W porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali znacznie zmniejszone dFC między prawym dAI z lewym środkowym zakrętem czołowym a lewym zakrętem zaśrodkowym oraz między prawym vAI z prawym podudziem móżdżku. Nie stwierdzono znaczenia w PI. Co więcej, nie uzyskano zwiększonego dFC między obiema grupami. Szczegółowe informacje na temat różnic dFC w poszczególnych grupach przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 2.

W porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali znacznie zmniejszone dFC między dAI, vAI i PI a lewym wzgórzem, lewym przedklinkiem i prawym biegunem skroniowym. Nie wykryto zwiększonego stężenia dFC między obiema grupami. Szczegóły dotyczące wyników różnic międzygrupowych w dFC lewych podregionów wyspy przedstawiono na rycinie 3 i tabeli 2

Współczesne definicje mózgu społecznego zwykle obejmują dynamiczną i hierarchiczną strukturę obwodów uwikłanych w elementarne konstrukty bardziej zautomatyzowanych systemów, takich jak identyfikacja społecznie istotnych bodźców, a także względnie nakładające się obwody zaangażowane w operacje wyższego rzędu stanu psychicznego. Na przykład uczucia takie jak wstręt lub gniew były zasadniczo związane z siecią awersji, w której wyspa jest kluczowym elementem (Buckholtz i in., 2008). Oznacza to, że wyspa, wśród innych obszarów mózgu w sieci awersji, jest zapośredniczona w zachowaniach awersyjnych, takich jak unikanie obcych, którzy nie są godni zaufania. Badania wykazały również wpływ wyspy na "podejmowanie decyzji społecznych", które umożliwiają wybór elastycznych reakcji behawioralnych na innych (Rogers-Carter i Christianson, 2019). Dokładniej, kora wyspowa jest anatomicznie zlokalizowana, aby połączyć zintegrowane społeczne sygnały sensoryczne z siecią podejmowania decyzji społecznych, co skutkuje elastycznymi i adaptacyjnymi wynikami behawioralnymi dla bodźców społecznych i emocjonalnych. Zgodnie z tymi ustaleniami Belfi i in. (2015)

Kora oczodołowo-czołowa (OFC), ciało migdałowate i kora skroniowa (głównie górna bruzda skroniowa-STS) okazały się podstawowymi elementami tak zwanego "mózgu społecznego" na początku lat 1990. (Brothers, 1990). Następnie wykazano, że inne obszary, takie jak przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC) i przednia kora zakrętu obręczy (ACC), są podstawowe dla funkcjonowania społecznego i dlatego zostały włączone do początkowego rdzenia (Frith i Frith, 2006; Bickart i in., 2014).

Praktyki, które promują braki społeczne, mogą być bezpośrednim wynikiem diagnozowania objawów ADHD u przynajmniej niektórych niemowląt. Niektóre z kryteriów DSM-IV ADHD, takie jak "przeszkadzanie lub przeszkadzanie innym", nawet wyraźnie odnoszą się do złego zachowania społecznego (Lahey i in., 2005). Ogólnie rzecz biorąc, połączenie nadpobudliwości, impulsywności i nieuwagi może wpływać na zachowania społeczne. Chociaż dzieci z ADHD mają silne pragnienie interakcji z innymi, zazwyczaj mają trudności z dostosowaniem swojej postawy do otoczenia. Dwie cechy behawioralne są zazwyczaj związane z trudnościami społecznymi u dzieci z ADHD, a mianowicie nieprzyjemny, wrogi ton ich interakcji, a także ich nadpobudliwe/impulsywne zachowanie. Łamanie zasad, antagonistyczne i dominujące zachowania oraz stosowanie fizycznej i werbalnej wrogości to przykłady pierwszego aspektu. Działania te mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie dla innych i udowodniono, że są istotnymi predyktorami negatywnych nominacji rówieśniczych zarówno u dzieci z ADHD, jak i bez ADHD. Przykłady drugiego aspektu obejmują niespokojne i inwazyjne zachowanie, które często jest niewłaściwe w obecnych warunkach i trudne do naprawienia (Lahey i in., 2005).

Nasze odkrycia potwierdzają hipotezę, że wyspiarski dFC z odrębnymi regionami mózgu jest zmieniony, a deficyty te mogą być związane z dysfunkcją społeczną. Zgodnie z naszą hipotezą, w porównaniu z HC, pacjenci z ADHD wykazywali obniżone wartości dFC między prawym dAI a lewym zakrętem frontal_mid, lewym zakrętem zaśrodkowym i prawą częścią podudzia móżdżku. Wyniki wykazały również zmniejszone dFC między lewym dAI a wzgórzem, lewym vAI i lewym przedklinkiem oraz lewym PI z biegunem skroniowym pośrodku.

Żadnych ruchówModel mysi LID opracowano przez codzienne podawanie L-DOPA myszom leczonym 6-OHDA.Hamowanie indukowane korowo było w dużym stopniu stłumione w SNr ( ryc. 2 , bradykinezja w PD ),[ 14 ] podczas gdy po wstrzyknięciu L-DOPA, gdy myszy wykazywały nieprawidłowe ruchy mimowolne, indukowane korowo hamowanie zostało odzyskane i wzmocnione, a późne pobudzenie było w dużej mierze tłumione ( ryc. 2 , LID w PD ) [ 14 ].Wyraźne wzmocnienie indukowanego korowo hamowania w GPi / SNr powoduje uwolnienie niezamierzonych ruchów w losowych momentach, a stłumienie późnego pobudzenia nie może zatrzymać raz uwolnionych ruchów, co objawia się LID .[ 14 ]

Dynamiczny model aktywności funkcji BGAby zbadać, w jaki sposób BG kontroluje ruchy dobrowolne, autorzy od dawna badają reakcję GPi / SNr wywołaną stymulacją korową, która, jak się przypuszcza, naśladuje pobudzenie korowe w celu zainicjowania ruchów dobrowolnych ( ryc. 1 ).Stymulacja elektryczna w korze ruchowej i korze przedczołowej indukuje reakcję trójfazową składającą się z wczesnego wzbudzenia ( ryc. 1 B, magenta), hamowania i późnego wzbudzenia w GPi / SNr małp, gryzoni i prawdopodobnie ludzi.W każdym ze składników pośredniczą odpowiednio pośrednie szlaki korowo-podwzgórzowe (STN)-GPi / SNr , korowo-prążkowane (Str) -GPi / SNr bezpośrednie i korowo- podwzgórze zewnętrzne (GPe)-STN- GPi / SNr ( ryc . 1 A ) . [ 4,5,6,7,8 ] . _ _ _ _Kiedy mają zostać zainicjowane ruchy dobrowolne, sygnały drogą hiperbezpośrednią docierają najpierw do GPi / SNr , hamują aktywność wzgórzowo-korową, resetują aktywność korową związaną z trwającymi ruchami i przygotowują się do działania.Sygnały drogą bezpośrednią docierają do GPi / SNr , odhamowują aktywność wzgórzowo-korową i wyzwalają odpowiedni ruch w odpowiednim czasie.Sygnały drogą pośrednią docierają do GPi / SNr , hamują aktywność wzgórzowo-korową i zatrzymują ruch uwalniany drogą bezpośrednią.Bodźce hamujące szlakiem bezpośrednim kończą się na stosunkowo małym, ograniczonym obszarze w GPi / SNr ( ryc. 1 C, kolor niebieski) , podczas gdy bodźce pobudzające szlakami hiperbezpośrednimi i pośrednimi kończą się na dużym obszarze[ 9,10 ], tworząc w ten sposób organizacja przestrzenna centrum hamującego i otoczenie pobudzające w GPi / SNr . Zahamowanie w obszarze środkowym wyzwoli wybrany ruch, podczas gdy wzbudzenie w obszarze otaczającym będzie w sposób ciągły hamowało inne niezamierzone ruchy.Aktywacja ścieżki hiperbezpośredniej i pośredniej tłumiła ruchy, podczas gdy aktywacja ścieżki bezpośredniej ułatwiała ruchy.[ 4 , 7 , 8 , 11 , 12 ].Autorzy badali, jak wzorce odpowiedzi indukowanej korowo w GPi / SNr zmieniają się w różnych modelach zaburzeń ruchowych ( ryc. 2 , naniesione w płaszczyźnie hiperkinetyczno-hipokinetycznej i hipertoniczno-hipotonicznej) i chcieliby omówić ich patofizjologię w oparciu o analizę dynamiczną model działania

przykład – kiedy otwieram oczy i obserwuję, moja "kontrola ciała" nad oczami jest oczywistą propriocepcją. Jeśli nie mam intencji, tego rodzaju obserwacja jest nie do odróżnienia, a informacja wizualna, którą otrzymuję, jest "równa", nie mogę znaleźć celu, aby dać intencję "oczu otwartych", więc propriocepcja ma rodzaj "meta bezcelowości". Następnie rozważamy sytuację ekstremalną: terapię awersyjną, która polega na tym, że ludzie osiągają efekt terapeutyczny poprzez ciągłą obserwację tego samego. Zmusimy nasz wzrok do skupienia się na określonej treści. Ta zmiana otwartych oczu na skupione oczy, wraz z generowaniem naszego intencjonalnego działania, sprawia, że "skupianie się na tej treści" staje się rodzajem praktycznej wiedzy. Innym przypadkiem jest odruch skoku kolanowego, który polega na tym, że gdy kolano jest do połowy zgięte, a noga może swobodnie opadać, ścięgno kolana jest lekko uderzone, a noga szybko kopie do przodu. W tej sytuacji, gdy noga zostaje uderzona, nie ma to nic wspólnego z intencją osoby uderzonej. Ruch nóg jest również niezamierzony, ale w propriocepcji może wyczuć działanie ciała (nawet jeśli jego oczy są zawiązane) i zapamiętać to odczucie w odruchu skoku kolanem, tworząc w ten sposób rodzaj cielesnej samowiedzy. To pokazuje, że wiedza praktyczna i fizyczna samowiedza nie są ze sobą spójne. Dlatego z przypadku 1.2 możemy stwierdzić, że propriocepcja nie jest wiedzą praktyczną, a w rzeczywistości jest podstawą wiedzy praktycznej i gwarantuje związek między umysłem a intencjonalnym działaniem.

2.1. Wiedza cielesna oparta na propriocepcjiTutaj, aby ułatwić późniejsze porównanie, dzielę ten rodzaj wiedzy na dwie kategorie, jedną z nich jest to, że możemy wyczuć nasze kończyny i ich status, położenie, tak jakbyśmy nigdy nie byli podejrzliwi co do istnienia naszych kończyn (w normalnych warunkach). Drugim jest to, w jaki sposób kontrolujemy nasze ciało, jak treść działania naszych kończyn.Powodem, dla którego dzielę te dwie kategorie, jest to, że pierwsza z nich może być porównywalna z wiedzą percepcyjną, a druga odnosi się do wiedzy praktycznej. Muszę powiedzieć, że nie jest to precyzyjna klasyfikacja, głównie po to, aby dać dwa układy odniesienia do dyskusji o propriocepcji. W niektórych pracach dane wejściowe propriocepcji zostaną odróżnione od wyjścia czucia motorycznego w bardziej szczegółowy sposób. (Alisa Mandrigin, 2021), ale nie chodzi mi tutaj o takie rozróżnienie.

α7 nAChR jest zlokalizowany presynaptycznie, postsynaptycznie i perysynaptycznie przyczyniając się do jego szerokiego wpływu na neuroprzekaźnictwo (Jones i Wonnacott 2004).

M2 mAChR jest cholinergicznym autoreceptorem hamującym zlokalizowanym na zakończeniach presynaptycznych w wielu regionach mózgu.M2 mAChR są obecne na dużych interneuronach cholinergicznych w prążkowiu i mają wysoką ekspresję w móżdżku, wzgórzu i jądrze podstawnym Meynerta wraz z niektórymi strukturami limbicznymi, np. ciałem migdałowatym i hipokampem.

Dzięki ekspresji w prążkowiu podtyp M4 wykazał kontrolę regulacyjną funkcji za pośrednictwem dopaminy w tym regionie.

Proponuje się, aby toniczna aktywność cholinergiczna odzwierciedlała odgórnie neuromodulacyjną rolę neuronów cholinergicznych BF w regulowaniu obwodów wykrywania kory mózgowej w celu utrzymania wydajności zadań w warunkach rozproszenia uwagi (Sarter i Lustig 2019).

Dla porównania, koherencja jądrowo-kinematyczna móżdżku przyśrodkowego i koherencja kinematyczna kory móżdżku była równie silna podczas ruchu i spoczynku. Ponieważ całkowita amplituda drżenia znacznie wzrosła podczas ruchu, może to sugerować, że źródło pozamóżdżkowe jest zaangażowane w modulację amplitudy drżenia i tremoroscillacji wzgórza wraz z ruchem. Na przykład aferentne sprzężenie zwrotne drżenia behawioralnego może wzmacniać drgania wzgórza. Mechanoreceptory w skórze, mięśniach i stawach otrzymują informacje o dotyku, wibracjach i propriocepcji, a receptory te wychodzą przez szlak przyśrodkowo-lemniscalny kolumny grzbietowej do kompleksu jąder kolumny grzbietowej (DCN), który obejmuje jądra gracile i klinate (Loutit i in., 2021). Kompleks DCN z kolei ma wypustki pobudzające do brzusznych tylnych bocznych i brzusznych tylnych przyśrodkowych (tj. somatosensorycznych) jąder wzgórza (Kramer i in., 2017; Uemura i in., 2020), a także projekcje do zona incerta, jądra czerwonego, kory móżdżku i IO (Boivie, 1971; Robinson i inni, 1987; McCurdy i inni, 1998; Quy i in., 2011). Dlatego połączenie somatosensorycznego sprzężenia zwrotnego drżenia i bezpośrednich projekcji móżdżkowo-wzgórzowych może przyczynić się do wzmocnienia lub rozprzestrzenienia drgań drżenia we wzgórzu podczas ruchu.

Konieczne będzie wzniesienie i kora mózgowa z manipulacjami specyficznymi dla typu komórki szlakami połączeń móżdżku w celu dostarczenia szczegółowych informacji na temat zaangażowanych obwodów, zachowań, na które wpływa i możliwego wpływu przekaźników neuromodulacyjnych. Obecnie dobrze udokumentowany wpływ aktywności móżdżku na uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej (Mittleman i in., 2008; Rogers i in., 2011) zasugerowano, że pełni funkcje związane z nagrodą (Wagner i in., 2017; Carta i in., 2019) ale może również wpływać na siłę oscylacji kory czołowej w zakresie częstotliwości delta i theta. Tutaj skupiliśmy się na funkcji poznawczej jako najbardziej intrygującej nowej roli móżdżku. Jednak zaangażowanie móżdżku w kontrolę sensomotoryczną może wywoływać te same zasady koordynacji zależnej od zadania CTC. W końcu koordynacja koherencji móżdżku w korze mózgowej została po raz pierwszy zademonstrowana między pierwotną korą czuciową i ruchową u szczurów (Popa i in., 2013), a ostatnio w układzie wąsów u myszy (Lindeman i in., 2021).Zasada koordynacji móżdżkowej zdarzeń precyzyjnie zaplanowanych w czasie, występująca w kontroli skurczów mięśni w celu optymalizacji koordynacji ruchowej, jest tutaj stosowana do koordynacji oscylacji neuronalnych w celu optymalizacji komunikacji korowej mózgu podczas procesów poznawczych. Elegancja tej nowej perspektywy interakcji móżdżku polega na jej intuicyjnej prostocie, która nie wymaga dodatkowych założeń dotyczących funkcji móżdżku i może zapewnić funkcjonalną interpretację architektury sieci korowej móżdżku.

