów badań nad drażliwością i jej przydatnością w identyfikacji wczesnego ryzyka psychopatologii jest fakt, że objawy behawioralne, takie jak napady złości, mogą być przykładami typowego rozwoju odpowiedniego do wieku lub mogą być potencjalnym markerem klinicznego zagrożenia (Wakschlag i in., 2012).W celu opracowania miar, które odróżniają normatywną drażliwość od klinicznie istotnej, naukowcy wykorzystali wymiarowe miary zachowań związanych z drażliwością w grupach uczestników o pełnym zakresie nasilenia drażliwościBadania te wykazały, że oceny wymiarowe mają dobrą czułość i swoistość w odróżnianiu rozwoju normatywnego od klinicznie istotnej drażliwości predykcyjnej podłużnego prawdopodobieństwa rozpoznania zaburzenia DSM (Wakschlag i in., 2015; Wiggins i in., 2018).Negatywność N2 w EEG może odróżnić przedszkolaki o wysokim i niskim poziomie zachowań destrukcyjnych (Grabell i in., 2017), a aktywność kory przedczołowej mierzona za pomocą fNIRS jest skorelowana z drażliwością i elastycznością poznawczą u dzieci w wieku przedszkolnym (Li i in., 2017)Znaczenie tych odkryć neurokognitywnych i neurofizjologicznych u dzieci w wieku przedszkolnym polega na tym, że objawy drażliwości można odwzorować na określone domeny RDoC i obwody mózgowe, nawet zanim dziecko spełni kryteria diagnostyczne DSM.Umożliwienie badaniom uwolnienia się od ograniczeń diagnozy klinicznej może otworzyć pole do odkrycia nowych relacji, które nie były oczywiste przy użyciu kategorii diagnostycznych do definiowania grup badawczych

Umieszczenie w bazie danych NLM nie oznacza poparcia lub zgody na zawartość przez NLM lub National Institutes of Health.Dowiedz się więcej: Zrzeczenie się odpowiedzialności PMC | Informacja o prawach autorskich PMC.Ostateczna wersja tego artykułu jest dostępna na stronie J Child Psychiatry.Patrz komentarz w tomie 63 na stronie 377WprowadzenieW 2009 roku Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego (NIMH) uruchomił inicjatywę Research Domain Criteria (RDoC), której strategicznym celem jest ułatwienie nowatorskich podejść badawczych do klasyfikacji zaburzeń psychicznychByło to motywowane potrzebą zajęcia się problemem naukowym, że dziedzina ta zrównała choroby psychiczne z zespołami opartymi na klinicznie obserwowanych kryteriach diagnostycznych, które nie były dobrze powiązane z mechanizmami neuronalnymi i psychologicznymi.Zwołano grupy ekspertów dla każdej z domen i, korzystając z aktualnych danych i dowodów empirycznych, zaproponowano sugestie dotyczące rozgraniczenia każdej domeny w użyteczne konstrukty oparte na wspólnych dowodach dotyczących funkcjonalnego wymiaru zachowania i implementacji obwodu lub systemu neuronowego.Dostarczyły one elementów, które były istotne dla każdej "jednostki analizy".Matryca jest postrzegana jako zasób pomagający w formułowaniu wstępnych pytań naukowych i projektowaniu, a nie jako ograniczenie zakresu badań naukowychRysunek ten jest wizualną reprezentacją struktury RDoC.Chociaż macierz nie obejmuje rozwoju jako domeny lub konstruktu, zrozumienie trajektorii rozwojowych w różnych fazach życia stanowi krytyczną kwestię, która jest nieodłącznie związana z ramami RDoC.W fundamentalnym rozdziale RDoC stwierdzono: "Jeden bardzo istotny aspekt dotyczy procesów rozwojowych, postrzeganych jako krytyczne z wielu powodów" (Cuthbert i Insel, 2013, s. 1078)Jak wyjaśniono w innym wczesnym artykule: "Konceptualizacja RDoC obejmuje procesy rozwojowe i interakcje ze środowiskiem jako wymiary ortogonalne, które powinny informować o hipotezach i wnioskach wynikających ze struktury organizacyjnej RDoC.Ich nieobecność w matrycy wynika jedynie z ograniczeń reprezentacji dwuwymiarowej i nie powinna być błędnie interpretowana jako wskazująca, że te ważne względy nie są istotne dla ram badawczych RDoC" (Morris i Cuthbert, 2012, s. 33).Autorzy przyglądają się wpływowi, jaki RDoC wywarł na portfel finansowanych grantów w NIMH, a także wpływowi na całą dziedzinę – pod względem wpływu badań, rozwoju leczenia, projektowania badań i skupienia się na szkoleniach dla pokolenia naukowców

Niedawne badania inspirowane RDoC wykazały, że umiejętności wykonawczej pamięci roboczej (EWM) można konceptualizować jako promowanie elastyczności selektywnej uwagi mierzonej zadaniami wymagającymi zmiany lub aktualizacji uwagi (Błędowski i in., 2010) – nadając stabilność reprezentacjom WM poprzez odfiltrowywanie zbędnych, rozpraszających informacji lub tłumienie zakłóceń informacji nieinformacyjnych.Te deficyty behawioralne zadań EWM są zdecydowanie najsilniejszymi deficytami WM w ADHD, silniejszymi niż deficyty w przechowywaniu WM.Może to być jeden z powodów, dla których trening przechowywania WM nie wykazał korzyści klinicznych.Niewielka liczba badaczy zaczęła koncentrować wysiłki związane z opracowywaniem leczenia na ukierunkowaniu tych umiejętności EWM, aby określić, czy pośredniczą one w poprawie wyników klinicznych (Kofler i in., 2018; Kofler i in., 2020; Stevens i in., 2016)

Tak jak praca ze starszymi dziećmi i młodzieżą koncentrowała się na procesach nagradzania i kontroli poznawczej, tak samo te domeny zostały zbadane u dzieci w wieku przedszkolnym na początku lub podczas kolejnych wizyt kontrolnych. Na przykład Dougherty i in. (2018) stwierdzili, że dzieci, które miały cięższy poziom drażliwości w przedszkolu, miały zmienioną łączność ciała migdałowatego i brzusznego prążkowia z innymi obszarami kory mózgowej podczas zadania opóźnienia bodźca pieniężnego niż dzieci z łagodną drażliwością przedszkolną. Wysoki poziom frustracji w badaniach bez nagrody był również związany z wyższymi poziomami aktywacji bocznej kory przedczołowej mierzonymi za pomocą funkcjonalnej spektroskopii bliskiej podczerwieni (fNIRS) u dzieci w wieku 3-5 lat (Perlman i in., 2014). Podobnie, wyższe wyniki utraty temperamentu wiązały się z większą amplitudą N2 w EEG i zmniejszoną dokładnością no-go podczas prób frustracji u dzieci w wieku 4-7 lat (Deveney i in., 2019). Niektóre badania koncentrowały się na kontroli poznawczej i elastyczności poznawczej, mierzonej za pomocą zadań Go/No Go lub Stroopa. Negatywność N2 w EEG może odróżnić przedszkolaki o wysokim i niskim poziomie zachowań destrukcyjnych (Grabell i in., 2017), a aktywność kory przedczołowej mierzona za pomocą fNIRS jest skorelowana z drażliwością i elastycznością poznawczą u dzieci w wieku przedszkolnym (Li i in., 2017). Znaczenie tych odkryć neurokognitywnych i neurofizjologicznych u dzieci w wieku przedszkolnym polega na tym, że objawy drażliwości można odwzorować na określone domeny RDoC i obwody mózgowe, nawet zanim dziecko spełni kryteria diagnostyczne DSM. Te markery biobehawioralne mogą w znaczący sposób odróżnić normatywne poziomy drażliwości u małych dzieci od klinicznie istotnych poziomów drażliwości, które są skorelowane z neuronalnymi i behawioralnymi wskaźnikami ryzyka. Eksplozja pasywnych, zdalnych czujników umożliwia obecnie jeszcze wcześniejsze badanie fizjologicznych korelatów drażliwości i podatności na psychopatologię poprzez ułatwienie zbierania wokalizacji niemowląt, zmienności rytmu serca, snu i aktywności motorycznej (Wakschlag i in., 2014).

Drażliwość dziecięca – przykład nieswoistości objawowejDrażliwość jest najczęstszym powodem, dla którego dzieci są przywożone na izbę przyjęć lub do oceny ambulatoryjnej (Brotman i in., 2006; Collishaw i in., 2010; Kelly i in., 2010; Leibenluft i inni, 2003; Peterson i inni, 1996; Stringaris i in., 2009). Drażliwość we wczesnym dzieciństwie często utrzymuje się wraz z wiekiem dzieci (Dougherty i in., 2013; Wiggins i in., 2014), przewiduje późniejsze choroby psychiczne (Brotman i in., 2006; Copeland i in., 2014; Stringaris i in., 2009) oraz gorsze wyniki społeczno-ekonomiczne (Brotman i in., 2006). Jednak obecność drażliwych objawów jest skorelowana z wieloma diagnozami z Podręcznika diagnostycznego i statystycznego (DSM), w tym manią, chorobą afektywną dwubiegunową, dużym epizodem depresyjnym, uogólnionym zaburzeniem lękowym, ADHD, zaburzeniem opozycyjno-buntowniczym i destrukcyjnym zaburzeniem rozregulowania nastroju. Obecność drażliwości w wielu chorobach psychicznych utrudnia jej przydatność jako biomarkera diagnostycznego lub predykcyjnego. Warsztaty NIMH na temat drażliwości u dzieci (luty 2014 r.) i Pierwszy Kongres na temat drażliwości u dzieci (wrzesień 2015 r.) zidentyfikowały potrzebę transdiagnostycznych, wielowymiarowych badań nad drażliwością w celu lepszej charakterystyki fenotypu drażliwości i głębszego zrozumienia leżących u podstaw procesów biologicznych i psychospołecznych, w celu zidentyfikowania biomarkerów diagnostycznych i reagujących na leczenie oraz celów interwencji (Avenevoli i wsp., 2015). W latach następujących po tych fundamentalnych spotkaniach wielu badaczy wykorzystało ramy badawcze RDoC, aby przejść od opartych na objawach, kategorycznych ocen drażliwości do miar wymiarowych mających na celu odkrycie biotypów przydatnych do klasyfikacji, przewidywania klinicznego i eksperymentalnych terapii.Jednym z trudnych aspektów badań nad drażliwością i jej przydatnością w identyfikacji wczesnego ryzyka psychopatologii jest fakt, że objawy behawioralne, takie jak napady złości, mogą być przykładami typowego rozwoju odpowiedniego do wieku lub mogą być potencjalnym markerem klinicznego zagrożenia (Wakschlag i in., 2012). Podłużna obserwacja kohorty 3-latków ze znaczną drażliwością była predyktorem rozpoznań klinicznych w wieku 6 lat (Dougherty i in., 2013) i 9 lat (Dougherty i in., 2015). W celu opracowania miar, które odróżniają normatywną drażliwość od klinicznie istotnej, naukowcy wykorzystali wymiarowe miary zachowań związanych z drażliwością (np. łatwo sfrustrowane lub destrukcyjne napady złości) w grupach uczestników o pełnym zakresie nasilenia drażliwości. Badania te wykazały, że oceny wymiarowe mają dobrą czułość i swoistość w odróżnianiu rozwoju normatywnego od tego, co się dzieje. klinicznie istotna drażliwość predykcyjna podłużnego prawdopodobieństwa rozpoznania zaburzenia DSM (Wakschlag i in., 2015; Wiggins i in., 2018). Nacisk RDoC na domeny i konstrukty funkcjonalne był szczególnie pomocny w identyfikacji podstawowych procesów, które mogą nadawać predyspozycje rozwojowe do psychopatologii (Wakschlag i in., 2014).

