[Paragraph-level] PMCID: PMC7612475 Section: RESULTS PassageIndex: 19

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses how the SF3B1K700E mutation can be therapeutically targeted, indicating a correlation with treatment response to etoposide and olaparib, which are specific therapies. Oncogenic: The SF3B1K700E mutation is implicated in tumor development, as the passage describes its role in creating an HR defect and its effects on tumor growth in xenograft models.

Gene→Variant (gene-first): 23451:K700E

Genes: 23451

Variants: K700E

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612475 Section: RESULTS PassageIndex: 17

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage discusses how the SF3B1 K700E variant contributes to cellular deficits characteristic of BRCA1/2 loss, indicating its role in tumor development or progression. Functional: The variant K700E is shown to alter the recruitment of Rad51 to replication forks and affects replication fork stability, demonstrating a change in molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 23451:K700E

Genes: 23451

Variants: K700E

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612475 Section: RESULTS PassageIndex: 14

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the SF3B1K700E variant affects replication fork dynamics and efficiency of replication fork restart, indicating an alteration in molecular function related to DNA replication. Oncogenic: The context of the study involves assessing the impact of the SF3B1K700E mutation on cellular processes relevant to tumor development, such as replication fork dynamics, which suggests a role in oncogenesis.

Gene→Variant (gene-first): 23451:K700E

Genes: 23451

Variants: K700E

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612475 Section: RESULTS PassageIndex: 13

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The D210N variant is described as being catalytically inactivated, which alters its ability to resolve R-loops, indicating a change in molecular function. Oncogenic: The passage discusses the role of the D210N variant in the context of R-loop accumulation and genome instability, which are associated with tumor development and progression.

Gene→Variant (gene-first): 246243:D210N

Genes: 246243

Variants: D210N

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612475 Section: RESULTS PassageIndex: 12

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses how the K700E mutation alters molecular function by inducing unscheduled R-loops and affecting replication fork dynamics.

Gene→Variant (gene-first): 23451:K700E

Genes: 23451

Variants: K700E

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612475 Section: RESULTS PassageIndex: 9

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the SF3B1K700E mutation alters the molecular function of homologous recombination (HR) by affecting the formation and resolution of Rad51 foci, indicating a defect in the later stages of HR. Oncogenic: The SF3B1K700E mutation is implicated in tumor development or progression as it affects the ability of cells to resolve recombination intermediates, which is a critical process in maintaining genomic stability in cancer cells.

Gene→Variant (gene-first): 23451:K700E

Genes: 23451

Variants: K700E

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612475 Section: RESULTS PassageIndex: 8

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the SF3B1K700E variant alters the ability of cells to resolve DNA double-strand breaks (DSBs) and impairs homologous recombination (HR) repair, indicating a change in molecular function related to DNA repair mechanisms. Oncogenic: The SF3B1K700E mutation is described as cancer-associated and is shown to contribute to defects in DNA repair, which is a characteristic of oncogenic variants that promote tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 23451:K700E

Genes: 23451

Variants: K700E

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612475 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Predictive, Functional

Justification: Predictive: The K700E mutation in SF3B1 increases cellular sensitivity to ionising radiation and various chemotherapeutic agents, including PARP inhibitors, indicating a correlation with treatment response. Functional: The K700E mutation alters HR efficiency and induces unscheduled R-loop formation, replication fork stalling, and defective replication fork restart, demonstrating an impact on molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 23451:K700E

Genes: 23451

Variants: K700E

[Paragraph-level] PMCID: PMC5355930 Section: RESULTS PassageIndex: 9

Evidence Type(s): Predictive, Prognostic

Justification: Predictive: The passage suggests that patients with E545K/E542K mutations had shorter progression-free survival (PFS) and overall survival, indicating a potential role of these mutations in resistance to hormone therapy. Prognostic: The mention of shorter PFS and overall survival in patients with the E545K/E542K mutations indicates a correlation with disease outcome independent of therapy.