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019). Jeśli ten mechanizm jest prawdziwy w przypadku interakcji móżdżku z innymi obszarami kory mózgowej, zapewnia on móżdżkowi mechanizm dostępu do stanów aktywności w obszarach kory mózgowej, z którymi oddziałuje w kontekście uczenia się

Niedawne badanie przeprowadzone przez Wagnera i in. (2019) dostarczyło ważnych nowych informacji na temat reprezentacji móżdżku w stanach aktywności kory mózgowej. Na potrzeby swoich badań myszy z głową nauczyły się przesuwać dźwignię w lewo lub w prawo, aby otrzymać nagrodę wodną, podczas gdy aktywność neuronów warstwy V (L5) w obszarze przedruchowym kończyn przednich i aktywność GC w zraziku móżdżku VI były monitorowane za pomocą obrazowania 2P-wapnia przez cały proces uczenia się. Wraz z poprawą wydajności zadań wzorce aktywności neuronów kory przedruchowej L5 i GC zrazika VI stają się coraz bardziej podobne (Wagner i in., 2019). Interakcja móżdżku podczas wyuczonego zadania motorycznego może ostatecznie skutkować stanami aktywności kory mózgowej, które mają być reprezentowane w warstwie wejściowej kory móżdżku. Co ważne, jest to zgodne z innymi badaniami wykazującymi wzrost funkcjonalnej łączności między móżdżkiem a korą mózgową podczas uczenia się motorycznego (Mehrkanoon i in., 2016), co sugeruje, że uczenie się ułatwia przekazywanie informacji między obszarami mózgu i móżdżku zaangażowanymi w wyuczone zadanie . Oba powyższe badania koncentrowały się na interakcji móżdżku z pojedynczym obszarem kory mózgowej oraz w kontekście kontroli motorycznej (Mehrkanoon i in., 2016; Wagner i in., 2019).

. W bardziej ogólnym sensie twierdzimy, że móżdżek koduje stan korowy w oparciu o charakterystyczny układ rozproszonych oscylacji kory nowej, a następnie generuje wyjścia, które napędzają neurony wzgórza do modulowania aktywności oscylacyjnej w celu osiągnięcia pożądanego nowego stanu korowego. W szczególności sugerujemy, że projekcje móżdżku do wzgórza mogą wpływać na neurony macierzy wzgórza, które kończą się preferencyjnie na interneuronach hamujących w warstwie korowej I (Cruikshank i in., 2012), które odgrywają kluczową rolę w generowaniu i modulowaniu oscylacji korowych, zwłaszcza rytmów gamma (Atallah i Scanziani, 2009; Cardin i in., 2009).

Podczas gdy staje się coraz bardziej jasne, że móżdżek odgrywa ważną rolę w rozwoju mózgowych sieci funkcjonalnych, brakuje badań nad rozwojem funkcjonalnej łączności móżdżku w ASD. Tymczasem badania nad rozwojem kory móżdżku dostarczają pewnych wskazówek co do funkcjonalnej roli móżdżku w etiologii ASD. Stwierdzono, że ogniskowe objętości istoty szarej korelują z wydajnością w określonych domenach poznawczych (Moore i in., 2017) u typowo rozwijających się dzieci, a także z nasileniem objawów w ASD (D'Mello i in., 2015). Co najbardziej dramatyczne, D'Mello i in. (2015) wykazali, że niedorozwój prawego Crus I i Crus II był powszechny u osób z ASD i wiązał się z większym nasileniem wszystkich objawów ocenianych przez Autism Diagnostic Observation Schedule. Autorzy zauważyli, że Crus I/II jest funkcjonalnie połączony z korą przedczołową i ciemieniową, które, jak wykazano, mają zmniejszoną łączność międzypowierzchniową (hipołączność) w ASD (Washington i in., 2014). Sugeruje to, że nieprawidłowy rozwój istoty szarej w Crus I/II powoduje deficyt selektywnej synchronizacji między węzłami docelowymi i że ta utrata selektywnej synchronizacji może być kluczowym czynnikiem deficytów poznawczych i behawioralnych dotykających osoby z ASD.

W innym badaniu przeprowadzonym przez Oldehinkel i in. (2019) zbadano łączność fMRI móżdżku w móżdżku bardziej bezpośrednio i stwierdzono, że osoby z ASD wykazywały wzrost łączności między móżdżkiem a pierwotnymi sieciami czuciowymi i motorycznymi. Jednocześnie łączność funkcjonalna w tych sieciach była nienormalnie niska, a stopień deficytu łączności był skorelowany z nasileniem objawów, takich jak przetwarzanie sensoryczne, powtarzające się zachowania i upośledzenie społeczne.

Nieprawidłowości koherencji/łączności funkcjonalnej w zaburzeniach ze spektrum autyzmuFrith (1997) zasugerowała, że wiele nieprawidłowości percepcyjnych i uwagowych u osób z ASD można interpretować jako "słabą spójność centralną", którą definiuje jako zmniejszenie kontekstowej integracji informacji i skłonność do przetwarzania lokalnego, a nie globalnego, tj. niezdolność do zintegrowania fragmentów informacji w spójną całość. Inni autorzy przypisywali słabą koherencję centralną upośledzeniu "czasowego wiązania" między sieciami lokalnymi, podczas gdy zakładano, że wiązanie czasowe w sieciach lokalnych jest nienaruszone lub nawet wzmocnione (Brock i in., 2002). Badania na zwierzętach dostarczają pewnych wskazówek co do mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw tego typu deficytu i tego, jak może on wynikać z dysfunkcji móżdżku. Jak wspomniano wcześniej, ten rodzaj upośledzenia jest analogiczny do tego, co obserwuje się w układzie sensomotorycznym szczurów, gdy jądra wyjściowe móżdżku są zahamowane, a spójność między korą czuciową i ruchową jest zakłócona, podczas gdy przetwarzanie miejscowe pozostaje nienaruszone (Popa i in., 2013). Inne niedawne badanie wykazało, w jaki sposób zachowanie podobne do ASD u myszy jest powiązane z aktywnością w określonych projekcjach korowych móżdżkowo-wzgórzowo-przedczołowych (Kelly i in., 2020). Znaczniki wirusowe zostały użyte do wywołania ekspresji rodopsyny kanałowej lub archerodopsyny w projekcjach polisynaptycznych do mPFC pochodzącego z prawego Crus I. Zwiększona aktywność w tych terminalach poprzez stymulację optyczną zwiększyła zachowania podobne do ASD, podczas gdy hamowanie optyczne zmniejszyło je. Uważa się, że zwiększona aktywność w tym szlaku jest związana z utratą komórek Purkinjego w korze móżdżku, która występuje w ASD (Fatemi i in., 2012), co skutkuje trwałym wyjściem pobudzającym. W odniesieniu do CTC, dysfunkcja lub utrata komórek Purkinjego prawdopodobnie skutkuje mniejszą szansą na selektywną synchronizację czasoprzestrzenną, ponieważ pobudzający sygnał wyjściowy z móżdżku jest zwykle modulowany w odpowiedzi na wzorce aktywności mózgowej. Synchronizacja selektywna zachodzi, gdy aktywacja w wybranych regionach kory nowej wyróżnia się na tle poziomu aktywności neuronalnej, co staje się coraz trudniejsze wraz ze wzrostem poziomu aktywności tła.

Zaangażowanie móżdżku w interakcjach hipokamp-przedczołowyZaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze i zaburzenia poznawcze, które są związane z neuropatologią móżdżku, obejmuje interakcje móżdżku z czołowymi obszarami kory mózgowej (Ramnani, 2006; Schmahmann i in., 2019; Wagner i Luo, 2019). Ostatnio podstawowe funkcje przestrzenne, takie jakWykazano, że kodowanie przez komórki miejsca lub pamięć przestrzenną wymaga nienaruszonego móżdżku (Tomlinson i in., 2014; Lefort i in., 2015, 2019). W związku z tym śledzenie transneuronalne wykazało projekcje z płata głównego móżdżku VI i zrazika półkuli Crus I do wzgórza grzbietowego (Watson i in., 2019). Powiązania między hipokampem a Crus I są godne uwagi w kontekście funkcji poznawczych móżdżku, ponieważ Crus I ma również wzajemne połączenia z korą przedczołową (Middleton i Strick, 2001), które ostatnio zostały bezpośrednio powiązane z kontrolą zachowań społecznych u myszy (Kelly i in., 2020). Kora przedczołowa i hipokamp grzbietowy są wspólnie potrzebne do funkcjonowania przestrzennej pamięci roboczej u gryzoni (Jones i Wilson, 2005; Benchenane i in., 2011; Wirt i Hyman, 2017; NegronOyarzo i in., 2018) i ich związek z móżdżkiem mogą pomóc wyjaśnić odkrycia dotyczące zaangażowania móżdżku w orientację przestrzenną (Burguiere i in., 2005; Rochefort i in., 2011) oraz przestrzenna pamięć robocza (Tomlinson i in., 2014).Aby określić fizjologiczną naturę interakcji hipokampa móżdżku, Watson i in. (2019) wszczepili myszom elektrody rejestrujące w hipokampie grzbietowym, płatku grzbietowym VI i Crus I. Następnie wyszkolili myszy w prostym zachowaniu ukierunkowanym na cel, wymagając od myszy przejścia liniowej ścieżki, aby otrzymać nagrodę składającą się z elektrycznej stymulacji przyśrodkowej wiązki przodomózgowia (Carlezon i Chartoff, 2007) na końcu ścieżki (Watson i in., 2019). W miarę jak myszy poprawiały swoją wydajność w tym zachowaniu ukierunkowanym na cel, koherencja oscylacji theta (6-12 Hz) między hipokampem grzbietowym a Crus I selektywnie wzrosła (Watson i in., 2019), co sugeruje, że komunikacja między Crus I a hipokampem grzbietowym obejmuje związaną z zadaniem spójność oscylacji neuronalnych (Watson i in., 2019).

Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

W porównaniu z fMRI, elektroencefalografia (EEG) rejestruje aktywność mózgu ze znacznie niższą rozdzielczością przestrzenną, ale znacznie wyższą rozdzielczością czasową, w tym częstotliwościami w zakresie gamma (Freeman i in., 2003). EEG zostało zastosowane do zbadania wpływu móżdżku na aktywność kory mózgowej przy użyciu nieinwazyjnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) w celu stymulacji móżdżku (niedawny przegląd patrz Fernandez i in., 2020). Podczas gdy większość badań TMS-EEG móżdżku donosi o potencjałach wywołanych w korze mózgowej, niektóre badały również aktywność oscylacyjną. Wyniki tych ostatnich badań wykazały, że oscylacje kory mózgowej są modulowane przez TMS zastosowany do móżdżku. Na przykład Farzan i in. (2016) zastosowali przerywaną stymulację impulsem theta (iTBS) do robaka i regionu Crus I/II prawej półkuli tylnego móżdżku u zdrowych osób dorosłych. Analiza spektralna mocy po stymulacji wykazała wzrost mocy oscylacji beta do niskich gamma w obszarach czołowych i ciemieniowych po stymulacji wermalnej oraz globalne zmniejszenie theta i wzrost wysokich oscylacji gamma w obszarach czołowo-skroniowych po stymulacji półkuli (Farzan i in., 2016). Przestrzenne rozmieszczenie tych wyników jest zgodne z wzorcami połączeń funkcjonalnych móżdżku w oparciu o mapy aktywności fMRI (Buckner i in., 2011). Podobnie, zastosowanie powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS) móżdżku o wysokiej częstotliwości w połączeniu z EEG ujawniło specyficzną dla miejsca stymulacji modulację mocy gamma w obszarach kory czołowej (Schutter i in., 2003). Stymulacja robaka powodowała przesunięcie mocy gamma z lewej czołowej na prawą dominację czołową, podczas gdy stymulacja miejsc kontrolnych w korze potylicznej i półkuli móżdżku nie wywoływała tego efektu (Schutter i in., 2003). Du i in. (2018) byli w stanie wykazać, że stymulacja TMS móżdżku zwiększa synchronizację między lewym i prawym obszarem przedczołowym w zakresie częstotliwości od theta do gamma. To, co wyróżnia ich badanie, to fakt, że byli również w stanie wykazać, że wywołany móżdżkiem wzrost obustronnej synchronizacji przedczołowej wiązał się z lepszą wydajnością pamięci roboczej, łącząc móżdżkową modulację oscylacji kory mózgowej z funkcjami poznawczymi (Du i in., 2018). Badania te pokazują zatem, że aktywność w określonych podregionach móżdżku może wpływać na dynamikę neuronów kory mózgowej w wielu pasmach częstotliwości o specyficzności regionalnej i że wpływ ten można powiązać z procesami poznawczymi.

Na tym etapie móżdżek staje się tak osadzony w strukturze sieci, że pozornie działa jako centrum koordynacji komunikacji między rozproszonymi sieciami korowymi (Fair i in., 2009; Kundu i in., 2018). Ponadto regiony móżdżku o najwyższej wariancji międzyosobniczej w mapowaniu funkcjonalnym to te, które odpowiadają obszarom kory mózgowej związanym z funkcjami wykonawczymi i poznawczymi (Marek i in., 2018). Ogólnie rzecz biorąc, dowody te sugerują wiele rzeczy: że związek móżdżku utrzymuje skoordynowaną komunikację międzyobszarową między funkcjonalnie zdefiniowanymi regionami kory mózgowej, że ogniskowa aktywacja móżdżku odpowiada przestrzennie selektywnej koaktywacji mózgu i że te relacje przestrzenne, które definiują organizację sieci korowej mózgu, są wyuczone lub nabyte w trakcie rozwoju. Twierdzimy, że odkrycia te silnie wspierają ideę, że móżdżek integruje informacje z aktywności kory mózgowej i sygnały uczące z dolnej oliwki, aby adaptacyjnie współaktywować regiony i ustanowić przestrzennie selektywną koherencję, prowadząc w ten sposób do znaczącej integracji w obrębie i między sieciami kory mózgowej w trakcie rozwoju. Co ważne, ten nowy pogląd, który tutaj prezentujemy, nie tylko wyjaśnia obserwowane wzorce koaktywności w układzie móżdżkowym dorosłych, ale zapewnia ramy do badania zaburzeń rozwojowych, o których wiadomo, że obejmują móżdżek, takich jak ASD i schizofrenia

Na przykład w jednym z badań zbadano, które obszary mózgu były współaktywne z bruzdą śródciemieniową, regionem asocjacyjnym uważanym za krytyczny dla integracji informacji multisensorycznych do przetwarzania przestrzennego. Co ciekawe, region ten nie współaktywował się z pojedynczym regionem móżdżku, ale zamiast tego współaktywował się z kilkoma nienakładającymi się regionami móżdżku, z których każdy reprezentował, które inne regiony korowe były jednocześnie aktywne (Liu i Duyn, 2013; Rysunek 5B). Pokazuje to, że specyficzne aktywacje ogniskowe w móżdżku odpowiadają rozproszonym wzorcom przestrzennym koaktywacji kory mózgowej, co sugeruje, że selektywna komunikacja międzyobszarowa jest ustanawiana między rozproszonymi sieciami w korze mózgowej, gdy pewne regiony móżdżku są aktywne. Kierunkowość tego związku nie jest jednak znana i może reprezentować kodowanie koaktywacji mózgu przez móżdżek, indukcję koaktywacji mózgu przez móżdżek lub wzajemne oddziaływanie tych dwóch. Badanie opóźnienia między sygnałami BOLD kory mózgowej i móżdżku sugeruje to pierwsze, ale skala czasowa fMRI jest bardzo powolna, a fakt, że BOLD móżdżku jest napędzany głównie przez dane wejściowe warstwy GC (Diedrichsen i in., 2010) utrudnia wykluczenie tego drugiego.

W jaki sposób moc wyjściowa móżdżku wpłynęłaby na spójność oscylacji w dwóch obszarach kory mózgowej? Uważa się, że wzgórze odgrywa kluczową rolę w koordynacji oscylacji mózgu (Jones, 2001), w tym modulacja ich koherencji (Guillery, 1995; Destexhe i inni, 1999; Saalmann, 2014), a zwłaszcza między mPFC a hipokampem grzbietowym (Hallock i in., 2016). Ogólnie rzecz biorąc, wyjścia móżdżku kończą się na kilku jądrach wzgórza, które zawierają neurony przekaźnikowe, które z kolei wystają w korze mózgowej. Podtypy neuronów przekaźnikowych wzgórza można zdefiniować na podstawie tego, na którą z warstw korowych są skierowane, ponieważ te różne cele sugerują różny wpływ na aktywność korową. Uważa się, że podtyp neuronu przekaźnikowego znany jako macierzowy typ odgrywa kluczową rolę w modulacji oscylacji mózgowych (Jones, 2001) i charakteryzuje się rozległą boczną arboryzacją aksonalną w powierzchownych warstwach kory nowej (Clasca i in., 2012), gdzie oscylacje gamma są najbardziej widoczne. Neurony macierzowe są powszechne w wewnątrzlaminarnych i przyśrodkowych jądrach wzgórza (Clasca i in., 2012), które uważa się za odgrywające szczególnie ważną rolę w koordynacji oscylacji kory mózgowej i które otrzymują bodźce pobudzające z móżdżku (Aumann i Horne, 1996a,b; MelikMusyan i Fanardjyan, 1998; Saalmann, 2014). Neurony przekaźnikowe typu macierzowego można dalej podzielić na grupy ogniskowe i wieloobszarowe, które (jak sama nazwa wskazuje) tworzą gęste zakończenia w jednym lub wielu regionach korowych (Clasca i in., 2012; Rysunek 4E). Co ciekawe, neurony przekaźnikowe typu matrycy ogniskowej mają tendencję do synapsy wyłącznie w warstwach powierzchownych, podczas gdy neurony wieloobszarowe typu macierzowego celują również w warstwę korową V (Clasca i in., 2012). Jednoczesny napęd pobudzający do warstw I, II/III i V został zaproponowany jako mechanizm generowania oscylacji beta w korze mózgowej (Sherman i in., 2016), co sugeruje, że neurony te mogą modulować międzyobszarową koherencję gamma poprzez indukcję zdarzeń beta wzmacniających gamma w wielu regionach jednocześnie. W oparciu o anatomię móżdżkowo-wzgórzowo-korową możliwych jest wiele różnych sposobów modulacji, jednak dokładny mechanizm (mechanizmy) lub ich kombinacje koordynacji móżdżkowej oscylacji kory mózgowej pozostają do ustalenia.