Klasycznie, badania skoncentrowane na uwadze wykazały, że osoby z ADHD wykazują deficyty w kilku różnych formach uwagi (np. uwaga ukryta, uwaga selektywna, uwaga podtrzymywana i zdolność uwagi) (Barkley, 1997); jednak dowody wskazują, że lepiej myśleć o tym jako o deficycie z regulacją uwagi (Hinshaw, 2018). Dowody behawioralne potwierdzają pogląd, że ADHD może być w rzeczywistości niezdolnością do oderwania uwagi od nieodpartych bodźców lub hiperfokusem (Hinshaw, 2018), a prace neuroobrazowe pokazują intruzje sieci w stanie spoczynku i trybie domyślnym, gdy powinny być zaangażowane sieci skoncentrowane na uwadze (Raichle i Snyder, 2007).

Jednym z głównych założeń RDoC jest jego użyteczność do badania heterogeniczności za pomocą jednej kategorii diagnostycznej. Ostatnie prace nad ADHD podkreślają tę zaletę. ADHD jest powszechnym i uporczywym zaburzeniem rozwojowym, które pojawia się we wczesnym dzieciństwie, charakteryzującym się nadmierną nieuwagą, nadpobudliwością lub impulsywnością (APA, 2013). Chociaż początek może nastąpić bardzo wcześnie w dzieciństwie, diagnoza ADHD jest zwykle ustalana w wieku szkolnym, co sprawia, że ADHD jest jedną z najczęstszych diagnoz w placówkach edukacyjnych (Matthews i in., 2014). Dzieci z ADHD częściej osiągają słabe wyniki w szkole (Loe i Feldman, 2007), są bardziej narażone na nadużywanie substancji (Adisetiyo i Gray, 2017), a także są bardziej narażone na rozwój kolejnych chorób psychicznych w wieku dorosłym (Hinshaw, 2018). Chociaż nazwa zaburzenia sugeruje, że problem jest z natury deficytem uwagi, przeprowadzono wiele prac, które pokazują, że deficyty doświadczane w ADHD mogą w rzeczywistości wpływać na więcej niż tylko ten jeden system (Nigg, Karalunas, Feczko i in., 2020) i istnieje duży stopień międzyosobniczej zmienności w manifestacji tych problemów (Hinshaw, 2018 r.; Kofler i in., 2013; Nigg i inni, 2002; Nigg, Karalunas, Feczko i in., 2020).

Spójność i niespójność czasowej struktury rdzeniowo-peryferyjnejAby zbadać rolę, jaką regiony mózgu odgrywają w utrzymaniu normalnej aktywności fizjologicznej, przeanalizowaliśmy strukturę rdzenia skroniowego i obwodowego. Po pierwsze, na poziomie węzłów chłonnych ważnym odkryciem jest to, że osoby z ADHD wykazują rosnące regiony rdzenia i zmniejszające się regiony obwodowe w płacie czołowym, w przeciwieństwie do cech osób zdrowych. Co ciekawsze, prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy są uważane za skroniowe węzły rdzeniowe u zdrowych ludzi, podczas gdy w grupie ADHD służą jako obwód skroniowy. Regiony rdzenia czasowego są uważane za krytyczne dla wykonywania stabilnych funkcji, podczas gdy regiony peryferyjne są uważane za związane z elastyczną adaptacją (Cai i in., 2018; Telesford i in., 2016)

Oszacowano na poziomie całego mózgu, zmienna w czasie społeczność osób z ADHD wykazywała nadmierną elastyczność w stanie spoczynku. Wynik ten pokazuje, że w strukturze społeczności pacjentów z ADHD nadal występuje dynamiczna rekonstrukcja w stanie spoczynku, a liczba rekonstrukcji jest zbyt częsta. Chociaż większa elastyczność jest uważana za pozytywną cechę w badaniach nad prawidłowymi funkcjami poznawczymi (Li i in., 2019; Pedersen i in., 2018), nadmierna rekonfiguracja sieci również wydaje się być oznaką choroby psychicznej.

Zbadaliśmy również rozkład węzłów rdzeń-obwód w każdym RSN z dwóch grup uczestników. W przypadku obszaru rdzenia skroniowego wyniki wskazują, że proporcja węzłów należących do sieci sensomotorycznej była najbardziej spójna w obu grupach, podczas gdy w sieci wzrokowej liczba węzłów w grupie ADHD była większa niż w grupie kontrolnej. W przeciwieństwie do tego, odsetek węzłów należących do DMN w grupie kontrolnej był większy niż w grupie ADHD, a u zdrowych osób obecne były węzły należące do sieci uwagi. W przypadku obwodowego obszaru skroniowego proporcja węzłów była bardziej spójna w sieci podkorowej. Liczba węzłów DMN u osób z ADHD była nieco wyższa niż w grupie kontrolnej, podczas gdy liczba węzłów należących do sieci uwagi i sieci sensomotorycznej była mniejsza niż w grupie kontrolnej (ryc. 7E).

Aby lepiej zrozumieć nieprawidłową organizację sieci mózgowej u pacjentów z ADHD, przeanalizowaliśmy strukturę rdzenia skroniowego i obwodowego i zbadaliśmy, czy rdzeń skroniowy i regiony obwodowe były spójne między grupami. Używając 20% punktu odcięcia, stwierdziliśmy, że dynamiczna sieć mózgowa pacjentów z ADHD i zdrowych ludzi ma zarówno konsekwentnie zidentyfikowany rdzeń skroniowy, jak i spójną strukturę obwodową skroniową (Figura 7A); jednak każda grupa ma również swój własny specyficzny rdzeń skroniowy i obszar peryferyjny skroniowy (Figura 7B i C). Warto zauważyć, że istnieją dwa węzły, prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy, które są uważane za rdzeń skroniowy w grupie kontrolnej, podczas gdy u pacjentów z ADHD są to skroniowe węzły obwodowe. Ponadto odkryliśmy również, że płat czołowy pacjentów z ADHD wykazywał tendencję do zmniejszania się węzłów rdzeniowych i zwiększania węzłów obwodowych, co jest dokładnie odwrotne u zdrowych ludzi (Figura 7D). Specyficzne regiony mózgu zawarte w sieci rdzeniowo-obwodowej skroniowej grupy pacjentów i grupy kontrolnej przedstawiono w Tabeli 4.Unikalny rdzeń skroniowy lub obwodowy region mózgu u pacjentów z ADHD.Unikalny rdzeń skroniowy lub obwodowy region mózgu w grupie kontrolnej.Węzeł rdzenia skroniowego w grupie kontrolnej, który staje się skroniowym węzłem obwodowym w grupie ADHD.

Jak widać na rysunku 3, porównując średnią elastyczność, spójność i rozłączność RSN między obiema grupami, stwierdziliśmy, że elastyczność i spójność były istotnie różne w sieci uwagi (elastyczność: t(90) = 2,621, p (FDR) = 010,90; kohezja: t(2) = 780,0117, p (FDR) = 90,3), DMN (elastyczność: t(304) = 001,90, p (FDR) = 3,086; spójność: t(0117) = 90,2, p (FDR) = 512,014) i sieć podkorowa (elastyczność: t(90) = 2,863, p (FDR) = 0117,<>; kohezja: t(<>) = <>,<>, p (FDR) = <>,<>). Ponadto, w porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z ADHD zaobserwowano tendencję do wzrostu zarówno elastyczności, jak i spójności. Jednak rozłączność nie wykazała różnicy między obiema grupami w żadnym z RSN. Wszystkie te wyniki uzyskano podczas kontroli wielokrotnych porównań (FDR).Aby zrozumieć, czy elastyczność, spójność i rozłączność są związane z nasileniem objawów ADHD, zbadaliśmy ich korelacje z wynikami Skali Samooceny Dorosłych (ASRS) na poziomie całego mózgu i RSN / regionów mózgu, które znacznie różniły się między grupami. Nie stwierdzono istotnych korelacji na poziomie całego mózgu ani między różnymi RSN. Jednak wyniki elastyczności prawego grzbietowo-bocznego górnego zakrętu czołowego (r = 284,006, p = 222,034) i lewego górnego zakrętu czołowego oczodołu górnego (r = 5,237, p = 023,246) były istotnie dodatnio skorelowane z wynikami ASRS (ryc. 018). W przypadku kohezji, na poziomie węzła, zarówno prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy (r = 6,<>, p = <>,<>), jak i prawy przyśrodkowy górny zakręt czołowy (r = <>,<>, p = <>,<>) były istotnie dodatnio skorelowane z wynikami ASRS (ryc. <>).

Po drugie, na poziomie RSN zarówno u pacjentów, jak i osób zdrowych, obszary rdzenia skroniowego są związane z procesami wzrokowymi i motorycznymi, podczas gdy skroniowe obszary peryferyjne są zaangażowane w DMN, kontrolę uwagi i funkcje wykonawcze. Odkrycie to jest zgodne z wnioskami z poprzednich badań (Betzel i in., 2017; Harlalka i in., 2019). Jednak w różnych typach badań proporcja struktury czasowej rdzeń-obwód w każdym RSN jest różna (Telesford i in., 2016). Proporcja węzłów rdzeniowych i węzłów obwodowych w różnych RSN odzwierciedla wpływ ADHD na funkcje RSN, a funkcje te mogą być niezbędne do utrzymania normalnej fizjologicznej aktywności mózgu w spoczynku.

Aby zbadać rolę, jaką regiony mózgu odgrywają w utrzymaniu normalnej aktywności fizjologicznej, przeanalizowaliśmy strukturę rdzenia skroniowego i obwodowego. Po pierwsze, na poziomie węzłów chłonnych ważnym odkryciem jest to, że osoby z ADHD wykazują rosnące regiony rdzenia i zmniejszające się regiony obwodowe w płacie czołowym, w przeciwieństwie do cech osób zdrowych. Co ciekawsze, prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy są uważane za skroniowe węzły rdzeniowe u zdrowych ludzi, podczas gdy w grupie ADHD służą jako obwód skroniowy. Regiony rdzenia czasowego są uważane za krytyczne dla wykonywania stabilnych funkcji, podczas gdy regiony peryferyjne są uważane za związane z elastyczną adaptacją (Cai i in., 2018; Telesford i in., 2016). W badaniu podłużnym pojedynczego osobnika w spoczynku wykazano, że średnia elastyczność płata czołowego jest stosunkowo niska (Betzel i in., 2017). Nieprawidłowości te po raz kolejny udowadniają, że płat czołowy pacjentów z ADHD rzeczywiście wykazuje stan nieuporządkowany i niestabilny. Stany te mogą wskazywać, że niektóre obszary mózgu pacjentów z ADHD mają problemy z przetwarzaniem informacji, co prowadzi do braku prawidłowego funkcjonowania.

Na poziomie węzła prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy i prawy przyśrodkowy górny zakręt czołowy różniły się istotnie między obiema grupami i oba były dodatnio skorelowane z wynikami skali. Wyniki te sugerują, że różnice w dynamicznej rekonstrukcji społeczności pacjentów z ADHD objawiają się głównie różnicami w skoordynowanym ruchu (spójności) obszarów mózgu, a mózgi pacjentów wykazują częstsze sparowane ruchy. Spójność i rozłączność mogą dostarczyć bardziej szczegółowych informacji na temat dynamicznych zmian w sieci. Te dwa wskaźniki zostały wykorzystane w badaniach nad rekonstrukcją sieci autyzmu i dostarczyły wiarygodnych wyników, wskazujących, że choroba wpływa również na sposób, w jaki węzły zmieniają społeczności (Harlalka i in., 2019). Rozróżnienie między tymi typami przebudowy sieci pozwala lepiej zrozumieć, w jaki sposób choroba wpływa na procesy neurofizjologiczne w mózgu, które towarzyszą zmianom poznawczym.