Co ciekawe, przynajmniej w przypadku różnic fazowych w krótkim odstępie czasu, architektura sieci kory móżdżku jest unikalnie zaprojektowana do "obliczania" różnicy faz na podstawie aktywności włókien oscylacyjnych pochodzących z dwóch różnych struktur (ryc. 4D). Transformacja fazowo-różnicowa zachodzi wzdłuż wolno przewodzących włókien równoległych w mechanizmie po raz pierwszy zaproponowanym przez Braitenberga i Atwooda (1958) oraz Braitenberga i in. (1997) jako "hipoteza fali pływowej". Różnice fazowe między oscylacjami przy dowolnej częstotliwości można wyrazić w postaci opóźnień czasowych. MF dostarczające sygnały wejściowe, które są zablokowane fazowo na oscylacjach w odpowiednim miejscu pochodzenia kory mózgowej, wzbudzają sąsiednie GC z opóźnieniami, które są proporcjonalne do różnic fazowych między oscylacjami kory mózgowej. Ponieważ odpowiedzi kolców wywołane w GC propagują się wzdłuż wolno przewodzących aksonów GC, równoległe ułożenie tych włókien w unikalny sposób pozwala na ponowne wyrównanie aktywności asynchronicznej do synchronicznej salwy danych wejściowych do dwuwymiarowych dendrytów komórek Purkinjego (Figura 4D). W okresach silnych oscylacji macierz komórek Purkinjego może pasywnie kodować szereg zależności fazowych wyrażonych przez ich wejścia, umożliwiając synchronizację sygnału (sygnałów) uczenia ze szlaku włókien pnących, aby pomóc w rozróżnieniu kontekstowo znaczących relacji fazowych dla modyfikacji synaptycznej. To, że sieć móżdżku może rzeczywiście przekształcać sekwencyjne dane wejściowe docierające do warstwy GC w synchroniczne salwy równoległych kolców włókien i wywoływać specyficzne dla sekwencji odpowiedzi komórek Purkinjego, zostało wykazane w serii eksperymentów in vitro przez jednego z nas (Heck, 1993, 1995, 1999; patrz także Braitenberg i in., 1997).W tym kontekście ważne jest, aby wziąć pod uwagę specyficzność częstotliwościową wejść MF jako ważny składnik szlaku móżdżkowego. Wejście korowo-pontynowe jest napędzane przez neurony w warstwie korowej V, które przenoszą głównie częstotliwości subgamma (Castro-Alamancos, 2013; Bastos i in., 2018; Rysunek 4A). W przypadku obliczania większej różnicy faz dla niższych częstotliwości (subgamma) prawdopodobnie ważną rolę odgrywają również właściwości rezonansu sieciowego (rysunek 4D).

Pomimo różnorodności funkcji w jądrach mostu, neurony przedmóżdżkowe uniwersalnie tłumaczą swój prąd wejściowy na kod szybkości w sposób liniowy (Kolkman i in., 2011; Rysunek 4B). W związku z tym oscylacyjna aktywność populacji z kory mózgowej jest odbierana przez neurony przedmóżdżkowe w moście i natychmiast przekształcana w informacje fazowe poprzez szybkość wypalania. [I odwrotnie, stały prąd stały napędza aktywność neuronalną z nieregularnymi odstępami, co sprawia, że neurony mostowe skutecznie reagują na sygnały oscylacyjne, ale są nieefektywnymi generatorami trwałego wyjścia oscylacyjnego (Schwarz i in., 1997).] Ostatnie badania pokazują, że GC, które to otrzymują, wydają się być biofizycznie dostrojone do różnych informacji fazowych w ramach tego wejścia – wzdłuż głębokości warstwy GC neurony reagują preferencyjnie na sygnały wejściowe o rosnącej częstotliwości, tworząc w ten sposób gradient dostrojony do różnych faz w sygnale mostowo-móżdżkowym (Straub i in., 2020; Rysunek 4C). Włókna równoległe wykazują również zależność od głębokości prędkości przewodzenia, przy czym głębsze GC przewodzą potencjały czynnościowe z większą prędkością (Straub i in., 2020). Modelowanie wykazało, że te właściwości GC razem prowadzą do bardziej precyzyjnych odpowiedzi komórek Purkinjego na dane wejście MF modulowane częstotliwością skoków

Sygnały odbierane przez móżdżek: móżdżkowe kodowanie oscylacji mózgowychOmówione powyżej odkrycia Popa i in. (2013) oraz Lindemana i in. (2021) są zgodne z proponowaną przez nas rolą móżdżku jako koordynatora koherencji, ale nie dostarczają informacji o aktywności neuronalnej w samym móżdżku. Aby skutecznie modulować koherencję korową dla danego zadania, ważne jest, aby móżdżek mógł kodować neuronalny "kontekst" wywołany przez zadanie. Prawdopodobnie obejmuje to szereg oscylacji neuronalnych, które są powszechnie obserwowane w różnych sensomotorycznych (np. Baker i in., 1999; Watanabe i Kohn, 2015) i kora związana z funkcjami poznawczymi (np. Osipova i in., 2006; Myers i in., 2014) i które mogą zostać zniwelowane znaczącymi opóźnieniami. Większość neuronów piramidowych warstwy V wystających podkorowo wysyła zabezpieczenia do jąder mostu (Leergaard i Bjaalie, 2007; Suzuki i in., 2012), informacje o aktywności oscylacyjnej w korze mózgowej prawdopodobnie dotrą do móżdżku za pośrednictwem jego włókni omszałej (MF).Kodowanie fazy oscylacyjnej regionu korowego i obliczanie różnicy faz między dwoma współaktywnymi regionami korowymi to możliwości, które idealnie umożliwiłyby wyodrębnienie kontekstu neuronalnego związanego z danym zadaniem. Wyniki naszych własnych badań pokazują, że aktywność prostego kolca komórek Purkinjego w płatku móżdżku pospolitym (LS) i Crus I obudzonych myszy rzeczywiście reprezentuje fazy chwilowe i różnice fazowe między oscylacjami LFP w mPFC i grzbietowym regionie CA1 hipokampa (dCA1) (McAfee i in., 2019). Komórki Purkinjego Crus I i LS różniły się reprezentacją faz chwilowych. W Crus I komórki Purkinjego reprezentowały głównie fazy oscylacji delta w mPFC i dCA1. W LS komórki Purkinjego reprezentowały również fazę oscylacji delta, ale także fazy wysokich oscylacji gamma w mPFC i dCA1 (ryc. 3). Co ciekawe, różnice fazowe między oscylacjami mPFC i dCA1 były reprezentowane jednakowo w obu zrazikach móżdżku dla wszystkich głównych pasm częstotliwości rytmów neuronalnych (delta, theta, beta i gamma) (McAfee i in., 2019; Rysunek 3). Wiadomo, że mPFC i dCA1 wykazują modulacje koherencji w kontekście zadań przestrzennej pamięci roboczej (Gordon, 2011; Spellman i in., 2015), sugerując potencjalny udział móżdżku w modulacji koherencji i związanym z tym zadaniem przestrzennej pamięci roboczej.

utorzy wykazali również, że stymulacja komórek Purkinjego zmniejszyła amplitudę odpowiedzi wywołanego lokalnego potencjału pola (LFP) na stymulację wąsów, głównie w głębokich warstwach korowych zarówno S1, jak i M1. Efekt ten, jak również zakłócenie koherencji pasma gamma, został w dużej mierze uratowany przez opóźnienie początku stymulacji komórek Purkinjego o 20 ms w stosunku do podmuchu powietrza, co wskazuje, że modulacja koherencji była pośredniczona przez szybki, wstępujący szlak móżdżku. Dodatkowo stymulacji komórek Purkiniego towarzyszył wzrost koherencji S1M1 w zakresie theta, niezależnie od jednoczesnej stymulacji wąsów. Sugeruje to, że koherencja pasma theta była bezpośrednim wynikiem przejściowej stymulacji móżdżku i może odzwierciedlać mechanizm kontrolowanej przez móżdżek aktywności neuronów sub-gamma, zdolnych do pośredniczenia w aktywności pasma gamma. Autorzy zakończyli badanie, tworząc laminarny model in silico interakcji móżdżku, kory i podkory mózgowej, pokazujący, że koherentna aktywność gamma prawdopodobnie przepływała od S1 do M1, podczas gdy koherentna theta była sygnałem odgórnym płynącym z M1 do S1 (Lindeman i in., 2021). Jest to intrygujące, biorąc pod uwagę proponowaną rolę theta w hipotezie CTC – że działa ona jako rytm bramkowania w regionie docelowym, który moduluje skuteczność transmisji częstotliwości gamma z danego źródła (Fries, 2015). Stymulacja móżdżku w tym badaniu wydawała się indukować spójną zależność fazy theta z M1 prowadzącym S1, czego nie spodziewalibyśmy się promować propagacji pasma gamma od S1 do M1.

Wykonali jednoczesne zapisy oscylacji neuronalnych w pierwotnej korze czuciowej (S1) i pierwotnej korze ruchowej (M1) układu wąsów mistacjalnych u swobodnie poruszających się szczurów. W każdym obszarze umieszczono do ośmiu elektrod, aby umożliwić analizę koherencji w obrębie S1 i M1, a także między tymi dwoma obszarami. Za każdym razem, gdy szczury angażowały się w aktywne ruchy wąsów, koherencja oscylacji gamma w obrębie S1 i M1 wzrastała na czas trwania zachowania (Popa i in., 2013; Rysunek 2A). Kluczowy udział móżdżku w tym związanym z zachowaniem wzroście koherencji stał się jasny, gdy autorzy użyli Muscimol do farmakologicznej dezaktywacji wstawionego jądra móżdżku, tj. jądra, które wystaje do układu wąsów przez wzgórze motoryczne. Inaktywacja interlokowanego jądra wyeliminowała wzrost koherencji gamma S1-M1 podczas ubijania (Popa i in., 2013). Co ważne, generowanie oscylacji gamma w obrębie każdej struktury nie zostało zmienione przez dezaktywację mocy wyjściowej móżdżku. Tak więc generowanie rytmów gamma per se nie wymagało nienaruszonego wyjścia móżdżku, ale koherencja gamma między strukturami już tak. Niedawne badanie potwierdziło te odkrycia przy użyciu optogenetycznego pobudzenia komórek Purkinjego w celu wyciszenia wyjścia móżdżku i zbadało wynikające z tego zmiany koherencji w większej szczegółowości anatomicznej i czasowej. Lindeman i in. (2021) wykorzystali liniowe sondy krzemowe do rejestrowania wzdłuż głębokości kory mózgowej S1 i M1 podczas stymulacji sensorycznej dostarczanej przez podmuch powietrza do wąsów. Jednoczesna stymulacja optyczna komórek Purkinjego w przeciwległej półkuli móżdżku spowodowała tymczasowe tłumienie pojemności móżdżkowej, powodując utratę czuciowej koherencji S1-M1 w zakresie gamma (Figura 2B).

sprzężenie zwrotne, które promuje określone czasoprzestrzenne wzorce aktywacji gamma. Ostatecznie interakcje te zapewniają selektywność "od góry do dołu" dla spójności międzypowierzchniowej.Modulacja koherencji jest zadaniem koordynacji czasowej, wymagającym podobnej precyzji w zakresie milisekund, jak czasowa koordynacja skurczów mięśni w celu kontroli motorycznej, dla której móżdżek jest niezwykle ważny. Unikalna architektura sieci kory móżdżku i właściwości komórkowe idealnie umożliwiają móżdżkowi kodowanie drgań kory nowej i przekształcanie tych informacji w dane wyjściowe specyficzne dla zadania w celu modulowania koherencji. Ta nowa perspektywa interakcji móżdżku rzuca również nowe światło na wyniki badań obrazowych, które zidentyfikowały loci móżdżku jako części sieci obejmujących cały mózg (Habas i in., 2009; Buckner i in., 2013; Halko i in., 2014; Guell i in., 2018a,b). Przyjmując rolę móżdżku jako koordynatora komunikacji korowej mózgu, nowym podejściem jest powiązanie aktywności węzłów móżdżku z siłą funkcjonalnej łączności między węzłami korowymi mózgu. Ostatnie eksperymenty Halko i in. (2014) dostarczają pewnego wsparcia dla tego poglądu, pokazując, że stymulacja kory móżdżku u ludzi zwiększa łączność funkcjonalną w sieci trybu domyślnego. Spojrzenie na znane funkcjonalne i anatomiczne wzorce połączeń móżdżku z tej nowej perspektywy daje nowe możliwości rozwiązania kluczowych pytań dotyczących neuronalnego "języka" interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.

Nowa perspektywa, którą tu proponujemy, godzi niektóre z dominujących teorii w badaniach mózgu i móżdżku. Śledzenie połączeń móżdżkowych za pomocą transneuronalnego transportu wirusów neurotropowych ujawniło wzajemne połączenia między określonym regionem móżdżku a określonym miejscem kory mózgowej, co sugeruje rozdzielenie funkcji poprzez połączenia w pętli zamkniętej (Middleton i Strick, 2001; Kelly i Strick, 2003; Rysunek 1A). Jednak nowsze badania udokumentowały znaczną konwergencję i dywergencję w łączności móżdżku, malując bardziej złożony obraz, który pozwala na bogatszą interakcję między strukturami i funkcjami (Henschke i Pakan, 2020). Ten drugi pogląd jest bardziej zgodny z proponowaną nową perspektywą móżdżku jako koordynatora specyficznej dla zadania komunikacji neuronalnej między strukturami kory mózgowej poprzez modulację koherencji oscylacji (ryc. 1B). Proponujemy, opierając się na najnowszych odkryciach eksperymentalnych z naszych laboratoriów (McAfee i in., 2019) oraz innych (Popa i in., 2013; Lindeman i in., 2021), że móżdżek osiąga to poprzez kodowanie relacji fazowych trwających oscylacji neuronalnych w obszarach kory nowej i dostarczanie odpowiednich zadań

Tak więc, akceptując centralną, choć jeszcze niezdefiniowaną rolę móżdżku w poznaniu, postęp w kierunku pełnego zrozumienia prawidłowego poznawczego funkcjonowania mózgu i neuropatologii chorób psychicznych musi obejmować pełniejsze zrozumienie mechanizmów neuronalnych, które składają się na udział móżdżku w poznaniu.Jeszcze zanim pojawiła się powszechna akceptacja roli móżdżku w poznaniu, stało się oczywiste, że neuropatologia móżdżku jest jedną z najczęstszych neuropatologii występujących w mózgach pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) (Bauman i Kemper, 1985; Courchesne, 1997; Fatemi i in., 2012; Becker i Stoodley, 2013) lub schizofrenii (Weinberger i in., 1980; Jurjus i inni, 1994; Picard i inni, 2007; Andreasen i Pierson, 2008). Ostatnio badania wykazały również związek móżdżku z demencją i chorobą Alzheimera (Schmahmann, 2016; Jacobs i in., 2018). Jak omówimy poniżej, choroby te są często związane ze zmianami w koherencji oscylacji kory mózgowej, co wskazuje na brak koordynacji komunikacji zgodnej z tym, że móżdżek nie spełnia swojej proponowanej roli jako koordynatora komunikacji.

Co ważne, teoria CTC opisuje mechanizm elastyczności w komunikacji między grupami neuronów, który pozwala na selektywny przepływ informacji, ale nie wyjaśnia mechanizmu neuronalnego samej tej selektywności. Teoria CTC proponuje, że sygnały "odgórne" powstają w celu modulowania efektywnej transmisji z "oddolnych" źródeł informacji sensorycznych, przy czym sygnały "odgórne" pojawiają się jako konsekwencja wewnętrznie utrzymywanych procesów, takich jak poznanie lub uwaga. Źródło (źródła) tych sygnałów pozostaje w wielu przypadkach nieznane. Być może najbardziej intrygującą niepewnością jest to, w jaki sposób zmiany koherencji zachodzą selektywnie, aby doprowadzić do odpowiedniej synchronizacji czasoprzestrzennej dla danego zadania. Sugerujemy, że proces ten wymaga móżdżku jako koordynatora komunikacji specyficznej dla zadania, roli, która jest zgodna z istniejącymi interpretacjami funkcji móżdżku, takimi jak uczenie nadzorowane i wewnętrzne modelowanie funkcji czuciowych i motorycznych.Istnieje wiele dowodów na zaangażowanie móżdżku w funkcje poznawcze, takie jak przetwarzanie języka, pamięć robocza i funkcje wykonawcze (Marvel i Desmond, 2010; Brissenden i in., 2018; Ashida i in., 2019; Heleven i in., 2019).

RAMKA 1 | Podstawowe zasady teorii komunikacji poprzez koherencję (CTC) i ich rozszerzenie w celu uwzględnienia interakcji móżdżkowo-móżdżkowych.– Oscylacje gamma (>30 Hz) są generowane przez rytmiczne sekwencje pobudzenia i hamowania w lokalnej grupie neuronów kory nowej, tworząc krótkie okna czasowe o wysokiej i niskiej pobudliwości.– Komunikacja między grupami neuronalnymi jest najbardziej efektywna, gdy wyjście grupy presynaptycznej jest wyrównane z oknem o wysokiej pobudliwości grupy postsynaptycznej. Ułatwia to synchronizacja w zakresie gamma.– Grupa neuronalna otrzymująca sygnały wejściowe rytmu gamma z kilku różnych grup presynaptycznych będzie preferencyjnie reagować na grupę najlepiej dopasowaną do jej okien o wysokiej pobudliwości, zapewniając w ten sposób selektywną komunikację.– Na selektywną synchronizację gamma mają wpływ sygnały "odgórne", które zwykle mieszczą się w zakresie alfa/beta (5–30 Hz). Alfa jest zazwyczaj hamująca, ale beta może zwiększyć częstotliwość gamma, aby pomóc w selektywnej synchronizacji.– Amplituda gamma jest najwyższa w warstwach nadziarnistych, które mają tendencję do kierowania swojego wpływu na wyższe kory. Amplituda alfa/beta jest najwyższa w warstwach podkrystalicznych, które wystają do kory dolnej, a także do móżdżku poprzez jądra mostu.– Proponujemy, aby móżdżek kodował rytmy w zakresie alfa/beta, które odzwierciedlają topograficzny wzorzec aktywacji gamma w korze mózgowej i generują sprzężenie zwrotne, aby ułatwić odpowiednią synchronizację rytmu gamma w komunikujących się grupach neuronów.– Ta synchronizacja rytmu gamma może być osiągnięta poprzez bezpośrednią indukcję i modulację gamma kory nowej lub pośrednią modulację gamma poprzez rytmy alfa/beta.aktywność szczytowa i koherencja potencjału pola lokalnego (LFP) i wykazali, że wzrostowi koherencji towarzyszy wzrost porywania aktywności kolców mPFC do fazy koherentnych oscylacji mPFC-hipokamp theta (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Dodatkowe przykłady eksperymentalnego wsparcia dla CTC, w tym wpływ koherencji na aktywność szczytową, patrz także (Jones i Wilson, 2005; Siegel i in., 2008; Bosman i in., 2012; Brunet i in., 2014; Sigurdsson i Duvarci, 2016; Bonnefond i in., 2017; Palmigiano i in., 2017; McAfee i in., 2018).

Od tego czasu wyniki eksperymentalne dostarczyły znacznego wsparcia dla koncepcji "komunikacji poprzez koherencję" (CTC), pokazując, że zmiany koherencji rzeczywiście korelują ze zmianami w efektywności transmisji neuronalnej oraz że zmiany koherencji zachodzą w sposób specyficzny dla zadania. CTC zostało szczegółowo zbadane w kontekście podejmowania decyzji. U gryzoni podejmowanie decyzji w SWM wymaga skoordynowanej aktywności przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC) i grzbietowego hipokampa (Churchwell i Kesner, 2011; Gordon, 2011). Jednoczesne zapisy elektrofizjologiczne w mPFC i hipokampie podczas wykonywania zadań SWM wykazały, że proces decyzyjny wiąże się ze wzrostem koherencji oscylacji theta między mPFC a hipokampem grzbietowym (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010; Benchenane i in., 2011; Gordon, 2011). Porównanie prawidłowych i nieprawidłowych decyzji wykazało, że koherencja mPFC-hipokamp theta osiągała wyższe wartości podczas prawidłowych decyzji w porównaniu z błędnymi, co potwierdza funkcjonalną rolę koherencji w tym zadaniu (Jones i Wilson, 2005; Hyman i in., 2010). Aby wpłynąć na funkcjonowanie mózgu, zmiany koherencji muszą wpływać na zmiany w aktywności kolców. W kontekście SWM w dwóch badaniach oceniano zarówno

Deficyty rytmiczne są często związane z deficytami poznawczymi i społecznymi, a podejścia terapeutyczne oparte na rytmie i synchronizacji audio-motorycznej, takie jak taniec, są obiecującym narzędziem dla dzieci z rozwojowymi anomaliami móżdżku (DCA), ponieważ wydają się poprawiać zdolności rytmiczne, a także funkcje poznawcze (Bégel i in., 2022a)

Po trzecie, nasze podejście internetowe pozwala nam odpowiedzieć na pytania zwykle niedostępne dla laboratorium i odkryć nowe predyktory adaptacji sensomotorycznej. Wykorzystując ten duży zbiór danych i podejście oparte na uczeniu maszynowym, odkryliśmy, że płeć, szybkość ruchu i ogólna przyjemność z eksperymentu uczestnika przewidywały zakres strategicznej zmiany celowania. Wiek, poziom wykształcenia, czas powrotu, lokalizacja docelowa i zmienność ruchu przewidywały zakres ukrytej rekalibracji. Wyjaśnienie, dlaczego te nowe, niedoceniane cechy modulują różne procesy uczenia się leżące u podstaw adaptacji sensomotorycznej, będzie ekscytującym obszarem przyszłych badań.

Po czwarte, uczestnicy, którzy zgłosili upośledzenie wzroku, przystosowali się mniej niż ci, którzy nie zgłosili żadnych wad wzroku (ryc. 4d). Odkrycie to sugeruje, że skuteczna zmiana strategicznego ukierunkowania może wymagać wysokiej jakości wizualnych danych wejściowych (patrz również rysunek S1, aby zapoznać się z funkcjami uczenia się na podstawie innych predyktorów).

Następnie opisujemy cechy, które selektywnie przewidują zmienność wielkości efektu końcowego (Rysunek 5a), nasz wskaźnik niejawnej rekalibracji. Wpływ wyjściowej zmienności motorycznej na niejawną rekalibrację był kontrowersyjnym tematem [70,71]. Jedna perspektywa sugeruje, że bardziej zmienny układ motoryczny może być uwrażliwiony na korygowanie błędów motorycznych [72,73], a zatem wiązałby się z silniejszą niejawną rekalibracją. Alternatywnie, argumentowano, że duży szum wewnętrzny zmniejsza wrażliwość na zewnętrzne perturbacje poprzez wzmocnienie problemu "przypisywania punktów" [74,75,76]. Zgodnie z tym poglądem większa zmienność linii bazowej wiązałaby się ze słabszą rekalibracją niejawną. Nasze wyniki są zgodne z tą drugą perspektywą: wyższa zmienność wyjściowa wiązała się z niższą asymptotą (Figura 5b).

Po drugie, czas ruchu przewidywał wczesną i późną adaptację, przy czym szybsze czasy ruchów wiązały się z większą adaptacją (ryc. 4c). Uczestnicy, którzy poruszali się szybciej, mogą być tymi, którzy byli zmotywowani do osiągania dobrych wyników [68]. Alternatywnie, siła sygnału błędu może słabnąć wraz z czasem ruchu – intrygująca hipoteza, którą można rygorystycznie ocenić w laboratorium.

W artykule podkreślono znaczenie kontroli czasowej w korze przedczołowej, ponieważ szybka cholinergiczna aktywacja neuronów warstwy 6 odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu uwagi. Aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie układu cholinergicznego w korze, stosowane są ścisłe mechanizmy kontrolne, takie jak autohamowanie uwalniania cholinergicznego i rozkładu acetylocholiny przez acetylocholinoesterazę.

Przechodząc do behawioralnych konsekwencji uwalniania endogennej acetylocholiny w korze mózgowej, staje się oczywiste, że acetylocholina odgrywa kluczową rolę w percepcji zmysłowej, uczeniu się skojarzeniowym i uwagi. W korze czuciowej uwalnianie acetylocholiny poprawia wykrywanie sygnałów czuciowych i poprawia stosunek sygnału do szumu w odpowiedziach sensorycznych. W korze przedczołowej uwalnianie acetylocholiny wspomaga uwagę i poprawia wykrywanie sygnałów.

Ostatnio neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia zostały również podzielone na neurony, które eksprymują białko kalbindyny-D28K (D28K) (ChAT D28K+) i te, które tego nie robią (ChAT D28K-). Ekspresja D28K w jądrach podstawy przodomózgowia waha się znacząco. Około 40% neuronów ChAT w VDB współbarwi D28K, w porównaniu do 30% w SM, 16% w HDB i mniej niż 2% w NBM [29]. Neurony ChAT+, które również barwią się dla D28K, mają mniej procesów i niższą częstotliwość wypalania. Co ciekawe, D28K jest białkiem wiążącym Ca2+, które może działać w celu ochrony komórek przed neurodegeneracją zależną od Ca2+ [29]. Potwierdzają to dane, że białko D28K jest zmniejszone w neuronach cholinergicznych w wyniku starzenia się i w chorobie Alzheimera [30, 31]. Dane potwierdzają, że neurony cholinergiczne są heterogeniczną populacją komórek, a zrozumienie unikalnych profili subpopulacji może prowadzić do lepszego zrozumienia krytycznych procesów behawioralnych, w które są zaangażowane.

Z drugiej strony stwierdzono, że komórki Reg-BFCN mają precyzyjne skoki po wynikach behawioralnych, głównie trafieniach, ale nie fałszywych alarmach, prawidłowych odrzuceniach lub chybieniach. Ponadto stwierdzono wyraźną niejednorodność anatomiczną między tymi typami komórek, przy czym Burst-BFCN znaleziono w przedniej części podstawy przodomózgowia, a komórki Reg-BFCN w podziale tylnym [28]. Odkrycia te oferują unikalny punkt widzenia na obecną debatę toniczną/fazową. Twierdzą oni, że taki podział na sygnalizację toniczną i fazową istnieje i ma podłoże anatomiczne i elektrofizjologiczne. Takie wyjaśnienie wydaje się sugerować, że toniczna sygnalizacja ACh odgrywa znacznie większą rolę w wykrywaniu sygnałów i operacjach poznawczych, niż sugerowaliby Sarter i Lustig [4].

Jednym ze sposobów, w jaki sygnalizacja cholinergiczna może być osiągnięta w tej skali czasowej, jest działanie acetylocholinoesterazy (AChE), która jest niezwykle skutecznym enzymem hydrolitycznym, co sprawia, że lokalna regulacja AChE jest jednym ze sposobów, w jaki wprowadzany jest stopień heterogeniczności między toniczną i fazową sygnalizacją ACh. Lokalna ekspresja AChE może przyczyniać się do pewnej anatomicznej heterogeniczności między sygnalizacją toniczną i fazową i sprawia, że prawdopodobne jest, że wystąpi sygnalizacja fazowa, ze względu na jej silne działanie katalityczne. Nie zostało to jednak dokładnie zbadane i stanowi przyszły obszar badań. Ponieważ aktywność cholinoesterazy jest prawdopodobnie jednym z najważniejszych regulatorów ograniczonej przestrzennie i czasowo sygnalizacji ACh w korze przedczołowej, nasze zrozumienie jej przestrzennego rozmieszczenia w korze ma ogromne znaczenie.

Powyższa praca została później rozwinięta przez Laszlovszky'ego i współpracowników [28]. Naukowcy zarejestrowali komórki myszy zarówno in vivo, jak i in vitro i ustalili, że neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia przyjęły jedną z dwóch form: komórki pobudliwe, wystrzeliwujące impulsy (BurstBFCN) i mniej pobudliwe, rytmiczne komórki (Reg-BFCN). Okazało się, że komórki Burst-BFCN są liczniejsze niż Reg-BFCN zarówno w NbM, jak i poziomej odnodze HDB i składają się z dwóch podtypów, tych z regularnymi odstępami między kolcami, które nazywają Burst-BFCN-SB i tych z interwałami międzykolcami podobnymi do Poissona, które nazywają Burst-BFCN-PL. Odkryli, że komórki Burst-BFCN wykazywały synchroniczność korową i wystrzeliwały wybuchy potencjałów czynnościowych w odpowiedzi zarówno na nagrodę, jak i karę podczas zadania wykrywania sygnałów słuchowych.

Na podstawie prac na myszach wykazano, że wypustki pochodzące z jądra podstawnego Meynerta (NbM) i istoty wewnętrznej (SI), tworzące kompleks NbM, wysyłają swoje aksony do mPFC i są niezbędne do detekcji sygnałów [6]. W szczególności uważa się, że projekcje te są zaangażowane w przejście między czujnością a wykrywaniem sygnałów [6]. Świadczy o tym również fakt, że zakłócenie unerwienia cholinergicznego mPFC upośledza wykrywanie sygnałów, podczas gdy zakłócenie projekcji do innych celów NbM, takich jak kora ruchowa, nie ma wpływu na to zadanie [23]. Sygnalizacja fazowa ACh w tym obwodzie jest prawdopodobnie przyczynowym mediatorem wykrywania sygnałów, ponieważ wykazano, że optogenetyczna stymulacja NbM podczas zadania wykrywania wskazówek poprawiła wydajność podczas prób z sygnalizacją i zwiększyła wskaźnik fałszywych alarmów podczas prób bez wskazówek, co sugeruje, że milisekundowa sygnalizacja cholinergiczna w skali czasu pochodząca z NbM jest bezpośrednio zaangażowana w kodowanie reprezentacji wskazówki w korze przedczołowej u myszy [9].

Ponadto istnieją dowody elektrofizjologiczne sugerujące dychotomię w sygnalizacji cholinergicznej w podstawie przodomózgowia. Unal i wsp. [27] wykazali, że istnieją dwie odrębne populacje neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia, które różnią się właściwościami elektrofizjologicznymi. Wczesne neurony odpalające były bardziej pobudliwe, szybciej odpalały i miały wyraźniejsze okresy refrakcji po wystrzeleniu, podczas gdy późniejsze neurony wystrzeliwujące były mniej pobudliwe, ale bardziej trwałe w uwalnianiu ACh. Autorzy zasugerowali, że wczesne komórki wypalające mogą być zaangażowane w sygnalizację fazową i dlatego są ważne dla uwagi, podczas gdy komórki późno wypalające mogą być zaangażowane w sygnalizację toniczną, a zatem ważniejsze dla globalnych stanów pobudzenia [27]. Sugeruje to, że dychotomia ma swoje korzenie w korelatach elektrofizjologicznych.

Sygnalizacja podczas warunkowania asocjacyjnego może wpływać na siłę asocjacji utworzonej w sposób zależny od czasu. Chociaż NbM jest powszechnie wymieniany jako główne źródło projekcji cholinergicznych do kory przedlimbicznej (PrL), a wstrzyknięcie znacznika wstecznego do PrL ujawniło, że największe źródło unerwienia cholinergicznego pochodzi z poziomego pasma ukośnego (HDB). W związku z tym Tu i in. [11] wzięli na celownik projekcje PrL pochodzące z HDB w celu manipulacji optogenetycznej i stwierdzili, że stymulacja podczas bezwarunkowego bodźca upośledza uczenie się asocjacyjne, podczas gdy hamowanie je ułatwia. Co więcej, odkryli, że stymulacja optogenetyczna podczas bodźca warunkowego nie wpływa na siłę uczenia się asocjacyjnego, ale hamowanie prowadzi do upośledzenia uczenia się. Towarzyszyły temu dane z fotometrii światłowodowej, które pokazują, że poziom wzbudzenia PrL koreluje z siłą pamięci, tak że sygnalizacja ACh podczas bodźca bezwarunkowego wzmacniała się podczas sesji. Dane te sugerują, że sygnalizacja fazowa jest wyjątkowo wrażliwa na czas, tak że funkcjonalna rola projekcji cholinergicznych z HDB do regionu PrL obejmuje specyficzne pobudzenie czasowe, co dodatkowo dostarcza dowodów na rolę ACh w kodowaniu określonych reprezentacji bodźców [11].