Zbadaliśmy również różnice w elastyczności między obiema grupami na poziomie węzła. W szczególności regiony mózgu o znaczących różnicach w elastyczności obejmowały prawy grzbietowo-boczny górny zakręt czołowy, lewy górny zakręt czołowy oczodołu, lewy przyśrodkowy zakręt czołowy oczodołowy i prawy przyśrodkowy górny zakręt czołowy. Wcześniejsze badania wykazały, że u pacjentów z ADHD występuje zaburzenie połączenia między tymi regionami mózgu a innymi regionami mózgu (Li i in., 2014). Najwyraźniej wszystkie te obszary znajdują się w płacie czołowym. Płat czołowy był jednym z najwcześniejszych obszarów związanych z objawami ADHD. W szczególności grzbietowo-boczna kora przedczołowa, która jest związana z planowaniem, pamięcią roboczą i przetwarzaniem uwagi, jest najczęściej zgłaszanym obszarem funkcjonalnym ADHD

Na poziomie RSN zaobserwowaliśmy, że wartości elastyczności sieci uwagi, DMN i sieci podkorowej w grupie ADHD były znacznie wyższe niż w grupie kontrolnej. Obserwacja ta pokazuje, że niestabilność mózgu u pacjentów z ADHD objawia się głównie w tych trzech RSN. W poprzednich badaniach neurobiologicznych ADHD stwierdzono również, że te trzy funkcjonalne sieci są nieprawidłowe (Castellanos i Aoki, 2016; Lu i in., 2019; Wang & Li, 2015), zwłaszcza DMN (Castellanos & Proal, 2012; Uddin i in., 2008). Wei i in. (2017) stwierdzili w badaniu dynamicznej rekonstrukcji społeczności pacjentów z depresją, że nieprawidłowa elastyczność sieci krytycznych może upośledzać niezbędną integrację funkcji mózgu. Wykazano jednak, że zdolność do integracji funkcji mózgu jest związana z objawami ADHD (Qian i in., 2019).

(Cai i in., 2018; Kaboodvand i in., 2020; Mowinckel i in., 2017; Nomi i in., 2018). Na przykład, łącząc podejście z przesuwanym oknem i grupowanie k-średnich, Cai i in. (2018) stwierdzili, że w porównaniu ze zdrowymi ludźmi, pacjenci z ADHD mają więcej stanów mózgu, wykazują mniejszą trwałość i wykazują większą zmienność. Kaboodvand i in. (2020) wykazali, że czas trwania stabilnej synergii mózgu u pacjentów z ADHD jest znacznie krótszy niż w grupie kontrolnej.

W tym badaniu zbadaliśmy zmienne w czasie wzorce łączności sieciowej i zakłócenia sieci u dzieci, młodzieży i dorosłych pacjentów z ADHD przy użyciu ICA, okien przesuwnych i klastrowania K-średnich. Nasza analiza ujawniła następujące wyniki: (1) we wszystkich trzech grupach pacjentów z ADHD stwierdzono unikalne zmiany sieci stanów między sieciami stanu spoczynku, przy czym zakłócenia występowały głównie w sieciach funkcjonalnych niższego rzędu, w tym SMN, AUD, VN i CBN, podczas gdy sieci wyższego rzędu (DMN, SN, CEN i FPN) wykazywały raczej rzadką i niską łączność; (2) Uzyskano zmiany w wektorach stanów jako miarę zmian dynamicznych dla trzech grup, w tym średni czas przebywania, ułamek spędzonego czasu, liczbę przejść między stanami oraz całkowitą miarę przejścia według stopnia w stanie i poza nim; (3) Średni czas przebywania był dodatnio skorelowany z ogólnym nasileniem choroby i nasileniem nadpobudliwości tylko w grupie nastolatków, podczas gdy ułamek czasu był dodatnio skorelowany z ogólnym nasileniem w grupie dzieci i nasileniem nadpobudliwości w grupie nastolatków.

Pacjenci z ADHD, młodzieńczy pacjenci z ADHD wykazywali zwiększoną łączność sieciową między SMN i SC w stanie 2.

Młodzież a dzieci Rysunek 3A pokazuje istotne różnice (p < 0,01, skorygowane FDR) między grupami nastolatków i dzieci z ADHD. W porównaniu z dziecięcymi pacjentami z ADHD, młodzieńczy pacjenci z ADHD wykazywali zwiększoną łączność sieciową między DMN i CEN, DMN i SC oraz DMN i SN w stanie 1. W porównaniu do dziecka

Mapy przestrzenne ICN i ich przebiegów czasowych zostały zdekomponowane za pomocą GICA. Wybrane 50 ICN podzielono na dziewięć sieci w oparciu o ich właściwości anatomiczne i funkcjonalne, w tym sieć sensomotoryczną (SMN), sieć wzrokową (VN), sieć trybu domyślnego (DMN), centralną sieć wykonawczą (CEN), sieć móżdżku (CBN), sieć podkorową (SC), sieć słuchową (AUD), sieć czołowo-ciemieniowa (FPN) i sieć istotności (SN). Zidentyfikowane ICN z ich pikami aktywacji przypadały głównie na istotę szarą (rysunek uzupełniający 2).

Wcześniejsze prace wykorzystujące obszary zainteresowania oparte na zadaniach sugerują opóźnioną siłę w połączeniach czołowo-ciemieniowo-żebrowo-móżdżkowych w ADHD, z implikacjami głównie w sieciach czołowo-ciemieniowych, brzusznej uwagi i trybie domyślnym (Cortese i in., 2012; Hart i in., 2012, 2013).

. Podejście to ma na celu wyizolowanie określonych procesów poznawczych, które mogą być powiązane lub zmodyfikowane przez objawy lub leczenie ADHD. Jednak w ostatnim czasie pojawiło się ogromne zainteresowanie alternatywną metodą zwaną funkcjonalnym rezonansem magnetycznym w stanie spoczynku (rs-fMRI). Termin "stan spoczynku" jest mylący, ponieważ mózg nigdy nie jest w spoczynku (Stark i Squire, 2001; Raichle, 2006). Jest często używany do określenia procedury bezzadaniowej, w której uczestnicy są proszeni o leżenie nieruchomo w skanerze, z otwartymi lub zamkniętymi oczami i nie myślenie o niczym konkretnym. FMRI w stanie spoczynku daje miarę neurofizjologii mózgu, która nie jest zależna od procesów poznawczych ukierunkowanych na zadania. Co więcej, odkrycie sieci struktur mózgowych w trybie domyślnym, o której mówi się, że jest aktywna w stanie spoczynku i wykazuje dynamiczne ujemne korelacje z regionami związanymi z zadaniami, otworzyło nowe obszary badań (Raichle i in., 2001; Greicius i inni, 2003) i postawił interesujące pytania dotyczące nieprawidłowych wzorców aktywacji mózgu u pacjentów z ADHD.W warunkach stanu spoczynku sieci wewnętrzne uzyskane z rs-fMRI korelują z fluktuacjami sygnału BOLD o niskiej częstotliwości między regionami mózgu (Biswal i in., 1995; Fox i Raichle, 2007; Khundrakpam i in., 2016). Wykazano, że ludzki mózg jest funkcjonalnie zorganizowany w hierarchię wielkoskalowych sieci łączności (Meunier i in., 2009). U pacjentów z ADHD zaobserwowano nieprawidłową łączność funkcjonalną (FC) w trybie domyślnym, kontrolę wykonawczą, istotność i sieci związane z uwagą (Sidlauskaite i in., 2016; Bos i in., 2017). Mówi się, że sieci te są związane z objawami ADHD, takimi jak upośledzenie przetwarzania funkcji wykonawczych i rozproszenie uwagi (Francx i in., 2015; Zhao i in., 2017). Zaobserwowano również istotne różnice między dziećmi i młodzieżą z ADHD w trybie domyślnym i sieciach czołowo-ciemieniowych (Park i wsp., 2016), o których również mówi się, że są silnie związane z objawami ADHD (Buckner i wsp., 2008; Andrews-Hanna, 2012; Ptak, 2012). Te i kilka innych badań wykazało znaczące różnice zarówno między pacjentami z ADHD a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, jak i między grupami pacjentów z ADHD, ale większość z tych badań opiera się na założeniu, że FC jest statyczne przez cały czas skanowania, a zatem oblicza FC przy użyciu całego przebiegu czasowego. Mimo że statyczna funkcjonalna łączność sieciowa (sFNC) została wykorzystana do skutecznego określenia nieprawidłowości mózgu w ADHD i innych chorobach neurologicznych, zignorowano fakt, że różne aktywności neuronalne mogą wystąpić w różnych punktach w czasie.

Potwierdzenie wcześniejszych ustaleńOd góry do dołu, ROI1, ROI2, ROI4, ROI3 Pogrubione wpisy to współrzędne piku i środek wyodrębnionych określonych nasion. Wyniki te były zgodne z wcześniejszymi badaniami (Konrad & Eickhoff, 2010; Stoodley 2014; Wolf i in., 2009)

Nieprawidłową siłę rs-FC stwierdzono w szlakach wstępujących lub zstępujących oraz w równoległych szlakach obwodów móżdżku w ADHD.RS-FC między obustronnym móżdżkiem a skupiskami w prawym środkowym zakręcie obręczy i prawym tylnym płacie móżdżku pośredniczyły w korelacji między NRXN1-PRS a diagnozą ADHD.Podkreślono zaangażowanie móżdżku, środkowego zakrętu obręczy i zakrętu skroniowego, które są kluczowymi częściami obwodów sensomotorycznych, co sugeruje, że NRXN1 może zwiększać ryzyko ADHD poprzez regulację funkcji obwodów sensomotorycznych.

W porównaniu z HC, siła rs-FC obwodów móżdżku była zmniejszona w ADHD, przy czym klastry znajdowały się głównie w tylnym płacie móżdżku i środkowym zakręcie obręczy.Autorzy stwierdzili, że siła rs-FC równoległych podobwodów, tj. obustronnego mózgu i obustronnego móżdżku, była zmniejszona w ADHD.

W porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali znacznie zmniejszone dFC między prawym dAI z lewym środkowym zakrętem czołowym a lewym zakrętem zaśrodkowym oraz między prawym vAI z prawym podudziem móżdżku. Nie stwierdzono znaczenia w PI. Co więcej, nie uzyskano zwiększonego dFC między obiema grupami. Szczegółowe informacje na temat różnic dFC w poszczególnych grupach przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 2.

W porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali znacznie zmniejszone dFC między dAI, vAI i PI a lewym wzgórzem, lewym przedklinkiem i prawym biegunem skroniowym. Nie wykryto zwiększonego stężenia dFC między obiema grupami. Szczegóły dotyczące wyników różnic międzygrupowych w dFC lewych podregionów wyspy przedstawiono na rycinie 3 i tabeli 2

Współczesne definicje mózgu społecznego zwykle obejmują dynamiczną i hierarchiczną strukturę obwodów uwikłanych w elementarne konstrukty bardziej zautomatyzowanych systemów, takich jak identyfikacja społecznie istotnych bodźców, a także względnie nakładające się obwody zaangażowane w operacje wyższego rzędu stanu psychicznego. Na przykład uczucia takie jak wstręt lub gniew były zasadniczo związane z siecią awersji, w której wyspa jest kluczowym elementem (Buckholtz i in., 2008). Oznacza to, że wyspa, wśród innych obszarów mózgu w sieci awersji, jest zapośredniczona w zachowaniach awersyjnych, takich jak unikanie obcych, którzy nie są godni zaufania. Badania wykazały również wpływ wyspy na "podejmowanie decyzji społecznych", które umożliwiają wybór elastycznych reakcji behawioralnych na innych (Rogers-Carter i Christianson, 2019). Dokładniej, kora wyspowa jest anatomicznie zlokalizowana, aby połączyć zintegrowane społeczne sygnały sensoryczne z siecią podejmowania decyzji społecznych, co skutkuje elastycznymi i adaptacyjnymi wynikami behawioralnymi dla bodźców społecznych i emocjonalnych. Zgodnie z tymi ustaleniami Belfi i in. (2015)

Kora oczodołowo-czołowa (OFC), ciało migdałowate i kora skroniowa (głównie górna bruzda skroniowa-STS) okazały się podstawowymi elementami tak zwanego "mózgu społecznego" na początku lat 1990. (Brothers, 1990). Następnie wykazano, że inne obszary, takie jak przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC) i przednia kora zakrętu obręczy (ACC), są podstawowe dla funkcjonowania społecznego i dlatego zostały włączone do początkowego rdzenia (Frith i Frith, 2006; Bickart i in., 2014).

Praktyki, które promują braki społeczne, mogą być bezpośrednim wynikiem diagnozowania objawów ADHD u przynajmniej niektórych niemowląt. Niektóre z kryteriów DSM-IV ADHD, takie jak "przeszkadzanie lub przeszkadzanie innym", nawet wyraźnie odnoszą się do złego zachowania społecznego (Lahey i in., 2005). Ogólnie rzecz biorąc, połączenie nadpobudliwości, impulsywności i nieuwagi może wpływać na zachowania społeczne. Chociaż dzieci z ADHD mają silne pragnienie interakcji z innymi, zazwyczaj mają trudności z dostosowaniem swojej postawy do otoczenia. Dwie cechy behawioralne są zazwyczaj związane z trudnościami społecznymi u dzieci z ADHD, a mianowicie nieprzyjemny, wrogi ton ich interakcji, a także ich nadpobudliwe/impulsywne zachowanie. Łamanie zasad, antagonistyczne i dominujące zachowania oraz stosowanie fizycznej i werbalnej wrogości to przykłady pierwszego aspektu. Działania te mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie dla innych i udowodniono, że są istotnymi predyktorami negatywnych nominacji rówieśniczych zarówno u dzieci z ADHD, jak i bez ADHD. Przykłady drugiego aspektu obejmują niespokojne i inwazyjne zachowanie, które często jest niewłaściwe w obecnych warunkach i trudne do naprawienia (Lahey i in., 2005).

Nasze odkrycia potwierdzają hipotezę, że wyspiarski dFC z odrębnymi regionami mózgu jest zmieniony, a deficyty te mogą być związane z dysfunkcją społeczną. Zgodnie z naszą hipotezą, w porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali obniżone wartości dFC między prawym dAI a lewym zakrętem frontal_mid, lewym zakrętem zaśrodkowym i prawą częścią podudzia móżdżku. Wyniki wykazały również zmniejszone dFC między lewym dAI a wzgórzem, lewym vAI i lewym przedklinkiem oraz lewym PI z biegunem skroniowym pośrodku.

Żadnych ruchówModel mysi LID opracowano przez codzienne podawanie L-DOPA myszom leczonym 6-OHDA.Hamowanie indukowane korowo było w dużym stopniu stłumione w SNr ( ryc. 2 , bradykinezja w PD ),[ 14 ] podczas gdy po wstrzyknięciu L-DOPA, gdy myszy wykazywały nieprawidłowe ruchy mimowolne, indukowane korowo hamowanie zostało odzyskane i wzmocnione, a późne pobudzenie było w dużej mierze tłumione ( ryc. 2 , LID w PD ) [ 14 ].Wyraźne wzmocnienie indukowanego korowo hamowania w GPi / SNr powoduje uwolnienie niezamierzonych ruchów w losowych momentach, a stłumienie późnego pobudzenia nie może zatrzymać raz uwolnionych ruchów, co objawia się LID .[ 14 ]

Dynamiczny model aktywności funkcji BGAby zbadać, w jaki sposób BG kontroluje ruchy dobrowolne, autorzy od dawna badają reakcję GPi / SNr wywołaną stymulacją korową, która, jak się przypuszcza, naśladuje pobudzenie korowe w celu zainicjowania ruchów dobrowolnych ( ryc. 1 ).Stymulacja elektryczna w korze ruchowej i korze przedczołowej indukuje reakcję trójfazową składającą się z wczesnego wzbudzenia ( ryc. 1 B, magenta), hamowania i późnego wzbudzenia w GPi / SNr małp, gryzoni i prawdopodobnie ludzi.W każdym ze składników pośredniczą odpowiednio pośrednie szlaki korowo-podwzgórzowe (STN)-GPi / SNr , korowo-prążkowane (Str) -GPi / SNr bezpośrednie i korowo- podwzgórze zewnętrzne (GPe)-STN- GPi / SNr ( ryc . 1 A ) . [ 4,5,6,7,8 ] . _ _ _ _Kiedy mają zostać zainicjowane ruchy dobrowolne, sygnały drogą hiperbezpośrednią docierają najpierw do GPi / SNr , hamują aktywność wzgórzowo-korową, resetują aktywność korową związaną z trwającymi ruchami i przygotowują się do działania.Sygnały drogą bezpośrednią docierają do GPi / SNr , odhamowują aktywność wzgórzowo-korową i wyzwalają odpowiedni ruch w odpowiednim czasie.Sygnały drogą pośrednią docierają do GPi / SNr , hamują aktywność wzgórzowo-korową i zatrzymują ruch uwalniany drogą bezpośrednią.Bodźce hamujące szlakiem bezpośrednim kończą się na stosunkowo małym, ograniczonym obszarze w GPi / SNr ( ryc. 1 C, kolor niebieski) , podczas gdy bodźce pobudzające szlakami hiperbezpośrednimi i pośrednimi kończą się na dużym obszarze[ 9,10 ], tworząc w ten sposób organizacja przestrzenna centrum hamującego i otoczenie pobudzające w GPi / SNr . Zahamowanie w obszarze środkowym wyzwoli wybrany ruch, podczas gdy wzbudzenie w obszarze otaczającym będzie w sposób ciągły hamowało inne niezamierzone ruchy.Aktywacja ścieżki hiperbezpośredniej i pośredniej tłumiła ruchy, podczas gdy aktywacja ścieżki bezpośredniej ułatwiała ruchy.[ 4 , 7 , 8 , 11 , 12 ].Autorzy badali, jak wzorce odpowiedzi indukowanej korowo w GPi / SNr zmieniają się w różnych modelach zaburzeń ruchowych ( ryc. 2 , naniesione w płaszczyźnie hiperkinetyczno-hipokinetycznej i hipertoniczno-hipotonicznej) i chcieliby omówić ich patofizjologię w oparciu o analizę dynamiczną model działania

przykład – kiedy otwieram oczy i obserwuję, moja "kontrola ciała" nad oczami jest oczywistą propriocepcją. Jeśli nie mam intencji, tego rodzaju obserwacja jest nie do odróżnienia, a informacja wizualna, którą otrzymuję, jest "równa", nie mogę znaleźć celu, aby dać intencję "oczu otwartych", więc propriocepcja ma rodzaj "meta bezcelowości". Następnie rozważamy sytuację ekstremalną: terapię awersyjną, która polega na tym, że ludzie osiągają efekt terapeutyczny poprzez ciągłą obserwację tego samego. Zmusimy nasz wzrok do skupienia się na określonej treści. Ta zmiana otwartych oczu na skupione oczy, wraz z generowaniem naszego intencjonalnego działania, sprawia, że "skupianie się na tej treści" staje się rodzajem praktycznej wiedzy. Innym przypadkiem jest odruch skoku kolanowego, który polega na tym, że gdy kolano jest do połowy zgięte, a noga może swobodnie opadać, ścięgno kolana jest lekko uderzone, a noga szybko kopie do przodu. W tej sytuacji, gdy noga zostaje uderzona, nie ma to nic wspólnego z intencją osoby uderzonej. Ruch nóg jest również niezamierzony, ale w propriocepcji może wyczuć działanie ciała (nawet jeśli jego oczy są zawiązane) i zapamiętać to odczucie w odruchu skoku kolanem, tworząc w ten sposób rodzaj cielesnej samowiedzy. To pokazuje, że wiedza praktyczna i fizyczna samowiedza nie są ze sobą spójne. Dlatego z przypadku 1.2 możemy stwierdzić, że propriocepcja nie jest wiedzą praktyczną, a w rzeczywistości jest podstawą wiedzy praktycznej i gwarantuje związek między umysłem a intencjonalnym działaniem.

2.1. Wiedza cielesna oparta na propriocepcjiTutaj, aby ułatwić późniejsze porównanie, dzielę ten rodzaj wiedzy na dwie kategorie, jedną z nich jest to, że możemy wyczuć nasze kończyny i ich status, położenie, tak jakbyśmy nigdy nie byli podejrzliwi co do istnienia naszych kończyn (w normalnych warunkach). Drugim jest to, w jaki sposób kontrolujemy nasze ciało, jak treść działania naszych kończyn.Powodem, dla którego dzielę te dwie kategorie, jest to, że pierwsza z nich może być porównywalna z wiedzą percepcyjną, a druga odnosi się do wiedzy praktycznej. Muszę powiedzieć, że nie jest to precyzyjna klasyfikacja, głównie po to, aby dać dwa układy odniesienia do dyskusji o propriocepcji. W niektórych pracach dane wejściowe propriocepcji zostaną odróżnione od wyjścia czucia motorycznego w bardziej szczegółowy sposób. (Alisa Mandrigin, 2021), ale nie chodzi mi tutaj o takie rozróżnienie.

α7 nAChR jest zlokalizowany presynaptycznie, postsynaptycznie i perysynaptycznie przyczyniając się do jego szerokiego wpływu na neuroprzekaźnictwo (Jones i Wonnacott 2004).

M2 mAChR jest cholinergicznym autoreceptorem hamującym zlokalizowanym na zakończeniach presynaptycznych w wielu regionach mózgu.M2 mAChR są obecne na dużych interneuronach cholinergicznych w prążkowiu i mają wysoką ekspresję w móżdżku, wzgórzu i jądrze podstawnym Meynerta wraz z niektórymi strukturami limbicznymi, np. ciałem migdałowatym i hipokampem.

Dzięki ekspresji w prążkowiu podtyp M4 wykazał kontrolę regulacyjną funkcji za pośrednictwem dopaminy w tym regionie.

Proponuje się, aby toniczna aktywność cholinergiczna odzwierciedlała odgórnie neuromodulacyjną rolę neuronów cholinergicznych BF w regulowaniu obwodów wykrywania kory mózgowej w celu utrzymania wydajności zadań w warunkach rozproszenia uwagi (Sarter i Lustig 2019).

Dla porównania, koherencja jądrowo-kinematyczna móżdżku przyśrodkowego i koherencja kinematyczna kory móżdżku była równie silna podczas ruchu i spoczynku. Ponieważ całkowita amplituda drżenia znacznie wzrosła podczas ruchu, może to sugerować, że źródło pozamóżdżkowe jest zaangażowane w modulację amplitudy drżenia i tremoroscillacji wzgórza wraz z ruchem. Na przykład aferentne sprzężenie zwrotne drżenia behawioralnego może wzmacniać drgania wzgórza. Mechanoreceptory w skórze, mięśniach i stawach otrzymują informacje o dotyku, wibracjach i propriocepcji, a receptory te wychodzą przez szlak przyśrodkowo-lemniscalny kolumny grzbietowej do kompleksu jąder kolumny grzbietowej (DCN), który obejmuje jądra gracile i klinate (Loutit i in., 2021). Kompleks DCN z kolei ma wypustki pobudzające do brzusznych tylnych bocznych i brzusznych tylnych przyśrodkowych (tj. somatosensorycznych) jąder wzgórza (Kramer i in., 2017; Uemura i in., 2020), a także projekcje do zona incerta, jądra czerwonego, kory móżdżku i IO (Boivie, 1971; Robinson i inni, 1987; McCurdy i inni, 1998; Quy i in., 2011). Dlatego połączenie somatosensorycznego sprzężenia zwrotnego drżenia i bezpośrednich projekcji móżdżkowo-wzgórzowych może przyczynić się do wzmocnienia lub rozprzestrzenienia drgań drżenia we wzgórzu podczas ruchu.