Co ważne, wykazali, że zarówno sygnalizacja toniczna, jak i fazowa były wysoce skoordynowane między PFC a hipokampem grzbietowym, co sugeruje, że takie rozróżnienie w trybach transmisji ACh nie tylko istnieje w korze mózgowej, ale prawdopodobnie może być również rozszerzone na hipokamp. Jeśli tak jest, czynniki napędzające to rozróżnienie będą prawdopodobnie napędzane przez wszechobecne mechanizmy, takie jak aktywność cholinoesterazy lub jakaś wewnętrzna właściwość podstawowej anatomii przodomózgowia. Ruivo i wsp. [15] sugerują, że ich wyniki pokazują, że toniczna sygnalizacja ACh, zwłaszcza podczas snu REM, może przygotowywać mPFC i hipokamp do późniejszej czujności i późniejszych wymagań uwagi.

Chociaż dokładny środek między tymi dwoma punktami widzenia nie został jeszcze określony, jedno z badań wykazało zarówno istotną toniczną, jak i fazową sygnalizację ACh jednocześnie w PFC i grzbietowym hipokampie myszy, próbując rozróżnić ich funkcje. Korzystając z elektrochemicznych bioczujników choliny, Teles-Grilo Ruivo i wsp. [15] wykazali, że toniczna sygnalizacja ACh podczas snu była najwyższa wyłącznie podczas snu REM, który poprzedzał czuwanie. Wykazali również, że sygnalizacja toniczna była najwyższa, gdy zwierzę zbliżało się do nagrody w randomizowanym, wymuszonym labiryncie T. Ponadto odkryli, że fazowe ACh było związane z prezentacją nagrody, przy czym sygnalizacja fazowa wykazywała połowę szerokości odpowiedzi znacznie krótszą niż podczas sygnalizacji tonicznej.

Obecność tak silnego mechanizmu katalitycznego, takiego jak hydroliza ACh przez AChE, skłoniła niektórych do zasugerowania, że toniczna sygnalizacja ACh w przodomózgowiu prawdopodobnie w ogóle nie wpłynie na zachowanie. Z tego punktu widzenia fakt, że etapem ograniczającym szybkość hydrolizy ACh jest dyfuzja ACh do synapsy, a nie hydrolityczne działanie samego AChE, jest dowodem sugerującym, że jest mało prawdopodobne, aby ACh przemieszczał się na odległość poza synapsę, a zatem jest mało prawdopodobne, aby zmiany w zewnątrzkomórkowym stężeniu ACh przyczyniały się do zdarzeń behawioralnych [4]. Jednak inni uważają, że rozróżnienie toniczne/fazowe jest nadmiernym uproszczeniem i że sygnalizacja ACh najprawdopodobniej ma zarówno szybkie, jak i wolne składniki, które przyczyniają się do zachowania. Z tego punktu widzenia sygnalizacja cholinergiczna zmienia się w zależności od anatomii, podtypów receptorów i hydrolizy ACh - a zatem koncepcja tonu ACh może nadal odgrywać pewną funkcjonalną rolę w zachowaniu [26].

Nie można jednak wykluczyć możliwości, że zadania uwagi wzrokowej wymagają zarówno nienaruszonej tonicznej, jak i fazowej sygnalizacji ACh w mPFC i możliwe jest, że wykonanie tych zadań wymaga czujnego stanu uwagi regulowanego przez sygnalizację toniczną, która, jak wykazano, pośredniczy w zmianach uwagi, a także sygnalizacji fazowej w celu kodowania określonych epok behawioralnych i służy jako wskaźnik prezentacji wskazówek. Taki mechanizm zostałby pominięty w metodach mikrodializy. Tak więc nie można wykluczyć możliwości, że wykonywanie zadań zależy od sygnalizacji fazowej, podczas gdy zaangażowanie behawioralne zależy od tonicznej sygnalizacji otoczenia, która jest stale obecna w korze mózgowej, a rozgraniczenie tych dwóch jest potencjalnym obszarem przyszłych badań.

Sygnalizacja fazowa ACh w tym obwodzie jest prawdopodobnie przyczynowym mediatorem wykrywania sygnałów, ponieważ wykazano, że optogenetyczna stymulacja NbM podczas zadania wykrywania wskazówek poprawiła wydajność podczas prób z sygnalizacją i zwiększyła wskaźnik fałszywych alarmów podczas prób bez wskazówek, co sugeruje, że milisekundowa sygnalizacja cholinergiczna w skali czasu pochodząca z NbM jest bezpośrednio zaangażowana w kodowanie reprezentacji wskazówki w korze przedczołowej u myszy [9].

Nie można jednak wykluczyć możliwości, że zadania uwagi wzrokowej wymagają zarówno nienaruszonej tonicznej, jak i fazowej sygnalizacji ACh w mPFC i możliwe jest, że wykonanie tych zadań wymaga czujnego stanu uwagi regulowanego przez sygnalizację toniczną, która, jak wykazano, pośredniczy w zmianach uwagi, a także sygnalizacji fazowej w celu kodowania określonych epok behawioralnych i służy jako wskaźnik prezentacji wskazówek. Taki mechanizm zostałby pominięty w metodach mikrodializy. Tak więc nie można wykluczyć możliwości, że wykonywanie zadań zależy od sygnalizacji fazowej, podczas gdy zaangażowanie behawioralne zależy od tonicznej sygnalizacji otoczenia, która jest stale obecna w korze mózgowej, a rozgraniczenie tych dwóch jest potencjalnym obszarem przyszłych badań.

Układ cholinergiczny przodomózgowia jest ważnym mediatorem pobudzenia, uwagi, pamięci i innych procesów poznawczych. Sygnalizacja cholinergiczna jest zwykle podzielona na dwa wzorce, sygnalizację toniczną, która obejmuje trwałe zmiany tonu acetylocholiny otoczenia (ACh) w ciągu sekund do minut, oraz sygnalizację fazową, która obejmuje szybko zmieniające się, przestrzennie specyficzne uwalnianie ACh w milisekundowej skali czasowej. Istnieją dowody sugerujące unikalne role funkcjonalne dla obu typów sygnalizacji w korze przedczołowej: uważa się, że fazowe uwalnianie ACh jest niezbędne do procesów uwagi, a także wykrywania sygnałów, podczas gdy uważa się, że sygnalizacja toniczna jest zaangażowana w regulację globalnych stanów pobudzenia i wykazano, że wzrasta wraz z ogólnym zapotrzebowaniem poznawczym. Różnice między tymi dwoma typami sygnalizacji mogą wynikać z właściwości elektrofizjologicznych typów komórek cholinergicznych, odrębnego wykorzystania i / lub ekspresji receptorów muskarynowych i nikotynowych i / lub zróżnicowanej hydrolizy ACh przez acetylocholinoesterazy. Niniejszy przegląd podsumuje obecne poglądy na temat funkcjonalnej roli każdego rodzaju sygnalizacji, podczas gdy zbadany zostanie wkład receptorów ACh, hydrolizy i podstawowej anatomii przodomózgowia. Dodatkowo zbadane zostaną implikacje tych czynników w sygnalizacji ACh pod kątem dysfunkcji obwodu cholinergicznego, która występuje w chorobach neurodegeneracyjnych.

Biorąc pod uwagę te dowody, obszar, który wymaga zbadania, dotyczy potencjalnego wpływu zachowań związanych z poszukiwaniem sensoryki na plastyczność mózgu w typowo i nietypowo rozwijających się populacjach. Twierdzimy, że różnice w zachowaniach związanych z poszukiwaniem sensoryki mogą prowadzić do zmian w środowisku poporodowym doświadczanym przez dzieci, co z kolei wpływa na plastyczność mózgu poprzez uczenie się. Jako strategia kompensacji trudności w przetwarzaniu sensorycznym we wczesnym rozwoju ASD, zmniejszone poszukiwanie sensoryczne może również ograniczać możliwości uczenia się, dodatkowo wzmacniając zmiany neurorozwojowe prowadzące do późniejszego nietypowego rozwoju. I odwrotnie, podwyższone poszukiwanie sensoryczne w obliczu istniejących trudności sensorycznych może być czynnikiem ochronnym we wczesnym rozwoju, poszerzając możliwości uczenia się i socjalizacji oraz łagodząc wpływ zmian neurorozwojowych na późniejsze wyniki. Przewidywanie to można empirycznie ocenić za pomocą projektów podłużnych, w których te same miary przetwarzania neuronalnego do stymulacji sensorycznej i poszukiwania sensorycznego są zbierane na różnych etapach rozwoju. Oczekiwalibyśmy, że poszukiwanie sensoryczne będzie działać jako moderator podłużny, tak że niemowlęta

Opierając się na hipotezie priorytetyzacji informacji, twierdzimy, że niejednoznaczny charakter tego badania wynika z ograniczonej próby ilościowego określenia zawartości informacji i zmienności w jej priorytetyzacji. Jeśli niskie wzmocnienie charakteryzuje przetwarzanie informacji u dzieci z ASD, przewidujemy, że dzieci te będą szybciej wycofywać się z treści o wysokiej wartości, ale wolniej z treści mniej pouczających.

Wreszcie,w całej próbie stwierdziliśmy istotne korelacje pomiędzy profilem rozwojowym (DP-3 całkowity i podskale) a objawami behawioralnymi związanymi ze zmysłami (SPM-P) i powtarzalnymi ruchami (RBS-R), co przedstawiono w tabeli 3.Partycypacja społeczna (rho = −0,567; p < 0,001); Widzenie (rho = −0,339; p = 0,030).Stereotypowa Wynik Zachowania (rho = −0,329; p = 0,036); Popieranie stereotypowych zachowań (rho = −0,383; p = 0,013); Potwierdzenie ograniczonych interesów (rho = −0,310; p = 0,048).

Jednakże problemy społeczne, problemy z myśleniem i problemy z uwagą były dodatnio skorelowane z nadreaktywnością sensoryczną w grupie ASD . Korelacje te potwierdzają wcześniejsze badania [ 51 , 148 ].

4.2.4. AleksytymiaCo ciekawe,odkryliśmy to w grupie osób z ASD , która wykazuje znacznie więcejaleksytymianiż obie grupy TD i DCD ,zwiększona nadreaktywność sensoryczna była związana ze zwiększoną aleksytymią. Wcześniejsze badania wykazały zależności pomiędzyprzetwarzanie sensoryczneIaleksytymiaw ASD ; jednak wyniki były mieszane, a niektóre raporty wykazały korelacje między niewystarczającą reakcją aaleksytymia[ 65 , 69 , 70 , 147 ]. Zróżnicowane wyniki tych badań i nasze własne ustalenia pokazują niuanseprzetwarzanie sensorycznew grupach ASD i w jaki sposób mogą one w różny sposób odnosić się do obecnościaleksytymia. Nie było żadnych korelacji pomiędzyaleksytymiaIprzetwarzanie sensorycznedla grup TD lub DCD .

Wyodrębniliśmy współrzędne nasion i efektów międzygrupowych. Każde ziarno zostało następnie sklasyfikowane w sieci nasion według jego lokalizacji w obrębie wcześniejszych parcelacji 7-sieciowych. Następnie,zbiorcze metaanalizy przeprowadzono dla sieci w trybie domyślnym( DMN ),sieć czołowo-ciemieniowa( FPN ) i sieć afektywna ( AN ) oddzielnie, ale nie dlabrzuszna sieć uwagi( VAN ),grzbietowa sieć uwagi( DAN ), sieć somatosensoryczna ( SSN ) i sieć wizualna ze względu na brak badań podstawowych.Wyniki pokazały, że ADHD charakteryzowało się hiperłącznością między FPN a regionami DMN i AN, a także obniżoną łącznością między FPN a regionami VAN i SSN. Odkrycia te nie tylko potwierdzają potrójny model patofizjologii związany z ADHD , ale także rozszerzają ten model, podkreślając zaangażowanie SSN iAN w mechanizmach interakcji sieciowych, które mogą wyjaśniać nadpobudliwość ruchową i objawy impulsywne.

Tutaj,badamy in silico wpływ czasowo statycznej, ale ograniczonej przestrzennie, heterogenicznej aktywacji receptorów muskarynowych ACh na wzorce aktywności pobudzających hamujących(EI) sieci neuronowe. Wyniki naszych symulacji wskazują, że zlokalizowane rytmy aktywności pasma theta (* 5 - 10 Hz) i gamma (* 30 - 100 Hz) pojawiają się w odpowiedzi na przestrzennie segregowaną modulację pobudliwości nerwowej ACh. Tutaj,modelowane przestrzenne rozkłady cholinergiczne mają reprezentować krótką migawkę dowodów na przestrzennie ograniczoną sygnalizację ACh w badaniach rejestracyjnych u gryzoni( ryc. 1 D),gdzie zaobserwowano dyskretne lokalizacje o wysokim poziomie sygnalizacji cholinergicznej w sąsiedztwie lokalizacji o niskim poziomie aktywności cholinergicznej. Przeanalizowaliśmy pojawiające się wzorce aktywności neuronalnej w obecności stacjonarnych wysokich poziomów sygnalizacji cholinergicznej w jednej i wielu lokalizacjach sieci. Zlokalizowane,Rytmy aktywności pasma gamma pojawiły się w komórkach poddanych wysokiemu poziomowi stymulacji cholinergicznej. Co więcej, w przypadku wielu „gorących punktów” o wysokim ACh te oscylacje gamma pojawiały się tylko w aktualnie aktywnych obszarach sieci, co skutkowało ich modulacją z częstotliwością theta.Nasze wyniki postulują, że sprzężenie theta-gamma jest wyłaniającą się właściwością przestrzennie segregowanej modulacji ACh właściwości odpowiedzi neuronowej.Mydalej zidentyfikowano mechanizmy leżące u podstaw zależności aktywności sprzężonej theta-gamma od przestrzennego rozkładu symulowanej neuromodulacji ACh. W szczególności aktywność pasma gamma była wspierana w regionach o wysokim ACh poprzez mechanizm piramidalno-interneuron gamma ( PING ) [ 11 ], gdzie interneurony hamujące silnie modulują i synchronizują aktywność komórek piramidalnych [ 11 , 12 ]. Modulacja pasma theta aktywności gamma w obrębie lub pomiędzy regionami o wysokim ACh została powiązana z adaptacją częstotliwości szczytowej, powiązaną z wpływem aktywacji receptora muskarynowego na prądy K+ typu M [ 13 ] . Mechanizmy te doprowadziły do ​​wewnętrznie ścisłego sprzężenia między aktywnością pasma gamma i theta, gdzie stopień sprzężenia theta-gamma korelował z bliskością regionów o wysokim ACh. Dodatkowo,zbadaliśmy konsekwencje przestrzennie heterogenicznej modulacji ACh na uważne przetwarzanie bodźców zewnętrznych (zmysłowych).Uważa się, że aktywność sprzężona theta-gamma w obszarach kory mózgowej i hipokampa jest cechą charakterystyczną uważnego przetwarzania poznawczego [ 14 ], a liczne badania eksperymentalne wykazały, że sygnalizacja ACh promuje sprzężenie theta-gamma w tych obwodach [ 15 , 16 ] (patrz Dyskusja). Nasze wyniki modelowania sugerują, że ten istotny poznawczo wzór odpalania jest bezpośrednio spowodowany przestrzennie niejednorodną modulacją właściwości neuronowych w wyniku przestrzennie ograniczonego uwalniania ACh.