Konieczne będzie wzniesienie i kora mózgowa z manipulacjami specyficznymi dla typu komórki szlakami połączeń móżdżku w celu dostarczenia szczegółowych informacji na temat zaangażowanych obwodów, zachowań, na które wpływa i możliwego wpływu przekaźników neuromodulacyjnych. Obecnie dobrze udokumentowany wpływ aktywności móżdżku na uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej (Mittleman i in., 2008; Rogers i in., 2011) zasugerowano, że pełni funkcje związane z nagrodą (Wagner i in., 2017; Carta i in., 2019) ale może również wpływać na siłę oscylacji kory czołowej w zakresie częstotliwości delta i theta. Tutaj skupiliśmy się na funkcji poznawczej jako najbardziej intrygującej nowej roli móżdżku. Jednak zaangażowanie móżdżku w kontrolę sensomotoryczną może wywoływać te same zasady koordynacji zależnej od zadania CTC. W końcu koordynacja koherencji móżdżku w korze mózgowej została po raz pierwszy zademonstrowana między pierwotną korą czuciową i ruchową u szczurów (Popa i in., 2013), a ostatnio w układzie wąsów u myszy (Lindeman i in., 2021).Zasada koordynacji móżdżkowej zdarzeń precyzyjnie zaplanowanych w czasie, występująca w kontroli skurczów mięśni w celu optymalizacji koordynacji ruchowej, jest tutaj stosowana do koordynacji oscylacji neuronalnych w celu optymalizacji komunikacji korowej mózgu podczas procesów poznawczych. Elegancja tej nowej perspektywy interakcji móżdżku polega na jej intuicyjnej prostocie, która nie wymaga dodatkowych założeń dotyczących funkcji móżdżku i może zapewnić funkcjonalną interpretację architektury sieci korowej móżdżku.

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019). Jeśli ten mechanizm jest prawdziwy w przypadku interakcji móżdżku z innymi obszarami kory mózgowej, zapewnia on móżdżkowi mechanizm dostępu do stanów aktywności w obszarach kory mózgowej, z którymi oddziałuje w kontekście uczenia się

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019).

. W bardziej ogólnym sensie twierdzimy, że móżdżek koduje stan korowy w oparciu o charakterystyczny układ rozproszonych oscylacji kory nowej, a następnie generuje wyjścia, które napędzają neurony wzgórza do modulowania aktywności oscylacyjnej w celu osiągnięcia pożądanego nowego stanu korowego. W szczególności sugerujemy, że projekcje móżdżku do wzgórza mogą wpływać na neurony macierzy wzgórza, które kończą się preferencyjnie na interneuronach hamujących w warstwie korowej I (Cruikshank i in., 2012), które odgrywają kluczową rolę w generowaniu i modulowaniu oscylacji korowych, zwłaszcza rytmów gamma (Atallah i Scanziani, 2009; Cardin i in., 2009).

Podczas gdy staje się coraz bardziej jasne, że móżdżek odgrywa ważną rolę w rozwoju mózgowych sieci funkcjonalnych, brakuje badań nad rozwojem funkcjonalnej łączności móżdżku w ASD. Tymczasem badania nad rozwojem kory móżdżku dostarczają pewnych wskazówek co do funkcjonalnej roli móżdżku w etiologii ASD. Stwierdzono, że ogniskowe objętości istoty szarej korelują z wydajnością w określonych domenach poznawczych (Moore i in., 2017) u typowo rozwijających się dzieci, a także z nasileniem objawów w ASD (D'Mello i in., 2015). Co najbardziej dramatyczne, D'Mello i in. (2015) wykazali, że niedorozwój prawego Crus I i Crus II był powszechny u osób z ASD i wiązał się z większym nasileniem wszystkich objawów ocenianych przez Autism Diagnostic Observation Schedule. Autorzy zauważyli, że Crus I/II jest funkcjonalnie połączony z korą przedczołową i ciemieniową, które, jak wykazano, mają zmniejszoną łączność międzypowierzchniową (hipołączność) w ASD (Washington i in., 2014). Sugeruje to, że nieprawidłowy rozwój istoty szarej w Crus I/II powoduje deficyt selektywnej synchronizacji między węzłami docelowymi i że ta utrata selektywnej synchronizacji może być kluczowym czynnikiem deficytów poznawczych i behawioralnych dotykających osoby z ASD.

W innym badaniu przeprowadzonym przez Oldehinkel i in. (2019) zbadano łączność fMRI móżdżku w móżdżku bardziej bezpośrednio i stwierdzono, że osoby z ASD wykazywały wzrost łączności między móżdżkiem a pierwotnymi sieciami czuciowymi i motorycznymi. Jednocześnie łączność funkcjonalna w tych sieciach była nienormalnie niska, a stopień deficytu łączności był skorelowany z nasileniem objawów, takich jak przetwarzanie sensoryczne, powtarzające się zachowania i upośledzenie społeczne.

Nieprawidłowości koherencji/łączności funkcjonalnej w zaburzeniach ze spektrum autyzmuFrith (1997) zasugerowała, że wiele nieprawidłowości percepcyjnych i uwagowych u osób z ASD można interpretować jako "słabą spójność centralną", którą definiuje jako zmniejszenie kontekstowej integracji informacji i skłonność do przetwarzania lokalnego, a nie globalnego, tj. niezdolność do zintegrowania fragmentów informacji w spójną całość. Inni autorzy przypisywali słabą koherencję centralną upośledzeniu "czasowego wiązania" między sieciami lokalnymi, podczas gdy zakładano, że wiązanie czasowe w sieciach lokalnych jest nienaruszone lub nawet wzmocnione (Brock i in., 2002). Badania na zwierzętach dostarczają pewnych wskazówek co do mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw tego typu deficytu i tego, jak może on wynikać z dysfunkcji móżdżku. Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013). Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020). Znaczniki wirusowe zostały użyte do wywołania ekspresji rodopsyny kanałowej lub archerodopsyny w projekcjach polisynaptycznych do mPFC pochodzącego z prawego Crus I. Zwiększona aktywność w tych terminalach poprzez stymulację optyczną zwiększyła zachowania podobne do ASD, podczas gdy hamowanie optyczne zmniejszyło je. Uważa się, że zwiększona aktywność w tym szlaku jest związana z utratą komórek Purkinjego w korze móżdżku, która występuje w ASD (Fatemi i in., 2012), co skutkuje trwałym wyjściem pobudzającym. W odniesieniu do CTC, dysfunkcja lub utrata komórek Purkinjego prawdopodobnie skutkuje mniejszą szansą na selektywną synchronizację czasoprzestrzenną, ponieważ pobudzający sygnał wyjściowy z móżdżku jest zwykle modulowany w odpowiedzi na wzorce aktywności mózgowej. Synchronizacja selektywna zachodzi, gdy aktywacja w wybranych regionach kory nowej wyróżnia się na tle poziomu aktywności neuronalnej, co staje się coraz trudniejsze wraz ze wzrostem poziomu aktywności tła.

Zaangażowanie móżdżku w interakcjach hipokamp-przedczołowyZaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze i zaburzenia poznawcze, które są związane z neuropatologią móżdżku, obejmuje interakcje móżdżku z czołowymi obszarami kory mózgowej (Ramnani, 2006; Schmahmann i in., 2019; Wagner i Luo, 2019). Ostatnio podstawowe funkcje przestrzenne, takie jakWykazano, że kodowanie przez komórki miejsca lub pamięć przestrzenną wymaga nienaruszonego móżdżku (Tomlinson i in., 2014; Lefort i in., 2015, 2019). W związku z tym śledzenie transneuronalne wykazało projekcje z płata głównego móżdżku VI i zrazika półkuli Crus I do wzgórza grzbietowego (Watson i in., 2019). Powiązania między hipokampem a Crus I są godne uwagi w kontekście funkcji poznawczych móżdżku, ponieważ Crus I ma również wzajemne połączenia z korą przedczołową (Middleton i Strick, 2001), które ostatnio zostały bezpośrednio powiązane z kontrolą zachowań społecznych u myszy (Kelly i in., 2020). Kora przedczołowa i hipokamp grzbietowy są wspólnie potrzebne do funkcjonowania przestrzennej pamięci roboczej u gryzoni (Jones i Wilson, 2005; Benchenane i in., 2011; Wirt i Hyman, 2017; NegronOyarzo i in., 2018) i ich związek z móżdżkiem mogą pomóc wyjaśnić odkrycia dotyczące zaangażowania móżdżku w orientację przestrzenną (Burguiere i in., 2005; Rochefort i in., 2011) oraz przestrzenna pamięć robocza (Tomlinson i in., 2014).Aby określić fizjologiczną naturę interakcji hipokampa móżdżku, Watson i in. (2019) wszczepili myszom elektrody rejestrujące w hipokampie grzbietowym, płatku grzbietowym VI i Crus I. Następnie wyszkolili myszy w prostym zachowaniu ukierunkowanym na cel, wymagając od myszy przejścia liniowej ścieżki, aby otrzymać nagrodę składającą się z elektrycznej stymulacji przyśrodkowej wiązki przodomózgowia (Carlezon i Chartoff, 2007) na końcu ścieżki (Watson i in., 2019). W miarę jak myszy poprawiały swoją wydajność w tym zachowaniu ukierunkowanym na cel, koherencja oscylacji theta (6-12 Hz) między hipokampem grzbietowym a Crus I selektywnie wzrosła (Watson i in., 2019), co sugeruje, że komunikacja między Crus I a hipokampem grzbietowym obejmuje związaną z zadaniem spójność oscylacji neuronalnych (Watson i in., 2019).

Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

W porównaniu z fMRI, elektroencefalografia (EEG) rejestruje aktywność mózgu ze znacznie niższą rozdzielczością przestrzenną, ale znacznie wyższą rozdzielczością czasową, w tym częstotliwościami w zakresie gamma (Freeman i in., 2003). EEG zostało zastosowane do zbadania wpływu móżdżku na aktywność kory mózgowej przy użyciu nieinwazyjnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) w celu stymulacji móżdżku (niedawny przegląd patrz Fernandez i in., 2020). Podczas gdy większość badań TMS-EEG móżdżku donosi o potencjałach wywołanych w korze mózgowej, niektóre badały również aktywność oscylacyjną. Wyniki tych ostatnich badań wykazały, że oscylacje kory mózgowej są modulowane przez TMS zastosowany do móżdżku. Na przykład Farzan i in. (2016) zastosowali przerywaną stymulację impulsem theta (iTBS) do robaka i regionu Crus I/II prawej półkuli tylnego móżdżku u zdrowych osób dorosłych. Analiza spektralna mocy po stymulacji wykazała wzrost mocy oscylacji beta do niskich gamma w obszarach czołowych i ciemieniowych po stymulacji wermalnej oraz globalne zmniejszenie theta i wzrost wysokich oscylacji gamma w obszarach czołowo-skroniowych po stymulacji półkuli (Farzan i in., 2016). Przestrzenne rozmieszczenie tych wyników jest zgodne z wzorcami połączeń funkcjonalnych móżdżku w oparciu o mapy aktywności fMRI (Buckner i in., 2011). Podobnie, zastosowanie powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS) móżdżku o wysokiej częstotliwości w połączeniu z EEG ujawniło specyficzną dla miejsca stymulacji modulację mocy gamma w obszarach kory czołowej (Schutter i in., 2003). Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

Na tym etapie móżdżek staje się tak osadzony w strukturze sieci, że pozornie działa jako centrum koordynacji komunikacji między rozproszonymi sieciami korowymi (Fair i in., 2009; Kundu i in., 2018). Ponadto regiony móżdżku o najwyższej wariancji międzyosobniczej w mapowaniu funkcjonalnym to te, które odpowiadają obszarom kory mózgowej związanym z funkcjami wykonawczymi i poznawczymi (Marek i in., 2018). Ogólnie rzecz biorąc, dowody te sugerują wiele rzeczy: że związek móżdżku utrzymuje skoordynowaną komunikację międzyobszarową między funkcjonalnie zdefiniowanymi regionami kory mózgowej, że ogniskowa aktywacja móżdżku odpowiada przestrzennie selektywnej koaktywacji mózgu i że te relacje przestrzenne, które definiują organizację sieci korowej mózgu, są wyuczone lub nabyte w trakcie rozwoju. Twierdzimy, że odkrycia te silnie wspierają ideę, że móżdżek integruje informacje z aktywności kory mózgowej i sygnały uczące z dolnej oliwki, aby adaptacyjnie współaktywować regiony i ustanowić przestrzennie selektywną koherencję, prowadząc w ten sposób do znaczącej integracji w obrębie i między sieciami kory mózgowej w trakcie rozwoju. Co ważne, ten nowy pogląd, który tutaj prezentujemy, nie tylko wyjaśnia obserwowane wzorce koaktywności w układzie móżdżkowym dorosłych, ale zapewnia ramy do badania zaburzeń rozwojowych, o których wiadomo, że obejmują móżdżek, takich jak ASD i schizofrenia

Na przykład w jednym z badań zbadano, które obszary mózgu były współaktywne z bruzdą śródciemieniową, regionem asocjacyjnym uważanym za krytyczny dla integracji informacji multisensorycznych do przetwarzania przestrzennego. Co ciekawe, region ten nie współaktywował się z pojedynczym regionem móżdżku, ale zamiast tego współaktywował się z kilkoma nienakładającymi się regionami móżdżku, z których każdy reprezentował, które inne regiony korowe były jednocześnie aktywne (Liu i Duyn, 2013; Rysunek 5B). Pokazuje to, że specyficzne aktywacje ogniskowe w móżdżku odpowiadają rozproszonym wzorcom przestrzennym koaktywacji kory mózgowej, co sugeruje, że selektywna komunikacja międzyobszarowa jest ustanawiana między rozproszonymi sieciami w korze mózgowej, gdy pewne regiony móżdżku są aktywne. Kierunkowość tego związku nie jest jednak znana i może reprezentować kodowanie koaktywacji mózgu przez móżdżek, indukcję koaktywacji mózgu przez móżdżek lub wzajemne oddziaływanie tych dwóch. Badanie opóźnienia między sygnałami BOLD kory mózgowej i móżdżku sugeruje to pierwsze, ale skala czasowa fMRI jest bardzo powolna, a fakt, że BOLD móżdżku jest napędzany głównie przez dane wejściowe warstwy GC (Diedrichsen i in., 2010) utrudnia wykluczenie tego drugiego.

W jaki sposób moc wyjściowa móżdżku wpłynęłaby na spójność oscylacji w dwóch obszarach kory mózgowej? Uważa się, że wzgórze odgrywa kluczową rolę w koordynacji oscylacji mózgu (Jones, 2001), w tym modulacja ich koherencji (Guillery, 1995; Destexhe i inni, 1999; Saalmann, 2014), a zwłaszcza między mPFC a hipokampem grzbietowym (Hallock i in., 2016). Ogólnie rzecz biorąc, wyjścia móżdżku kończą się na kilku jądrach wzgórza, które zawierają neurony przekaźnikowe, które z kolei wystają w korze mózgowej. Podtypy neuronów przekaźnikowych wzgórza można zdefiniować na podstawie tego, na którą z warstw korowych są skierowane, ponieważ te różne cele sugerują różny wpływ na aktywność korową. Uważa się, że podtyp neuronu przekaźnikowego znany jako macierzowy typ odgrywa kluczową rolę w modulacji oscylacji mózgowych (Jones, 2001) i charakteryzuje się rozległą boczną arboryzacją aksonalną w powierzchownych warstwach kory nowej (Clasca i in., 2012), gdzie oscylacje gamma są najbardziej widoczne. Neurony macierzowe są powszechne w wewnątrzlaminarnych i przyśrodkowych jądrach wzgórza (Clasca i in., 2012), które uważa się za odgrywające szczególnie ważną rolę w koordynacji oscylacji kory mózgowej i które otrzymują bodźce pobudzające z móżdżku (Aumann i Horne, 1996a,b; MelikMusyan i Fanardjyan, 1998; Saalmann, 2014). Neurony przekaźnikowe typu macierzowego można dalej podzielić na grupy ogniskowe i wieloobszarowe, które (jak sama nazwa wskazuje) tworzą gęste zakończenia w jednym lub wielu regionach korowych (Clasca i in., 2012; Rysunek 4E). Co ciekawe, neurony przekaźnikowe typu matrycy ogniskowej mają tendencję do synapsy wyłącznie w warstwach powierzchownych, podczas gdy neurony wieloobszarowe typu macierzowego celują również w warstwę korową V (Clasca i in., 2012). Jednoczesny napęd pobudzający do warstw I, II/III i V został zaproponowany jako mechanizm generowania oscylacji beta w korze mózgowej (Sherman i in., 2016), co sugeruje, że neurony te mogą modulować międzyobszarową koherencję gamma poprzez indukcję zdarzeń beta wzmacniających gamma w wielu regionach jednocześnie. W oparciu o anatomię móżdżkowo-wzgórzowo-korową możliwych jest wiele różnych sposobów modulacji, jednak dokładny mechanizm (mechanizmy) lub ich kombinacje koordynacji móżdżkowej oscylacji kory mózgowej pozostają do ustalenia.

Co ciekawe, przynajmniej w przypadku różnic fazowych w krótkim odstępie czasu, architektura sieci kory móżdżku jest unikalnie zaprojektowana do "obliczania" różnicy faz na podstawie aktywności włókien oscylacyjnych pochodzących z dwóch różnych struktur (ryc. 4D). Transformacja fazowo-różnicowa zachodzi wzdłuż wolno przewodzących włókien równoległych w mechanizmie po raz pierwszy zaproponowanym przez Braitenberga i Atwooda (1958) oraz Braitenberga i in. (1997) jako "hipoteza fali pływowej". Różnice fazowe między oscylacjami przy dowolnej częstotliwości można wyrazić w postaci opóźnień czasowych. MF dostarczające sygnały wejściowe, które są zablokowane fazowo na oscylacjach w odpowiednim miejscu pochodzenia kory mózgowej, wzbudzają sąsiednie GC z opóźnieniami, które są proporcjonalne do różnic fazowych między oscylacjami kory mózgowej. Ponieważ odpowiedzi kolców wywołane w GC propagują się wzdłuż wolno przewodzących aksonów GC, równoległe ułożenie tych włókien w unikalny sposób pozwala na ponowne wyrównanie aktywności asynchronicznej do synchronicznej salwy danych wejściowych do dwuwymiarowych dendrytów komórek Purkinjego (Figura 4D). W okresach silnych oscylacji macierz komórek Purkinjego może pasywnie kodować szereg zależności fazowych wyrażonych przez ich wejścia, umożliwiając synchronizację sygnału (sygnałów) uczenia ze szlaku włókien pnących, aby pomóc w rozróżnieniu kontekstowo znaczących relacji fazowych dla modyfikacji synaptycznej. To, że sieć móżdżku może rzeczywiście przekształcać sekwencyjne dane wejściowe docierające do warstwy GC w synchroniczne salwy równoległych kolców włókien i wywoływać specyficzne dla sekwencji odpowiedzi komórek Purkinjego, zostało wykazane w serii eksperymentów in vitro przez jednego z nas (Heck, 1993, 1995, 1999; patrz także Braitenberg i in., 1997).W tym kontekście ważne jest, aby wziąć pod uwagę specyficzność częstotliwościową wejść MF jako ważny składnik szlaku móżdżkowego. Wejście korowo-pontynowe jest napędzane przez neurony w warstwie korowej V, które przenoszą głównie częstotliwości subgamma (Castro-Alamancos, 2013; Bastos i in., 2018; Rysunek 4A). W przypadku obliczania większej różnicy faz dla niższych częstotliwości (subgamma) prawdopodobnie ważną rolę odgrywają również właściwości rezonansu sieciowego (rysunek 4D).

Pomimo różnorodności funkcji w jądrach mostu, neurony przedmóżdżkowe uniwersalnie tłumaczą swój prąd wejściowy na kod szybkości w sposób liniowy (Kolkman i in., 2011; Rysunek 4B). W związku z tym oscylacyjna aktywność populacji z kory mózgowej jest odbierana przez neurony przedmóżdżkowe w moście i natychmiast przekształcana w informacje fazowe poprzez szybkość wypalania. [I odwrotnie, stały prąd stały napędza aktywność neuronalną z nieregularnymi odstępami, co sprawia, że neurony mostowe skutecznie reagują na sygnały oscylacyjne, ale są nieefektywnymi generatorami trwałego wyjścia oscylacyjnego (Schwarz i in., 1997).] Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C). Włókna równoległe wykazują również zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020). Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Sygnały odbierane przez móżdżek: móżdżkowe kodowanie oscylacji mózgowychOmówione powyżej odkrycia Popa i in. (2013) oraz Lindemana i in. (2021) są zgodne z proponowaną przez nas rolą móżdżku jako koordynatora koherencji, ale nie dostarczają informacji o aktywności neuronalnej w samym móżdżku. Aby skutecznie modulować koherencję korową dla danego zadania, ważne jest, aby móżdżek mógł kodować neuronalny "kontekst" wywołany przez zadanie. Prawdopodobnie obejmuje to szereg oscylacji neuronalnych, które są powszechnie obserwowane w różnych sensomotorycznych (np. Baker i in., 1999; Watanabe i Kohn, 2015) i kora związana z funkcjami poznawczymi (np. Osipova i in., 2006; Myers i in., 2014) i które mogą zostać zniwelowane znaczącymi opóźnieniami. Większość neuronów piramidowych warstwy V wystających podkorowo wysyła zabezpieczenia do jąder mostu (Leergaard i Bjaalie, 2007; Suzuki i in., 2012), informacje o aktywności oscylacyjnej w korze mózgowej prawdopodobnie dotrą do móżdżku za pośrednictwem jego włókni omszałej (MF).Kodowanie fazy oscylacyjnej regionu korowego i obliczanie różnicy faz między dwoma współaktywnymi regionami korowymi to możliwości, które idealnie umożliwiłyby wyodrębnienie kontekstu neuronalnego związanego z danym zadaniem. Wyniki naszych własnych badań pokazują, że aktywność prostego kolca komórek Purkinjego w płatku móżdżku pospolitym (LS) i Crus I obudzonych myszy rzeczywiście reprezentuje fazy chwilowe i różnice fazowe między oscylacjami LFP w mPFC i grzbietowym regionie CA1 hipokampa (dCA1) (McAfee i in., 2019). Komórki Purkinjego Crus I i LS różniły się reprezentacją faz chwilowych. W Crus I komórki Purkinjego reprezentowały głównie fazy oscylacji delta w mPFC i dCA1. W LS komórki Purkinjego reprezentowały również fazę oscylacji delta, ale także fazy wysokich oscylacji gamma w mPFC i dCA1 (ryc. 3). Co ciekawe, różnice fazowe między oscylacjami mPFC i dCA1 były reprezentowane jednakowo w obu zrazikach móżdżku dla wszystkich głównych pasm częstotliwości rytmów neuronalnych (delta, theta, beta i gamma) (McAfee i in., 2019; Rysunek 3). Wiadomo, że mPFC i dCA1 wykazują modulacje koherencji w kontekście zadań przestrzennej pamięci roboczej (Gordon, 2011; Spellman i in., 2015), sugerując potencjalny udział móżdżku w modulacji koherencji i związanym z tym zadaniem przestrzennej pamięci roboczej.

utorzy wykazali również, że stymulacja komórek Purkinjego zmniejszyła amplitudę odpowiedzi wywołanego lokalnego potencjału pola (LFP) na stymulację wąsów, głównie w głębokich warstwach korowych zarówno S1, jak i M1. Efekt ten, jak również zakłócenie koherencji pasma gamma, został w dużej mierze uratowany przez opóźnienie początku stymulacji komórek Purkinjego o 20 ms w stosunku do podmuchu powietrza, co wskazuje, że modulacja koherencji była pośredniczona przez szybki, wstępujący szlak móżdżku. Dodatkowo stymulacji komórek Purkiniego towarzyszył wzrost koherencji S1M1 w zakresie theta, niezależnie od jednoczesnej stymulacji wąsów. Sugeruje to, że koherencja pasma theta była bezpośrednim wynikiem przejściowej stymulacji móżdżku i może odzwierciedlać mechanizm kontrolowanej przez móżdżek aktywności neuronów sub-gamma, zdolnych do pośredniczenia w aktywności pasma gamma. Autorzy zakończyli badanie, tworząc laminarny model in silico interakcji móżdżku, kory i podkory mózgowej, pokazujący, że koherentna aktywność gamma prawdopodobnie przepływała od S1 do M1, podczas gdy koherentna theta była sygnałem odgórnym płynącym z M1 do S1 (Lindeman i in., 2021). Jest to intrygujące, biorąc pod uwagę proponowaną rolę theta w hipotezie CTC – że działa ona jako rytm bramkowania w regionie docelowym, który moduluje skuteczność transmisji częstotliwości gamma z danego źródła (Fries, 2015). Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazy theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1.