Co najważniejsze, badania optogenetyczne (Gritton i in., 2016 ) wykazali, że cholinergicznestany przejściowezachowanie powodujące: optogenetyczne hamowaniestany przejściowepodczas prób sygnałowych zmniejszała liczbę trafień, ale nie wpływała na prawidłowe odrzucenia, podobnie jak skutki zmian cholinergicznych ( Mcgaughy i in., 1996 ). Ponadto optogenetyczne wytwarzanie cholinergicznestany przejściowepodczas sygnalizowanych prób, które w związku z tym zbiegły się z okazjonalną nieobecnością wygenerowaną endogennie lub zastąpiły jąstany przejściowe, zwiększone współczynniki wykrywalności (lub trafień). Co jeszcze bardziej uderzające, optogenetycznie generowany cholinergicznystany przejściowepodczas prób niewskazanych (lub ślepych), podczas których są endogennestany przejściowenie są przestrzegane, drastycznie wzrósł odsetek fałszywych alarmów, czyli fałszywych twierdzeń o obecności sygnału w próbach niesygnałowych, z ϳ20% do prawie 50% (Gritton i in., 2016 ).Następnie wykazaliśmy, że siła behawioralna stanów przejściowych cholinergicznych wynika z generowania oscylacji o wysokiej częstotliwości w korze mózgowej, które utrzymują się poza okresem sygnalizacji i wymagają muskarynowego receptora acetylocholiny M1( mAChR ) stymulacja ( Howe i in., 2017 ). Zatem szybko, fazowo iprecyzyjnie zsynchronizowana presynaptyczna sygnalizacja cholinergiczna może powodować stosunkowo długotrwałe efekty postsynaptyczne( Hangya i in., 2015 ; Martinez-Rubio i in., 2018 ; Urban-Ciecko i in., 2018 ) (patrz także Studium przypadku 2 poniżej).

Jak szczegółowo omówiono wcześniej ( Sarter i Kim, 2015 ; Sarter i in., 2016b ), czasy narastania cholinergicznegostany przejściowe, zazwyczaj ponad 0,2–0,5 s po bodźcu lub zdarzeniu wywołującym przejściowe skutki, są ściśle skorelowane z zachowaniem. Natomiast stosunkowo opóźniony o kilka sekund moment szczytowych amplitud prądów cholinowych odzwierciedla konkurencyjne procesy komórkowe (produkcja i hydroliza ACh w porównaniu z klirensem choliny), a zatem jest mało prawdopodobne, aby wskazywało na szczytowe uwalnianie ACh. Biorąc pod uwagę ograniczenia związane z pomiarami, prawdopodobnie nie można twierdzić, że dowody uzyskane metodami elektrochemicznymi ujawniają „prawdziwą” czasową rozdzielczość sygnalizacji synaptycznej. Istotna jest jednak obecność substancji cholinergicznych drugiej zasadystany przejściowe, związane z konkretnymi zachowaniami i próbami zadaniowymi, w przeciwieństwie do nichdo minutowych zmian związanych ze stosunkowo trwałymi stanami „pobudzenia”, wskazuje, że cholinergiczna przejściowa sygnalizacja, przynajmniej w korze mózgowej, jest wystarczająca do wspierania operacji poznawczych.

mózgu.Istnieją przekonujące dowody sugerujące, że równowaga między integracją a segregacją jest już częściowo przesiąknięta strukturą szkieletu połączeń istoty białej kory mózgowej( Park i Friston, 2013 ; Sporns, 2013 ). W

Złożoność interakcji między noradrenergicznymi iukład cholinergicznyw modulowaniu przesunięć topologicznych sieci nadal nie jest w pełni poznany na poziomie szczegółowym (tj. mikroukładu). Na przykład istnieje wiele dowodów na niejednorodną ekspresję receptorów cholinergicznych w różnych populacjach interneuronów hamujących ( Que i in., 2019 ), co sugeruje, że w mikroobwodach kory mózgowej mogą działać bardziej subtelne mechanizmy.wiele z tych szczegółów nie zostało włączonych do standardowych modeli obliczeniowych dynamiki mózgu na poziomie systemów( John i in., 2022 ; Shine i in., 2019).Elastyczność tego podejścia oferuje wiele ekscytujących możliwości postępu na tym froncie. Na przykład w niedawnym badaniu uwzględniono „wzmocnienie hamowania”termin do istniejącego modelu obliczeniowego w celu naśladowania działania układu cholinergicznego – umożliwiło to kontrolę zarówno interneuronów hamujących, jak i rozhamowujących, które z kolei kontrolowały wzbudzenie ze sprzężeniem zwrotnym w sposób zapewniający ściślejszą kontrolę nad równowagą między segregacją a integracją( Coronel-Oliveros i in., 2020 ). Jest również wysoce prawdopodobne, że przekaźniki neuromodulacyjne inne niż cholinergiczne isystemy noradrenergiczne są odpowiedzialne za zróżnicowane zmiany w dynamicznych rekonfiguracjach sieci. Na przykład liczne badania wykazały, że agoniści receptora 5HT2A (zwykle klasyfikowani jako „psychedeliki”)

natomiastukład cholinergicznypośredniczy w sieci segregowanejtopologiapoprzez zlokalizowane selektywne projekcje do kory ( Zaborszky i in., 2015 ) poprzez selektywne zwiększanie pobudliwości docelowych regionów w sieciach rozproszonych w inny sposób (Połysk, 2019 ; Thiele i Bellgrove, 2018 ).Uważa się, że mechanizm ten pomaga udoskonalić stabilność stanów mózgu, co w kontekście funkcji poznawczych może pomóc w wyjaśnieniudlaczego układ cholinergiczny wiąże się ze zwiększoną precyzją uwagi( Hasselmo i Sarter, 2011 ; Schmitz i Duncan, 2018 ).

Dla kontrastu zaobserwowaliśmy znaczącą odwrotną korelację aktywności fazowej po nbM (po 11TR, > 8s) pomiędzy siłą łączności między LC i nbM a krajobrazem energetycznym (EnbM) ( ryc. 4 C), co wskazuje, że po Wybłyski fazowe nbM , posiadające silne połączenia między LC i nbM , umożliwiają łatwiejsze przejście (tzn. do przejścia do wcześniej rzadkiego stanu mózgu potrzebna jest mniejsza energia). Największe korelacje widać pomiędzy ELC na początku początkowego spadku dużych MSD na początku TR i spadkiem dużych MSD przy dużych TR dla krajobrazu EnbM. Zatem siła łączności strukturalnej między LC i nbM jest powiązana z największą zmianą energii dla danego MSD sygnału BOLD po aktywności fazowej LC lub nbM – tj. topografia krajobrazu atraktorów koreluje z siłą łączności strukturalnej .

Zaobserwowaliśmy znaczącą dodatnią korelację między aktywnością fazową po LC, krajobrazem energetycznym ELC i siłą łączności między LC i nbM, która została zlokalizowana w oknie 2 TR po wybuchu fazowym (ryc. 4 B ) . Odkrycie to sugeruje, że bezpośrednio po wybuchach fazowych LC jest mało prawdopodobne, aby osoba z silnymi powiązaniami między LC i nbM miała duże odchylenia w dynamice stanu mózgu.

Co ciekawe, pomimo podobnych mechanizmów działania, noradrenergiczne iukłady cholinergicznesą powiązane z odrębnymi sygnaturami poznawczymi:układ cholinergicznypowiązano z selekcją uwagi, wzmocnionym wykrywaniem sygnałów, kodowaniem pamięci i specyficznością poznawczą ( Hasselmo i Sarter, 2011 ; Noudoost i Moore, 2011 ), podczas gdy układ noradrenergiczny bierze udział w koordynowaniu pobudzenia ( Samuels i Szabadi, 2008 ), optymalizując równowagę pomiędzy wykonanie zadania ( Aston-Jones i Cohen, 2005 ) wykrywanie istotności (Sara i Bouret, 2012 ) oraz zachowania eksploracyjne (Sara i Bouret, 2012 ).

Zaobserwowaliśmy zwiększoną integrację po szczytach LC w stosunku do aktywności nbM w kilku obszarach kory, w tym w korze czołowo-ciemieniowej i korze wzrokowej ( ryc. 3 D). Aby dokładniej zbadać ten wynik, zbadaliśmy korelację między całkowitą ważoną łącznością linii strumienia a indywidualnymi korelacjami krzyżowymi między impulsami fazowymi LC ( ryc. 3 ; środek) lub nbM ( ryc. 3 ; po prawej) a sieciątopologia. Co ciekawe, zaobserwowaliśmy znaczące ujemne korelacje między pikami post- nbM a silnie segregowanym stanem sieci ( ryc. 3 C) w rozproszonych regionach kory ( ryc. 3 F).

W ten sposób udało nam się ustalić, czy podstawowa siła wBiała materiausprawnienia między LC i nbM odnoszą się do zmieniających się w czasie rekonfiguracji na poziomie siecitopologiapo wybuchach aktywności neuromodulacyjnej. WagaBiała materiapołączenia między LC i nbM były dodatnio skorelowane ze stopniem integracji na poziomie sieci po relacji LC do impulsów fazowych nbM ( ryc. 3 ; po lewej).Wyniki te sugerują, że silna łączność między LC anbM umożliwia sieci przejście w kierunku podwyższonego poziomu integracji po szczytach LC w stosunku do aktywności nbM

Co ciekawe, neurony cholinergiczne w podstawnej części przodomózgowia otrzymują rozległe, pobudzające (tj. za pośrednictwem Gq) projekcje synaptyczne z LC , ale nie wysyłają projekcji z powrotem ( Hajszán i Zaborszky, 2002 ; Smiley i in., 1999 ; Zaborszky i in., 1993 ). , co sugeruje zależną relację topologiczną, której implikacje funkcjonalne pozostają słabo poznane.

Oprócz zmiany siecitopologia, noradrenergiczny iukłady cholinergicznemoże również wpływać na stan mózgudynamikaz upływem czasu, w sposób dobrze ujęty w koncepcji krajobrazu atraktorów teorii systemów dynamicznych ( John i in., 2022 ). W skrócie, podejście to tworzy niskowymiarową topologiczną reprezentację zmian w sieciach neuronowych na poziomie systemówdynamikagdzie prawdopodobieństwo wystąpienia stanu mózgu (natychmiastowa aktywność neuronowa) można powiązać ze statystyczną „energią” wymaganą do osiągnięcia tego stanu – na przykład powszechny (rzadki) stan mózgu byłby powiązany z niską (wysoką) energią . Podobnie jak kontur wije się po lądzie, indywidualne trajektorie w przestrzeni stanów reprezentują unikalne, indywidualne stany poznawcze.Korzystając z tych ram,odkryliśmy, że w następstwie rozbłysków fazowych LC krajobraz atraktorów uległ spłaszczeniu(w odniesieniu do odpoczynkudynamika) –mózg wszedł w stan, który obniżył wcześniej przejścia wysokoenergetyczne( Ryc. 1 C) (Munn i in., 2021 ). Natomiast rozbłyski fazowe nbM pogłębiły lokalne studnie krajobrazu atraktorów ( ryc. 1 F), co sugeruje, że mózg był zamknięty w określonym stanie (ryc. 1 F).Munn i in., 2021 ). Pomimo tych powiązań, jak dotąd niewiele badań wykazało związek między tymi efektami a różnicami indywidualnymiBiała materiasiła połączeń między ośrodkami noradrenergicznymi i cholinergicznymi oraz ich rola w zarządzaniu dynamicznym mózgiemtopologia.

Noradrenergiczne iukłady cholinergicznemają także różne wzorce projekcji w mózgu. Podczas gdy noradrenergiczna LC wysyła rozległe projekcje wokół całej kory (Kim i in., 2016 ; Samuels i Szabadi, 2008 ) ( ryc. 1 A), cholinergiczny nbM projektuje w znacznie bardziej ukierunkowany sposób do różnych miejsc wokół kory mózgowej (Kim i in., 2016 ;Zaborszky i in., 2015 ) ( ryc. 1 D).W oparciu o te cechyniedawno zaproponowaliśmy, że rekrutacja układu noradrenergicznego przesunie sieci mózgu w stan zwiększonej integracji sieci( Shine, Aburn i in., 2018 ; Shine, van den Brink i in., 2018),podczas gdy układ cholinergiczny jest powiązany ze względną segregacją topologii sieci(Zaborszky i in., 2015 ). W poprzedniej pracy zaobserwowaliśmy dowody na te efekty sieciowe w stanie spoczynku 7TfMRIdane ( Munn i in., 2021 ).

Chociaż w mózgu istnieje wiele różnych układów neuromodulacyjnych, noradrenergiczny iukłady cholinergicznesą głównymi kandydatami do wywierania wpływu na neurony na szeroką skalędynamikai przesunięcie siecitopologia(Shine, 2019 ) ( ryc. 1 B, E). Główne wystające korowo węzły tych układów – noradrenergicznemiejsce sinawe( LC ) ( Carter i in., 2010 ) i cholinergicznejądro podstawne Meynerta( nbM ) ( Lee i Dan, 2012 ) – są zdolne do zmiany aktywności oscylacyjnej w mózgu: zazwyczaj poprzez zmniejszenie synchronicznej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości, przy jednoczesnym zwiększeniu aktywności mózgu o wysokiej częstotliwości ( Castro-Alamancos i Gulati, 2014 ; Lin i in. in., 2015 ; Mena-Segovia i in., 2008 ).

Niedawne badania sugerują, że złożone zdolności poznawcze wynikają ze zdolności mózgu do adaptacyjnej rekonfiguracji struktury sieciowej w odpowiedzi na zmieniające się bodźce i konteksty zadań( Cohen i D'Esposito, 2016 ; Shine i in., 2016 ).Analiza teoretyczna grafów umożliwiła pomiar dynamicznej złożoności mózgu poprzez cechy aktywności sieciowej na poziomie systemowym w ramach solidnych ram matematycznych( Rubinow i Sporns, 2010 ).Te zmiany w topologii sieci przebiegają wzdłuż osi określonej przez dwie skrajności:segregowane państwa, w których regiony są silnie połączone z innymi regionami w ramach zwartych „społeczności” i słabo powiązane poza tymi społecznościami, orazpaństwa zintegrowane, które odnoszą się do silnych powiązań funkcjonalnych pomiędzy regionami różnych społeczności( Sporny, 2013 ). Obecnie istnieje wiele dowodów z szeregu badań wykazujących rekonfigurację sieci mózgowej jako funkcję wydajności poznawczej ( Basett i in., 2011 , 2015 ; Braun i in., 2015 ; Fransson i in., 2018 ; Hearne i in., 2017 ; Ito i in. in., 2020 ; Mohr i in., 2016 ; Patil i in., 2021 ; Shine i Poldrack, 2018). Stąd elastyczność mózgu w zakresie przełączania się między segregacją izintegrowane państwa są z natury ważne dla zrozumieniafunkcja mózgu, Aleleżący u podstaw mechanizm neuronowy, który powoduje elastyczność stanów mózgu, jest słabo poznany.

chociaż struktura mózgu w jakiś sposób określa podstawowe możliwości funkcjonalne, istnieją krytyczne cechy neuroanatomii, które są mniej podatne na identyfikację za pomocą tradycyjnych podejść, a które są wymagane do pełnego określenia zasad rządzących złożonymi, adaptacyjnymi funkcjami mózgu.

Aby przetestować tę hipotezę,oszacowaliśmy siłę połączeń strukturalnych między kluczowymi węzłami systemów pobudzenia noradrenergicznego i cholinergicznego(tmiejsce sinawe[ LC ] ijądro podstawne Meynerta[ nbM ], odpowiednio). Następnie zapytaliśmy, czy wytrzymałość strukturalnego LC iWzajemna łączność nbM była związana z indywidualnymi różnicami w powstających, dynamicznych sygnaturachintegracji funkcjonalnej mierzonej na podstawie danych fMRI stanu spoczynku, takich jak topografia sieci i atraktorów. Zaobserwowaliśmy znaczącą pozytywną zależność między siłą połączeń istoty białej między LC i nbM a stopniem integracji na poziomie sieci po szczytach sygnału BOLD w LC w stosunku do aktywności nbM . Ponadto osoby z gęstszymi liniami istoty białej łączącymi ośrodki neuromodulacyjne również wykazały zwiększoną zdolność do przechodzenia do nowych stanów mózgu. Wyniki te sugerująże osoby z silniejszymi połączeniami strukturalnymi pomiędzy noradrenergią iukłady cholinergicznemają większą zdolność do pośredniczenia w elastycznej siecidynamikawymagane do wspierania złożonych, adaptacyjnych zachowań. Ponadto,nasze wyniki podkreślają podstawowe cechy statyczne ośrodków neuromodulacyjnych, które mogą nakładać pewne ograniczenia na dynamiczne cechy mózgu

Pomimo tych postępów, dokładnie jak liczne i różnorodne funkcjeludzki mózgwyłaniające się ze złożonych ograniczeń konektomu strukturalnego pozostaje słabo poznany. Na przykład, chociaż istnieją istotne dowody na związek między łącznością strukturalną i funkcjonalną (Mišić i in., 2016; Seguin i in., 2020 ; Shen i in., 2015 ; Suárez i in., 2020; Zimmermann i in., 2016 ), połączenia aksonalne między regionami nie może być wykorzystywane wyłącznie do wyciągania wnioskówfunkcja mózgu( Honey i in., 2009 ; Uddin, 2013 ). Sugeruje to, żechociaż struktura mózgu w jakiś sposób określa podstawowe możliwości funkcjonalne, istnieją krytyczne cechy neuroanatomii, które są mniej podatne na identyfikację za pomocą tradycyjnych podejść, a które są wymagane do pełnego określenia zasad rządzących złożonymi, adaptacyjnymi funkcjami mózgu.

Aby przetestować tę hipotezę,oszacowaliśmy siłę połączeń strukturalnych między kluczowymi węzłami systemów pobudzenia noradrenergicznego i cholinergicznego(tmiejsce sinawe[ LC ] ijądro podstawne Meynerta[ nbM ], odpowiednio). Następnie zapytaliśmy, czy wytrzymałość strukturalnego LC iWzajemna łączność nbM była związana z indywidualnymi różnicami w powstających, dynamicznych sygnaturachintegracji funkcjonalnej mierzonej na podstawie danych fMRI stanu spoczynku, takich jak topografia sieci i atraktorów. Zaobserwowaliśmy znaczącą pozytywną zależność między siłą połączeń istoty białej między LC i nbM a stopniem integracji na poziomie sieci po szczytach sygnału BOLD w LC w stosunku do aktywności nbM . Ponadto osoby z gęstszymi liniami istoty białej łączącymi ośrodki neuromodulacyjne również wykazały zwiększoną zdolność do przechodzenia do nowych stanów mózgu. Wyniki te sugerująże osoby z silniejszymi połączeniami strukturalnymi pomiędzy noradrenergią iukłady cholinergicznemają większą zdolność do pośredniczenia w elastycznej siecidynamikawymagane do wspierania złożonych, adaptacyjnych zachowań. Ponadto,nasze wyniki podkreślają podstawowe cechy statyczne ośrodków neuromodulacyjnych, które mogą nakładać pewne ograniczenia na dynamiczne cechy mózgu.

Cholinergiczne stany przejściowe były związane z wykrywaniem sygnałów, a nie z dostarczaniem lub pobieraniem nagrody [12,13]. Te stany nieustalone występują tylko wtedy, gdy występują duże opóźnienia czasowe między wskazówkami lub gdy wskazówka jest poprzedzona rzeczywistą lub postrzeganą próbą bez sygnału. Odkrycia te sugerują, że cholinergiczne stany przejściowe pośredniczą w wykrywaniu sygnałów, gdy takie wykrywanie wiąże się z przesunięciem zadania i aktywacją zestawu odpowiedzi związanych z cue; tj. przejście od monitorowania do zachowania kierowanego przez wskazówki ("shift-hits")

Zapisy potencjałów polowych za pomocą elektrod używanych do rejestracji stanów nieustalonych sugerują, że mechanizm leżący u podstaw tej cholinergicznej indukowanej przejściowymi aktywacji odpowiedniego zestawu zadań obejmuje wywołane sygnałem oscylacje o wysokiej częstotliwości w korze przedczołowej i stymulację postsynaptycznych receptorów muskarynowych M1 [17]

Jedną ze wskazówek jest związek między skutecznością MPH a odmianami genów DRD3 i SLC6A2, zarówno w populacjach ASD, jak i ADHD.

Dowody na udział CHRNA4 w ADHD są silne, ponieważ wiele badań wykazało związek ADHD z genem (Todd i in., 2003; Lee i in., 2008; Wallis i in., 2009; Faraone i Mick, 2010; Mastronardi i in., 2016).Dysfunkcja układu cholinergicznego może leżeć u podstaw dysfunkcji SaN w ASD i ADHD.Dysfunkcja w wykrywaniu istotności może wyjaśniać niezliczone objawy tych zaburzeń, a normalizacja tego systemu może być realnym celem interwencji farmakologicznych

Współczesne badania sugerują, że modulacja DArgic wpływa na uczenie się nagrody i zachowania ukierunkowane na cel oraz odgrywa rolę w kierowaniu uwagi na istotne bodźce w środowisku (Horvitz, 2000; Koob i Wołkow, 2010; Kroemer i in., 2014; Peters i in., 2016)

Jedną z możliwości jest to, że wzajemne powiązania między LC a komputerami móżdżku odgrywają zasadniczą rolę w tym względzie, wskazując na możliwą skuteczność leczenia ukierunkowanego na NE u większości osób z ASD i być może u mniejszości populacji ADHD

Kora wyspowa otrzymuje dane wejściowe zarówno z neuronów LC-NE, jak i neuronów przedczołowych NE (Robertson i in., 2013).Korzystając z metod śledzenia wirusowo-genetycznego, Schwarz i in. (2015) byli w stanie wyjaśnić projekcje aferentne do LC.Projekcje aferentne pochodzą z wielu miejsc, w tym z obszarów kory mózgowej i ciała migdałowatego.

ASD i ADHD wykazują nakładanie się genetycznych czynników ryzyka (Ronald i in., 2008; Niklasson i in., 2009; Geschwind, 2011) i istnieje wysoki poziom współwystępowania między tymi dwoma zaburzeniami (∼41–78% osób z ASD doświadcza objawów ADHD; Clark i inni, 1999; Simonoff i in., 2008; Murray, 2010; Rommelse i in., 2011; Antshel i in., 2013; van Steensel i in., 2013; Stevens i in., 2016).

Podawanie produktu Biperiden wiązało się ze specyficznym upośledzeniem uczenia się sekwencji motorycznych w grupie zdrowych uczestnikówZnormalizowane wyniki uczenia się były niższe po otrzymaniu biperydenu niż po placeboW przypadku RT zaobserwowano dwukierunkową interakcję między tym, czy podawano biperyden, czy placebo, a tym, czy sekwencja była wyuczona, czy losowaBrak wpływu biperydenu na wydajność podczas sekwencji losowych sugeruje specyficzną modulację uczenia się sekwencji, a nie ogólnego wykonywania motorycznego i jest zgodny z wcześniejszymi badaniami wykrywającymi brak wpływu biperynu na ogólną sprawność motoryczną (Borghans i in., 2020; Guthrie i in., 2000), podczas gdyZaobserwowano interakcję między stanem a typem sekwencji w wpływie modulacji cholinergicznej na moc oscylacyjną. Rozważamy tę interakcję w kontekście znanych oscylacyjnych korelatów uczenia sekwencji i modulacji cholinergicznejRóżnice mocy oscylacyjnej między uczeniem się sekwencji motorycznej a reakcjami na sekwencję losową są zgodne z wcześniejszymi badaniamiRytm alfa jest zaangażowany w bramkowanie czuciowe (Klimesch i in., 2006), a niższa moc alfa podczas mapowania bodziec-odpowiedź dla reakcji wzrokowo-ruchowych na losową sekwencję wiąże się z większą uwagą wzrokowąOscylacje beta przyczyniają się do uczenia się sekwencji motorycznych poprzez integrację bodźców wzrokowych i somatosensorycznych (Hardwick i in., 2013; Hazeltine i inni, 1997; Voegtle i in., 2023)Hamowanie ACh przez biperyden skutkowało zwiększeniem mocy theta, alfa i beta w porównaniu z placebo

Stwierdzono, że poziom ekspresji α7 nAChR jest niezwykle wysoki w ludzkim siatkowatym jądrze wzgórza (RTN), z [125I]-α-bungarotoksyną ([125I]-αBTX) wykrytym w całym jądrze.W RTN szczura wykryto bardzo niskie poziomy mRNA α7 nAChR i wiązania [125I]-αBTX.RTN zawiera dużą populację neuronów GABA-ergicznych i wiadomo, że odgrywa ważną rolę w bramkowaniu uwagi i czuciowym (Mitrofanis i Guillery 1993).

Dane są sugestywne: podwyższony poziom BDNF w podstawie przodomózgowia osób z autyzmem może odzwierciedlać jego kompensacyjną rolę w utrzymaniu jąder cholinergicznych i ich projekcji; a zmiany w specyficznym wiązaniu muskarynowych receptorów M1 i 3H-epibatydyny oraz poziomy ekspresji podjednostek α4 i β2 nAChR u osób z autyzmem mogą być zgodne z zakłóceniem transmisji cholinergicznej, ale na te zmiany mogą wpływać współistniejące ID i napady padaczkowe (Perry i in. 2001).

Populacja komórek ziarnistych nie-GABA-dodatnich została aktywowana w zakręcie zębatym przez myszy intruzów; Ekspresja CaMKII kolokalizowana z immunofluorescencyjnym barwieniem Arc w komórkach ziarnistych aktywowanych przez myszy intruzówZarówno nikotyna, jak i GTS-21, agonista selektywny α7 nAChR, tłumiły agresję myszy rezydentnych α7 HET (Lewis i in. 2018).Obustronna stereotaktyczna infuzja hipokampa wektora wirusa 2 związanego z adenowirusem (AAV2) zawierającego/eksprymującego małe RNA spinki do włosów ukierunkowane na α7 nAChR zablokowała antyagresywne, "sereniczne" działanie nikotyny i GTS-21 u samców myszy Balb / c typu dzikiego, które są bardziej agresywne w tym paradygmacie niż samce myszy C57BL / 6; ten ostatni szczep myszy C57BL/6 posłużył jako tło genetyczne dla oryginalnej delecji Chrna (Lewis i in. 2018).Dane sugerują, że zakręt zębaty jest węzłem aktywowanym w obwodzie agresji, a α7 nAChR moduluje agresję w paradygmacie "rezydent-intruz", który może być terapeutycznie ukierunkowany w celu zmniejszenia agresji (Lewis i in. 2018).Dane te potwierdzają badania nad interwencjami agonistów α7 nAChRselektywnych w leczeniu wtórnych objawów agresji/napadów złości/drażliwości u dzieci z ASD

Mysi model ASD z PTZ wyraźnie pokazuje, że heteropentameryczny podtyp α4β2 nAChR może być zaangażowany w zwiększoną pobudliwość centralną, co znajduje odzwierciedlenie w obniżeniu progu klonicznej aktywności napadowej i upośledzonej towarzyskości.Agresja wykazywana przez samce myszy z heterozygotycznymi delecjami Chrna (tj. myszami α7 HET), a tym samym haploniewystarczającą ekspresją α7 nAChR została zwiększona, w porównaniu z ich rodzeństwem z miotu typu dzikiego, w paradygmacie behawioralnym "rezydent-intruz" (Lewis i in. 2018).W tym paradygmacie umieszczenie myszy intruza w klatce domowej myszy rezydenta wywołuje u myszy rezydenta powtarzające się napady agresji.Wysoka gęstość α7 nAChR ulegała ekspresji w hipokampie myszy typu dzikiego, aw szczególności warstwa komórek ziarnistych zakrętu zębatego została "aktywowana" u agresywnych myszy rezydentnych; Aktywację oceniano na podstawie ekspresji Arc, natychmiastowego wczesnego genu, w komórkach ziarnistych (Lewis i in. 2018).

Dane sugerują, że zmniejszona ekspresja α7 nAChR w hipokampie była odpowiedzialna za deficyt pamięci społecznej, zwiększoną pobudliwość neuronów piramidowych hipokampa i rozregulowanie nastroju wykazywane przez myszy Chat-Mecp2À/y, które zostały "uratowane" przez wstrzyknięcie wektora wirusowego zawierającego transkrypt Mecp do BF lub wstrzyknięcie PNU-282987, selektywnego agonisty α7 nAChR, lub samą nikotynę do regionu CA1 hipokampa (Zhang i in. 2016).

Sugeruje się, że aktywacja podtypu α7 nAChR powoduje obniżenie syntezy cytokin prozapalnych i zapobieganie uszkodzeniom tkanek (Tracey 2002; De Rosa i in. 2009) reprezentujący "cholinergiczny szlak przeciwzapalny" do modulacji układu odpornościowego.

Uważa się, że neurony te reprezentują uwagę wzrokową podczas zadań przestrzennej pamięci roboczej, wymaganych przez czas trwania każdej próby.Krytyczna rola działań ACh w Nicα4β2Rs w celu zwrócenia uwagi jest poparta badaniami na gryzoniach, w których deficyty uwagi u myszy α4β2 KO zostały przywrócone przez lentiwirusową ekspresję α4β2 wyłącznie w PFC (Guillem i in. 2011).Wzajemne oddziaływanie procesów uwagi i pamięci roboczej jest ściśle splecione w tych obwodach, np. chroniąc zawartość pamięci roboczej przed rozproszeniem.Podstawa obwodu dla działań Nicα4β2R jest nieznana, ale może dostarczyć wskazówek dotyczących mechanizmu, za pomocą którego dlPFC może tłumić nieistotne informacje z zawartości pamięci roboczej

W PFC eksperymenty badające rolę tych receptorów w pamięci roboczej wykazały kluczową rolę w aktywności związanej z uwagą i odporności na dystraktory (Sun i in. 2017).Jonoforetyczna aktywacja tych receptorów w dlPFC z selektywnym agonistą nie zwiększyła znacząco odpalania związanego z opóźnieniem, ale może zapobiec znacznemu zmniejszeniu aktywności opóźniającej obserwowanej podczas prezentacji rozpraszających bodźców w okresie opóźnienia.Blokada tych receptorów nie wpływa znacząco na aktywność komórek opóźniających, ale znacząco zmniejsza aktywność neuronów wykazujących podwyższoną trwałą aktywność przez cały czas trwania każdej próby, określanej jako komórki "fiksacyjne" (Sun i in. 2017).

Cholinergiczna regulacja stanu pobudzeniaCoraz więcej dowodów wskazuje na kluczową rolę projekcji ACh w świadomym czuwaniu, gdzie badania na kotach wykazały wysoką szybkość wypalania w jądrach pnia mózgu ACh podczas świadomego czuwania i snu paradoksalnego lub REM, ale bardzo niską szybkość wypalania podczas snu głębokiego/wolnofalowego (Kayama i in. 1992; Steriade i in. 1990).Badania na szczurach wykazały ważną rolę ACh w rytmie dobowym i początku snu, gdzie wstrzyknięcie nikotynowego antagonisty α-bungarotoksyny do jądra nadchiazmatycznego blokowało efekty ekspozycji na światło w szyszynce, co szybko odwraca wysoki poziom N-acetylotransferazy serotoninowej (Zatz i Brownstein 1981).Badania te są poparte badaniami na pacjentach z padaczką skroniową, u których obrazowanie i elektroencefalografia wewnątrzczaszkowa wykazały kluczową rolę cholinergicznego jądra nakrywkowego szypułkowatej śródmózgowia w utracie przytomności podczas napadu padaczkowego (Andrews i wsp. 2019; Englot i in. 2010).

Jądra cholinergiczne i projekcjeACh jest syntetyzowany i uwalniany w ośmiu pierwotnych jądrach w mózgu naczelnych.Cztery z tych jąder znajdują się w pniu mózgu i śródmózgowiu i rzutują na wzgórze, jądra śródmózgowia wytwarzające dopaminę, międzyszypułkowe jądra pnia mózgu i górne colliculi.Dwa z tych jąder cholinergicznych pnia mózgu i śródmózgowia, jądro szypułkowe (PPT) i jądro nakrywki bocznej (LDT), odgrywają kluczową rolę w obwodach pobudzenia i snu, z gęstymi projekcjami do siatkowatej formacji pnia mózgu i jąder przekaźnikowych wzgórza (Steriade i in. 1990; Steriade i wsp. 1988; Yeomans 2012).Pozostałe cztery jądra cholinergiczne obejmują podstawę przodomózgowia (BF) i rzutują na opuszkę węchową, hipokamp, ciało migdałowate i korę.Cztery odrębne jądra składające się na BF rozróżnia się na podstawie wzorów projekcyjnych.Jądro podstawne Meynerta (CH4) zawiera >90% neuronów cholinergicznych i unerwia cały płaszcz korowy i ciało migdałowate.