Wykonali jednoczesne zapisy oscylacji neuronalnych w pierwotnej korze czuciowej (S1) i pierwotnej korze ruchowej (M1) układu wąsów mistacjalnych u swobodnie poruszających się szczurów. W każdym obszarze umieszczono do ośmiu elektrod, aby umożliwić analizę koherencji w obrębie S1 i M1, a także między tymi dwoma obszarami. Za każdym razem, gdy szczury angażowały się w aktywne ruchy wąsów, koherencja oscylacji gamma w obrębie S1 i M1 wzrastała na czas trwania zachowania (Popa i in., 2013; Rysunek 2A). Kluczowy udział móżdżku w tym związanym z zachowaniem wzroście koherencji stał się jasny, gdy autorzy użyli Muscimol do farmakologicznej dezaktywacji wstawionego jądra móżdżku, tj. jądra, które wystaje do układu wąsów przez wzgórze motoryczne. Inaktywacja interlokowanego jądra wyeliminowała wzrost koherencji gamma S1-M1 podczas ubijania (Popa i in., 2013). Co ważne, generowanie oscylacji gamma w obrębie każdej struktury nie zostało zmienione przez dezaktywację mocy wyjściowej móżdżku. Tak więc generowanie rytmów gamma per se nie wymagało nienaruszonego wyjścia móżdżku, ale koherencja gamma między strukturami już tak. Niedawne badanie potwierdziło te odkrycia przy użyciu optogenetycznego pobudzenia komórek Purkinjego w celu wyciszenia wyjścia móżdżku i zbadało wynikające z tego zmiany koherencji w większej szczegółowości anatomicznej i czasowej. Lindeman i in. (2021) wykorzystali liniowe sondy krzemowe do rejestrowania wzdłuż głębokości kory mózgowej S1 i M1 podczas stymulacji sensorycznej dostarczanej przez podmuch powietrza do wąsów. Jednoczesna stymulacja optyczna komórek Purkinjego w przeciwległej półkuli móżdżku spowodowała tymczasowe tłumienie pojemności móżdżkowej, powodując utratę czuciowej koherencji S1-M1 w zakresie gamma (Figura 2B).

sprzężenie zwrotne, które promuje określone czasoprzestrzenne wzorce aktywacji gamma. Ostatecznie interakcje te zapewniają selektywność "od góry do dołu" dla spójności międzypowierzchniowej.Modulacja koherencji jest zadaniem koordynacji czasowej, wymagającym podobnej precyzji w zakresie milisekund, jak czasowa koordynacja skurczów mięśni w celu kontroli motorycznej, dla której móżdżek jest niezwykle ważny. Unikalna architektura sieci kory móżdżku i właściwości komórkowe idealnie umożliwiają móżdżkowi kodowanie drgań kory nowej i przekształcanie tych informacji w dane wyjściowe specyficzne dla zadania w celu modulowania koherencji. Ta nowa perspektywa interakcji móżdżku rzuca również nowe światło na wyniki badań obrazowych, które zidentyfikowały loci móżdżku jako części sieci obejmujących cały mózg (Habas i in., 2009; Buckner i in., 2013; Halko i in., 2014; Guell i in., 2018a,b). Przyjmując rolę móżdżku jako koordynatora komunikacji korowej mózgu, nowym podejściem jest powiązanie aktywności węzłów móżdżku z siłą funkcjonalnej łączności między węzłami korowymi mózgu. Ostatnie eksperymenty Halko i in. (2014) dostarczają pewnego wsparcia dla tego poglądu, pokazując, że stymulacja kory móżdżku u ludzi zwiększa łączność funkcjonalną w sieci trybu domyślnego. Spojrzenie na znane funkcjonalne i anatomiczne wzorce połączeń móżdżku z tej nowej perspektywy daje nowe możliwości rozwiązania kluczowych pytań dotyczących neuronalnego "języka" interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.

Nowa perspektywa, którą tu proponujemy, godzi niektóre z dominujących teorii w badaniach mózgu i móżdżku. Śledzenie połączeń móżdżkowych za pomocą transneuronalnego transportu wirusów neurotropowych ujawniło wzajemne połączenia między określonym regionem móżdżku a określonym miejscem kory mózgowej, co sugeruje rozdzielenie funkcji poprzez połączenia w pętli zamkniętej (Middleton i Strick, 2001; Kelly i Strick, 2003; Rysunek 1A). Jednak nowsze badania udokumentowały znaczną konwergencję i dywergencję w łączności móżdżku, malując bardziej złożony obraz, który pozwala na bogatszą interakcję między strukturami i funkcjami (Henschke i Pakan, 2020). Ten drugi pogląd jest bardziej zgodny z proponowaną nową perspektywą móżdżku jako koordynatora specyficznej dla zadania komunikacji neuronalnej między strukturami kory mózgowej poprzez modulację koherencji oscylacji (ryc. 1B). Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiednich zadań

Tak więc, akceptując centralną, choć jeszcze niezdefiniowaną rolę móżdżku w poznaniu, postęp w kierunku pełnego zrozumienia prawidłowego poznawczego funkcjonowania mózgu i neuropatologii chorób psychicznych musi obejmować pełniejsze zrozumienie mechanizmów neuronalnych, które składają się na udział móżdżku w poznaniu.Jeszcze zanim pojawiła się powszechna akceptacja roli móżdżku w poznaniu, stało się oczywiste, że neuropatologia móżdżku jest jedną z najczęstszych neuropatologii występujących w mózgach pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) (Bauman i Kemper, 1985; Courchesne, 1997; Fatemi i in., 2012; Becker i Stoodley, 2013) lub schizofrenii (Weinberger i in., 1980; Jurjus i inni, 1994; Picard i inni, 2007; Andreasen i Pierson, 2008). Ostatnio badania wykazały również związek móżdżku z demencją i chorobą Alzheimera (Schmahmann, 2016; Jacobs i in., 2018). Jak omówimy poniżej, choroby te są często związane ze zmianami w koherencji oscylacji kory mózgowej, co wskazuje na brak koordynacji komunikacji zgodnej z tym, że móżdżek nie spełnia swojej proponowanej roli jako koordynatora komunikacji.

Co ważne, teoria CTC opisuje mechanizm elastyczności w komunikacji między grupami neuronów, który pozwala na selektywny przepływ informacji, ale nie wyjaśnia mechanizmu neuronalnego samej tej selektywności. Teoria CTC proponuje, że sygnały "odgórne" powstają w celu modulowania efektywnej transmisji z "oddolnych" źródeł informacji sensorycznych, przy czym sygnały "odgórne" pojawiają się jako konsekwencja wewnętrznie utrzymywanych procesów, takich jak poznanie lub uwaga. Źródło (źródła) tych sygnałów pozostaje w wielu przypadkach nieznane. Być może najbardziej intrygującą niepewnością jest to, w jaki sposób zmiany koherencji zachodzą selektywnie, aby doprowadzić do odpowiedniej synchronizacji czasoprzestrzennej dla danego zadania. Sugerujemy, że proces ten wymaga móżdżku jako koordynatora komunikacji specyficznej dla zadania, roli, która jest zgodna z istniejącymi interpretacjami funkcji móżdżku, takimi jak uczenie nadzorowane i wewnętrzne modelowanie funkcji czuciowych i motorycznych.Istnieje wiele dowodów na zaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze, takie jak przetwarzanie języka, pamięć robocza i funkcje wykonawcze (Marvel i Desmond, 2010; Brissenden i in., 2018; Ashida i in., 2019; Heleven i in., 2019).

RAMKA 1 | Podstawowe zasady teorii komunikacji poprzez koherencję (CTC) i ich rozszerzenie w celu uwzględnienia interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.– Oscylacje gamma (>30 Hz) są generowane przez rytmiczne sekwencje pobudzenia i hamowania w lokalnej grupie neuronów kory nowej, tworząc krótkie okna czasowe o wysokiej i niskiej pobudliwości.– Komunikacja między grupami neuronalnymi jest najbardziej efektywna, gdy wyjście grupy presynaptycznej jest wyrównane z oknem o wysokiej pobudliwości grupy postsynaptycznej. Ułatwia to synchronizacja w zakresie gamma.– Grupa neuronalna otrzymująca sygnały wejściowe rytmu gamma z kilku różnych grup presynaptycznych będzie preferencyjnie reagować na grupę najlepiej dopasowaną do jej okien o wysokiej pobudliwości, zapewniając w ten sposób selektywną komunikację.– Na selektywną synchronizację gamma mają wpływ sygnały "odgórne", które zwykle mieszczą się w zakresie alfa/beta (5–30 Hz). Alfa jest zazwyczaj hamująca, ale beta może zwiększyć częstotliwość gamma, aby pomóc w selektywnej synchronizacji.– Amplituda gamma jest najwyższa w warstwach nadziarnistych, które mają tendencję do kierowania swojego wpływu na wyższe kory. Amplituda alfa/beta jest najwyższa w warstwach podkrystalicznych, które wystają do kory dolnej, a także do móżdżku poprzez jądra mostu.– Proponujemy, aby móżdżek kodował rytmy w zakresie alfa/beta, które odzwierciedlają topograficzny wzorzec aktywacji gamma w korze mózgowej i generują sprzężenie zwrotne, aby ułatwić odpowiednią synchronizację rytmu gamma w komunikujących się grupach neuronów.– Ta synchronizacja rytmu gamma może być osiągnięta poprzez bezpośrednią indukcję i modulację gamma kory nowej lub pośrednią modulację gamma poprzez rytmy alfa/beta.aktywność szczytowa i koherencja potencjału pola lokalnego (LFP) i wykazali, że wzrostowi koherencji towarzyszy wzrost porywania aktywności kolców mPFC do fazy koherentnych oscylacji mPFC-hipokamp theta (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Dodatkowe przykłady eksperymentalnego wsparcia dla CTC, w tym wpływ koherencji na aktywność szczytową, patrz także (Jones i Wilson, 2005; Siegel i in., 2008; Bosman i in., 2012; Brunet i in., 2014; Sigurdsson i Duvarci, 2016; Bonnefond i in., 2017; Palmigiano i in., 2017; McAfee i in., 2018).