Nowe dowody z badań neurofarmakologicznych i behawioralnych wskazują, że leki, które wzmacniają przejściowe stany cholinergiczne poprzez toniczną neuromodulację synaps cholinergicznych (np. agoniści α4β2 nAChR) mogą poprawić kontrolę uwagi.Selektywni dla M1 agoniści mAChR mogą wywierać korzystny wpływ na wykrywanie sygnałów poprzez zwiększenie wydajności fazowego ACh do synchronizacji aktywności sieci przedczołowych.Leki, które wpływają na mechanizmy molekularne w celu zwiększenia zdolności synaps cholinergicznych do podtrzymywania fazowej sygnalizacji cholinergicznej, mogą zwiększać wydajność uwagi.Badania nad hormonalną regulacją przekaźnictwa cholinergicznego dopiero zaczynają odpowiadać na konkretne pytania dotyczące różnic płci w układzie cholinergiczno-uwagi.Badania te przyniosą ogromne korzyści w rozwoju leków procholinergicznych do specyficznego dla płci leczenia objawów poznawczych zaburzeń psychicznych

Istotne dowody wskazują, że podawanie agonistów nikotyny i nAChR, tych, które aktywują α4β2 nAChR, wywiera korzystny wpływ na uwagę i związane z nią zdolności poznawcze (Allison i Shoaib 2013; Howe i in. 2010; Newhouse i in. 2004; Sarter i in. 2009a; Stolerman i in. 2000; Wilens i Decker 2007).Α4β2 nAChR zlokalizowane na wypustkach glutaminergicznych wzgórza w przyśrodkowym PFC są ważnym składnikiem obwodów uwagi, a stymulacja tych receptorów zwiększa aktywność glutaminergiczną (Lambe i in. 2003; LucasMeunier i in. 2009).Badania neurofarmakologiczne z wykorzystaniem amperometrii in vivo wykazały, że stymulacja α4β2 nAChR powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu i ACh w przyśrodkowym PFC oraz że szczytowo-korowe zakończenia glutaminergiczne są niezbędne do generowania cholinergicznych stanów przejściowych (Parikh i in. 2008, 2010).Ogólnoustrojowe podanie pełnego agonisty α4β2 nAChR S38232 poprawiło wydajność uwagi po prezentacji dystraktora u szczurów (Howe i wsp. 2010).Kontrola uwagi wymaga neuromodulacji cholinergicznej i możliwe jest, że aktywacja α4β2 nAChR ułatwia fazową sygnalizację cholinergiczną poprzez toniczną modulację interakcji glutaminergiczno-cholinergicznych (Hasselmo i Sarter 2011).Doniesiono, że agoniści α7 nAChR zwiększają przedczołową transmisję glutaminergiczną, nie wytwarzają szybszych cholinergicznych stanów przejściowych, jak obserwowano po stymulacji α4β2 nAChR (Bortz i in. 2013; Parikh i in. 2010).Możliwe, że α7 nAChR rekrutują inne modulatory wstępujące, takie jak monoaminy, które wpływają na dynamikę sygnalizacji cholinergicznej BF w inny sposób, powodując bardziej złożony wpływ na uwagę.Konsekwentnie wykazano, że ogólnoustrojowe podawanie antagonisty mAChR, skopolaminy, powoduje upośledzenie uwagi, co wskazuje, że mAChR może być ważne dla cholinergicznego pośrednictwa uwagi (Callahan i wsp. 1993; Chudasama i in. 2004; Young i in. 2013).

Podsumowując, te interesujące odkrycia wskazują na ważną rolę funkcji CHT w regulacji presynaptycznej neuromodulacji cholinergicznej i w podtrzymywaniu fazowej sygnalizacji cholinergicznej w sytuacjach, które nakładają zwiększone wymagania na neurony cholinergiczne BF, takich jak odgórna kontrola uwagi.

Ponieważ synapsy cholinergiczne w dużym stopniu polegają na cholinie do produkcji ACh, zdolność do importu choliny do presynaptycznych przedziałów cholinergicznych za pośrednictwem CHT dyktuje szybkość syntezy i uwalniania ACh (Ferguson i Blakely 2004; Sarter i Parikh 2005).

Proponuje się, aby toniczna aktywność cholinergiczna odzwierciedlała odgórnie neuromodulacyjną rolę neuronów cholinergicznych BF w regulowaniu obwodów wykrywania kory mózgowej w celu utrzymania wydajności zadań w warunkach rozproszenia uwagi (Sarter i Lustig 2019).Dysocjacja między fazowymi i neuromodulacyjnymi składnikami sygnalizacji cholinergicznej wydaje się być wyraźna pod względem operacji poznawczych; Te dwa tryby mogą wchodzić w interakcje, aby wspierać ogólną wydajność uwagi.Pogląd ten jest wspierany przez poprzednie badanie amperometrii in vivo, które wykazało dodatnią korelację między wielkością wolniejszego wzrostu aktywności cholinergicznej związanej z sesją a amplitudami fazowych sygnałów cholinergicznych u zwierząt wykonujących zadanie odpowiedzi cued-appetitive (Parikh i in. 2007).Biorąc pod uwagę ograniczenia nałożone przez AChE na sygnalizację cholinergiczną, dyskutowany jest pogląd, że neuromodulująca/toniczna aktywność cholinergiczna jest napędzana przez "transmisję objętościową" (Sarter i in. 2009b).Nie wiadomo jeszcze, czy neuromodulacja cholinergiczna jest konsekwencją długotrwałej aktywności neuronów cholinergicznych BF, lokalnej regulacji presynaptycznej w mikroukładach korowych, czy też innej populacji neuronów cholinergicznych BF, które wytwarzają wyładowania toniczne (Sarter i Kim 2015; Sarter i in. 2014; Unal i in. 2012)

W innym badaniu, w którym połączono optogenetykę z elektrochemią, przetestowano hipotezę, że cholinergiczne stany przejściowe mają zdolność do wywoływania wykrywania sygnałów nawet przy braku sygnałów (Gritton i in. 2016).Fotostymulacja neuronów cholinergicznych BF z ekspresją rodopsyny kanałowej i przedczołowych zakończeń cholinergicznych wygenerowała optogenetycznie wywołane cholinergiczne stany przejściowe i zwiększone wskaźniki trafień u myszy wykonujących SAT.Tłumienie fazowej aktywności cholinergicznej przez fotostymulujące neurony cholinergiczne BF z ekspresją halorodopsyny skutkowało zmniejszeniem trafień bez wpływu na prawidłowe odrzucenia.Odkrycia te wskazują, że fazowa sygnalizacja cholinergiczna w PFC jest związana wyłącznie z wykrywaniem sygnałów, ale jest przyczynowym mediatorem uderzeń przesunięcia.Pogląd ten jest zgodny z badaniami nad zmianami chorobowymi, które pokazują, że szkodliwe skutki korowej deaferentacji cholinergicznej były powiązane ze skutecznością wykrywania

Początek przejściowego cholinergicznego był silnie skorelowany z początkiem zmiany zachowania.Przedczołowe stany przejściowe cholinergiczne były związane z wykrytymi wskazówkami i nie występowały z innymi zdarzeniami zadaniowymi, takimi jak dostarczanie nagrody i pobieranie nagrody.W badaniach z pominięciem wskazówek, w których zwierzę zorientowało się na wskazówkę, ale nie zainicjowało żadnej reakcji, nie obserwowano sygnałów cholinergicznych.

Chociaż prowadzone są znaczne prace farmakologiczne i elektrofizjologiczne z wykorzystaniem egzogennych agonistów, kluczowe pytanie brzmi, jakie receptory, na których komórki są rekrutowane przez endogenną acetylocholinęAby odpowiedzieć na to pytanie, autorzy zwrócili się do badań wykorzystujących optogenetykę do stymulacji cholinergicznych zakończeń aksonów w korze czuciowej i przedczołowej.W tej części przeanalizowano funkcjonalną aktywację receptorów cholinergicznych w typach neuronalnych w warstwach korowych w korze przedczołowej i czuciowej, ze szczególnym uwzględnieniem badań z wykorzystaniem narzędzi optogenetycznych do uwalniania endogennej acetylocholiny i pomiaru odpowiedzi postsynaptycznych.Powierzchowne warstwy kory wydają się być pobudzane przez endogenną acetylocholinę przez nikotynowe i pobudzające receptory muskarynowe, te ostatnie nie zostały tak szeroko zbadane (Hedrick i Waters 2015; Kimura i in. 2014).W warstwie 2/3 występują różnice w działaniu acetylocholiny między korą czuciową i przedczołową: bezpośrednie pobudzające działanie acetylocholiny nie jest powszechnie obserwowane w neuronach piramidowych L2/3 w korze przedczołowej, podczas gdy neurony te wykazują bezpośrednie EPSC za pośrednictwem receptora nikotynowego w pierwotnej korze wzrokowej i słuchowej (Poorthuis i in. 2013; Hedrick i Waters, 2015; Nelson i Mooney 2016; Verhoog i in. 2016).W warstwie 4 kory somatosensorycznej neurony pobudzające, w tym piramidowe i kolczaste komórki gwiaździste, wykazują hamowanie muskarynowe M2 / M4 zarówno egzogennie, jak i endogennie uwalnianej acetylocholiny (Eggermann i Feldmeyer 2009; Dasgupta i in. 2018).W neuronach piramidowych warstwy 5 zarówno kory czuciowej, jak i przedczołowej, acetylocholina może powodować przejściowe hamowanie z powodu otwarcia kanałów SK przez uwalnianie wapnia z wewnętrznych zapasów za pośrednictwem IP3, a następnie pobudzenie, w którym pośredniczą receptory muskarynowe M1 / M3 (Gulledge i Stuart 2005; Gulledge i in. 2009; Dasari i in. 2017; Proulx i in. 2014b).Endogenne uwalnianie acetylocholiny aktywuje neurony warstwy 6 w szybkim tempie za pośrednictwem receptorów nikotynowych α4β2 (Hay i in. 2016; Verhoog i in. 2016; Sparks i wsp. 2017) z pobudzającymi receptorami muskarynowymi przyspieszającymi potencjały czynnościowe i wydłużającymi czas trwania pobudzenia (Sparks i wsp. 2017).Wydaje się, że silniejsza ekspresja podjednostki receptora nikotynowego α5 w warstwie przedczołowej 6 (ryc. 3) przyczynia się do szybkiej skali czasowej cholinergicznej aktywacji tych neuronów, uważanej za krytyczną dla uwagi.Ostatnie prace pokazują, że neurony z nokautem α5 wykazują wolniejszą aktywację cholinergiczną do optogenetycznego uwalniania acetylocholiny (Venkatesan i Lambe 2020)

Wnioski oparte na danych z mikrodializy były zgodne z konwencjonalną charakterystyką ACh jako wolno działającego neuromodulatora całej kory mózgowej, optymalizującego przetwarzanie danych wejściowych poprzez regulację stanów pobudzenia.

Wnioski i kierunki przyszłych badańSygnalizacja cholinergiczna w korze czuciowej i przedczołowej jest niezbędna dla procesów poznawczych.Pomimo pewnych różnic w unerwieniu cholinergicznym i celach receptorowych, istnieją duże podobieństwa w modulacji kory czuciowej i przedczołowej przez endogenną acetylocholinę.Acetylocholina poprawia percepcję zmysłową i uwagę, jest niezbędna dla wyuczonych skojarzeń i ułatwia wykrywanie sygnałów poprzez rekrutację kory czuciowej i przedczołowej.Zrozumienie przez autorów specyficznych dla warstwy i regionu odpowiedzi cholinergicznych oraz ich konsekwencji behawioralnych wynika z rozwoju technik, takich jak obrazowanie wapnia in vivo i optogenetyczne manipulacje endogenną acetylocholiną.

Optogenetyczna aktywacja neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia u myszy desynchronizowała lokalne sygnały potencjału pola w korze wzrokowej, tłumiąc moc przy niższych częstotliwościach (1–5 Hz) i zwiększając moc przy wyższych częstotliwościach (60–100 Hz).Towarzyszyła temu zwiększona dyskryminacja wzrokowa, podczas gdy optogenetyczne hamowanie neuronów cholinergicznych tłumiło dyskryminację wzrokową (Pinto i in. 2013).

Odkrycie to może potwierdzać zaangażowanie nikotynowej podjednostki α5 ulegającej ekspresji w warstwie przedczołowej 6 w szybkiej odpowiedzi cholinergicznej prowadzącej do wykrywania sygnałów.

Rola acetylocholiny w kodowaniu i pobieraniuAcetylocholina jest uwalniana podczas ekspozycji na nowość, a wyższe poziomy acetylocholiny zwiększają szeroki wachlarz procesów zorientowanych na nowość, takich jak eksploracja i plastyczność synaptyczna, omówione w (Easton i in. 2012a; Hasselmo 2012; Lever i in. 2006; Poulter i in. 2018).Podanie skopolaminy do kory okołęchowej upośledza pamięć rozpoznawania obiektów, gdy jest podawana podczas kodowania, ale nie podczas pobierania (Warburton i in. 2003).To upośledzenie kodowania, ale nie pobierania, jest częstym wynikiem podawania skopolaminy w innych domenach, takich jak pamięć przestrzenna zależna od hipokampa (Deiana i in. 2011; Easton i in. 2012a) i znajduje się obok obserwacji roli acetylocholiny w interferencji (Winters i in. 2007).Kiedy bodźce zakłócające są prezentowane w obecności podania skopolaminy, następuje zaskakująca poprawa pamięci rozpoznawania obiektów (Winters i in. 2006).Efekt ten przypisuje się udziałowi acetylocholiny w kodowaniu wszystkich informacji o obiekcie.Jeśli skopolamina jest podawana w momencie prezentacji tych bodźców zakłócających, nie będą one dobrze zakodowane i będą miały mniejszy wpływ zakłócający na bodźce eksperymentalne, co oznacza, że te bodźce eksperymentalne zostaną lepiej zapamiętane.Takie modele wyjaśniają, że w każdym zadaniu, w którym może wystąpić proaktywna interferencja, acetylocholina jest ważna, aby pomóc w kodowaniu nowych informacji pomimo zakłóceń.

Ten wzorzec podkreśla znaczenie kontroli czasowej w korze przedczołowej i jest zgodny z wyższą ekspresją AChE w warstwie przedczołowej.

Taka synapsa ma zakończenie presynaptyczne zawierające enzymy acetylotransferazy choliny (ChAT) do syntezy acetylocholiny z choliny i pęcherzykowych transporterów acetylocholiny (VAChT), które transportują acetylocholinę do pęcherzyków w celu uwolnienia. Kiedy neuron cholinergiczny wyzwala potencjał czynnościowy, acetylocholina jest uwalniana i dyfunduje przez szczelinę synaptyczną, aby działać na postsynaptyczne receptory nikotynowe i / lub muskarynowe.Presynaptyczne autohamujące receptory M2/M4 ograniczają późniejsze uwalnianie acetylocholiny z korowych zakończeń cholinergicznych (Levey i wsp. 1991; Zhang i in. 2002; Venkatesan i Lambe 2020).Acetylocholina jest szybko rozkładana do choliny przez enzymy acetylocholinoesterazy (AChE) zlokalizowane zarówno na końcu presynaptycznym, jak i na neuronie postsynaptycznym.Ten produkt rozpadu jest transportowany z powrotem do terminala presynaptycznego przez transportery choliny.

Unerwienie cholinergiczne kory mózgowejAcetylocholina korowa jest syntetyzowana głównie przez neurony podstawy przodomózgowia w ich wypustkach aksonalnych w całej korze.Coraz więcej dowodów sugeruje, że neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia są zorganizowane w odrębne populacje, które rzutują na różne części kory.Poszczególne neurony cholinergiczne mają bardzo rozbieżne wzorce projekcji w korze mózgowej (Li i in. 2018) i wydają się przejawiać różne fenotypy elektrofizjologiczne (Unal i in. 2012; Ahmed i in. 2019; Laszlovszky i in. 2019).

Jeśli acetylocholina w hipokampie była ważna dla zmniejszenia wpływu potencjalnej interferencji w pamięci przestrzennej, autorzy mogą oczekiwać, że będzie ona miała większe znaczenie w zadaniu gdzie-co niż w zadaniu co-gdzie-co ze względu na niestabilność lokalizacji przestrzennych w próbach w zadaniu gdzie-co (Easton i in. 2012a) (ryc. 1).Odkrycia te potwierdzają ideę, że podczas gdy hipokamp jest niezbędny do zapamiętywania co-gdzie-co, acetylocholina w hipokampie jest wymagana tylko do identyfikacji nowości przestrzennej.

Potwierdzenie wcześniejszych ustaleń Niniejsza metaanaliza uzasadnia spójny wzorzec wielkoskalowych zaburzeń sieci mózgowych w ADHD, w którym FPN odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji innych sieci (ryc. 3). Nasze odkrycie niezrównoważonej łączności między FPN a regionami DMN i VAN (określanymi również jako "SN") wspiera dobrze znany model dysfunkcji potrójnej sieci patofizjologii związanej z wieloma zaburzeniami psychicznymi (Menon, 2011), w tym ADHD, i może leżeć u podstaw objawów nieuwagi, które charakteryzują ADHD