Od tego czasu wyniki eksperymentalne dostarczyły znacznego wsparcia dla koncepcji "komunikacji poprzez koherencję" (CTC), pokazując, że zmiany koherencji rzeczywiście korelują ze zmianami w efektywności transmisji neuronalnej oraz że zmiany koherencji zachodzą w sposób specyficzny dla zadania. CTC zostało szczegółowo zbadane w kontekście podejmowania decyzji. U gryzoni podejmowanie decyzji w SWM wymaga skoordynowanej aktywności przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC) i grzbietowego hipokampa (Churchwell i Kesner, 2011; Gordon, 2011). Jednoczesne zapisy elektrofizjologiczne w mPFC i hipokampie podczas wykonywania zadań SWM wykazały, że proces decyzyjny wiąże się ze wzrostem koherencji oscylacji theta między mPFC a hipokampem grzbietowym (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010; Benchenane i in., 2011; Gordon, 2011). Porównanie prawidłowych i nieprawidłowych decyzji wykazało, że koherencja mPFC-hipokamp theta osiągała wyższe wartości podczas prawidłowych decyzji w porównaniu z błędnymi, co potwierdza funkcjonalną rolę koherencji w tym zadaniu (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Aby wpłynąć na funkcjonowanie mózgu, zmiany koherencji muszą wpływać na zmiany w aktywności kolców. W kontekście SWM w dwóch badaniach oceniano zarówno

Deficyty rytmiczne są często związane z deficytami poznawczymi i społecznymi, a podejścia terapeutyczne oparte na rytmie i synchronizacji audio-motorycznej, takie jak taniec, są obiecującym narzędziem dla dzieci z rozwojowymi anomaliami móżdżku (DCA), ponieważ wydają się poprawiać zdolności rytmiczne, a także funkcje poznawcze (Bégel i in., 2022a)

Po trzecie, nasze podejście internetowe pozwala nam odpowiedzieć na pytania zwykle niedostępne dla laboratorium i odkryć nowe predyktory adaptacji sensomotorycznej. Wykorzystując ten duży zbiór danych i podejście oparte na uczeniu maszynowym, odkryliśmy, że płeć, szybkość ruchu i ogólna przyjemność z eksperymentu uczestnika przewidywały zakres strategicznej zmiany celowania. Wiek, poziom wykształcenia, czas powrotu, lokalizacja docelowa i zmienność ruchu przewidywały zakres ukrytej rekalibracji. Wyjaśnienie, dlaczego te nowe, niedoceniane cechy modulują różne procesy uczenia się leżące u podstaw adaptacji sensomotorycznej, będzie ekscytującym obszarem przyszłych badań.

Po czwarte, uczestnicy, którzy zgłosili upośledzenie wzroku, przystosowali się mniej niż ci, którzy nie zgłosili żadnych wad wzroku (ryc. 4d). Odkrycie to sugeruje, że skuteczna zmiana strategicznego ukierunkowania może wymagać wysokiej jakości wizualnych danych wejściowych (patrz również rysunek S1, aby zapoznać się z funkcjami uczenia się na podstawie innych predyktorów).

Następnie opisujemy cechy, które selektywnie przewidują zmienność wielkości efektu końcowego (Rysunek 5a), nasz wskaźnik niejawnej rekalibracji. Wpływ wyjściowej zmienności motorycznej na niejawną rekalibrację był kontrowersyjnym tematem [70,71]. Jedna perspektywa sugeruje, że bardziej zmienny układ motoryczny może być uwrażliwiony na korygowanie błędów motorycznych [72,73], a zatem wiązałby się z silniejszą niejawną rekalibracją. Alternatywnie, argumentowano, że duży szum wewnętrzny zmniejsza wrażliwość na zewnętrzne perturbacje poprzez wzmocnienie problemu "przypisywania punktów" [74,75,76]. Zgodnie z tym poglądem większa zmienność linii bazowej wiązałaby się ze słabszą rekalibracją niejawną. Nasze wyniki są zgodne z tą drugą perspektywą: wyższa zmienność wyjściowa wiązała się z niższą asymptotą (Figura 5b).

Po drugie, czas ruchu przewidywał wczesną i późną adaptację, przy czym szybsze czasy ruchów wiązały się z większą adaptacją (ryc. 4c). Uczestnicy, którzy poruszali się szybciej, mogą być tymi, którzy byli zmotywowani do osiągania dobrych wyników [68]. Alternatywnie, siła sygnału błędu może słabnąć wraz z czasem ruchu – intrygująca hipoteza, którą można rygorystycznie ocenić w laboratorium.

W artykule podkreślono znaczenie kontroli czasowej w korze przedczołowej, ponieważ szybka cholinergiczna aktywacja neuronów warstwy 6 odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu uwagi. Aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie układu cholinergicznego w korze, stosowane są ścisłe mechanizmy kontrolne, takie jak autohamowanie uwalniania cholinergicznego i rozkładu acetylocholiny przez acetylocholinoesterazę.

Przechodząc do behawioralnych konsekwencji uwalniania endogennej acetylocholiny w korze mózgowej, staje się oczywiste, że acetylocholina odgrywa kluczową rolę w percepcji zmysłowej, uczeniu się skojarzeniowym i uwagi. W korze czuciowej uwalnianie acetylocholiny poprawia wykrywanie sygnałów czuciowych i poprawia stosunek sygnału do szumu w odpowiedziach sensorycznych. W korze przedczołowej uwalnianie acetylocholiny wspomaga uwagę i poprawia wykrywanie sygnałów.

Ostatnio neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia zostały również podzielone na neurony, które eksprymują białko kalbindyny-D28K (D28K) (ChAT D28K+) i te, które tego nie robią (ChAT D28K-). Ekspresja D28K w jądrach podstawy przodomózgowia waha się znacząco. Około 40% neuronów ChAT w VDB współbarwi D28K, w porównaniu do 30% w SM, 16% w HDB i mniej niż 2% w NBM [29]. Neurony ChAT+, które również barwią się dla D28K, mają mniej procesów i niższą częstotliwość wypalania. Co ciekawe, D28K jest białkiem wiążącym Ca2+, które może działać w celu ochrony komórek przed neurodegeneracją zależną od Ca2+ [29]. Potwierdzają to dane, że białko D28K jest zmniejszone w neuronach cholinergicznych w wyniku starzenia się i w chorobie Alzheimera [30, 31]. Dane potwierdzają, że neurony cholinergiczne są heterogeniczną populacją komórek, a zrozumienie unikalnych profili subpopulacji może prowadzić do lepszego zrozumienia krytycznych procesów behawioralnych, w które są zaangażowane.

Z drugiej strony stwierdzono, że komórki Reg-BFCN mają precyzyjne skoki po wynikach behawioralnych, głównie trafieniach, ale nie fałszywych alarmach, prawidłowych odrzuceniach lub chybieniach. Ponadto stwierdzono wyraźną niejednorodność anatomiczną między tymi typami komórek, przy czym Burst-BFCN znaleziono w przedniej części podstawy przodomózgowia, a komórki Reg-BFCN w podziale tylnym [28]. Odkrycia te oferują unikalny punkt widzenia na obecną debatę toniczną/fazową. Twierdzą oni, że taki podział na sygnalizację toniczną i fazową istnieje i ma podłoże anatomiczne i elektrofizjologiczne. Takie wyjaśnienie wydaje się sugerować, że toniczna sygnalizacja ACh odgrywa znacznie większą rolę w wykrywaniu sygnałów i operacjach poznawczych, niż sugerowaliby Sarter i Lustig [4].

Jednym ze sposobów, w jaki sygnalizacja cholinergiczna może być osiągnięta w tej skali czasowej, jest działanie acetylocholinoesterazy (AChE), która jest niezwykle skutecznym enzymem hydrolitycznym, co sprawia, że lokalna regulacja AChE jest jednym ze sposobów, w jaki wprowadzany jest stopień heterogeniczności między toniczną i fazową sygnalizacją ACh. Lokalna ekspresja AChE może przyczyniać się do pewnej anatomicznej heterogeniczności między sygnalizacją toniczną i fazową i sprawia, że prawdopodobne jest, że wystąpi sygnalizacja fazowa, ze względu na jej silne działanie katalityczne. Nie zostało to jednak dokładnie zbadane i stanowi przyszły obszar badań. Ponieważ aktywność cholinoesterazy jest prawdopodobnie jednym z najważniejszych regulatorów ograniczonej przestrzennie i czasowo sygnalizacji ACh w korze przedczołowej, nasze zrozumienie jej przestrzennego rozmieszczenia w korze ma ogromne znaczenie.

Powyższa praca została później rozwinięta przez Laszlovszky'ego i współpracowników [28]. Naukowcy zarejestrowali komórki myszy zarówno in vivo, jak i in vitro i ustalili, że neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia przyjęły jedną z dwóch form: komórki pobudliwe, wystrzeliwujące impulsy (BurstBFCN) i mniej pobudliwe, rytmiczne komórki (Reg-BFCN). Okazało się, że komórki Burst-BFCN są liczniejsze niż Reg-BFCN zarówno w NbM, jak i poziomej odnodze HDB i składają się z dwóch podtypów, tych z regularnymi odstępami między kolcami, które nazywają Burst-BFCN-SB i tych z interwałami międzykolcami podobnymi do Poissona, które nazywają Burst-BFCN-PL. Odkryli, że komórki Burst-BFCN wykazywały synchroniczność korową i wystrzeliwały wybuchy potencjałów czynnościowych w odpowiedzi zarówno na nagrodę, jak i karę podczas zadania wykrywania sygnałów słuchowych.

Na podstawie prac na myszach wykazano, że wypustki pochodzące z jądra podstawnego Meynerta (NbM) i istoty wewnętrznej (SI), tworzące kompleks NbM, wysyłają swoje aksony do mPFC i są niezbędne do detekcji sygnałów [6]. W szczególności uważa się, że projekcje te są zaangażowane w przejście między czujnością a wykrywaniem sygnałów [6]. Świadczy o tym również fakt, że zakłócenie unerwienia cholinergicznego mPFC upośledza wykrywanie sygnałów, podczas gdy zakłócenie projekcji do innych celów NbM, takich jak kora ruchowa, nie ma wpływu na to zadanie [23]. Sygnalizacja fazowa ACh w tym obwodzie jest prawdopodobnie przyczynowym mediatorem wykrywania sygnałów, ponieważ wykazano, że optogenetyczna stymulacja NbM podczas zadania wykrywania wskazówek poprawiła wydajność podczas prób z sygnalizacją i zwiększyła wskaźnik fałszywych alarmów podczas prób bez wskazówek, co sugeruje, że milisekundowa sygnalizacja cholinergiczna w skali czasu pochodząca z NbM jest bezpośrednio zaangażowana w kodowanie reprezentacji wskazówki w korze przedczołowej u myszy [9].

Ponadto istnieją dowody elektrofizjologiczne sugerujące dychotomię w sygnalizacji cholinergicznej w podstawie przodomózgowia. Unal i wsp. [27] wykazali, że istnieją dwie odrębne populacje neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia, które różnią się właściwościami elektrofizjologicznymi. Wczesne neurony odpalające były bardziej pobudliwe, szybciej odpalały i miały wyraźniejsze okresy refrakcji po wystrzeleniu, podczas gdy późniejsze neurony wystrzeliwujące były mniej pobudliwe, ale bardziej trwałe w uwalnianiu ACh. Autorzy zasugerowali, że wczesne komórki wypalające mogą być zaangażowane w sygnalizację fazową i dlatego są ważne dla uwagi, podczas gdy komórki późno wypalające mogą być zaangażowane w sygnalizację toniczną, a zatem ważniejsze dla globalnych stanów pobudzenia [27]. Sugeruje to, że dychotomia ma swoje korzenie w korelatach elektrofizjologicznych.