Gene→Variant (gene-first): 5290:E542K 5290:E545K

Genes: 5290

Variants: E542K E545K

[Paragraph-level] PMCID: PMC5355930 Section: RESULTS PassageIndex: 8

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses the correlation between PIK3CA mutations (H1047R, E545K, E542K) and the efficacy of everolimus, indicating that these variants are associated with prolonged progression-free survival (PFS) in patients treated with this therapy. Oncogenic: The mention of PIK3CA mutations in the context of their role in tumor development and the efficacy of a cancer treatment suggests that these somatic variants contribute to tumor progression.

Gene→Variant (gene-first): 5290:E542K 5290:E545K 5290:H1047R

Genes: 5290

Variants: E542K E545K H1047R

[Paragraph-level] PMCID: PMC5355930 Section: RESULTS PassageIndex: 3

Evidence Type(s): Diagnostic, Predictive

Justification: Diagnostic: The passage discusses the prevalence of PIK3CA mutations, including specific variants, in a patient population, indicating their association with the disease context. Predictive: The mention of higher prevalence of PIK3CA mutations in the everolimus arm compared to the placebo arm suggests a correlation with treatment response, indicating predictive value.

Gene→Variant (gene-first): 5290:E542K 5290:E545K 5290:H1047R

Genes: 5290

Variants: E542K E545K H1047R

[Paragraph-level] PMCID: PMC3184204 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Predisposing, Diagnostic, Functional

Justification: Predisposing: The passage describes the discovery of the GATA2 gene as a predisposition gene for myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML), indicating that the variants are associated with inherited risk for developing these diseases. Diagnostic: The variants are used to define and classify familial forms of MDS and AML, as they are reported to segregate with the disease in multiple families, which supports their role in diagnosis. Functional: The passage mentions that the mutations have differential effects on transactivation of target genes, cellular differentiation, apoptosis, and global gene expression, indicating that they alter molecular or biochemical function.

Gene→Variant (gene-first): 2624:c.1061C>T 2624:c.1063_1065delACA 2624:p.Thr354Met 6688:p.Thr355del

Genes: 2624 6688

Variants: c.1061C>T c.1063_1065delACA p.Thr354Met p.Thr355del

[Paragraph-level] PMCID: PMC5613053 Section: ABSTRACT PassageIndex: 2

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses the ability of gilteritinib to block mutated FLT3, including the D835Y and F691 mutations, and its correlation with improved survival in models of FLT3-driven AML, indicating a response to therapy. Oncogenic: The D835Y and F691 mutations in FLT3 are implicated in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML), suggesting that these somatic variants contribute to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 2322:D835Y 2322:F691

Genes: 2322

Variants: D835Y F691

[Paragraph-level] PMCID: PMC7190743 Section: RESULTS PassageIndex: 25

Evidence Type(s): Diagnostic

Justification: Diagnostic: The passage discusses the classification of variants as Pathogenic and Likely Pathogenic, indicating their association with specific diseases or subtypes, which aligns with the definition of diagnostic evidence.

Gene→Variant (gene-first): 5728:A79T 5728:C211W 5728:E157G 5728:H123Q 5728:I135V 5728:I203V 5728:I400V 5728:K342N 5728:K402N 5728:L345V 5728:L70V 5728:M35V 5728:N117S 5728:N228S 5728:N340D 5728:N340H 5728:N356D 5728:P354Q 5728:Q298E 5728:S229T 5728:T202I 5728:T78A 5728:W274L 5728:Y176C 5728:Y180H 5728:Y65C

Genes: 5728

Variants: A79T C211W E157G H123Q I135V I203V I400V K342N K402N L345V L70V M35V N117S N228S N340D N340H N356D P354Q Q298E S229T T202I T78A W274L Y176C Y180H Y65C

[Paragraph-level] PMCID: PMC7190743 Section: RESULTS PassageIndex: 16

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how various PTEN variants, including A126D, A126P, C124S, G129E, H123Q, P354Q, P38H, Q396R, R130L, and R130Q, alter the molecular function of PTEN by affecting pAKT levels, indicating changes in biochemical activity. Oncogenic: The variants are described in the context of their effects on the PI3-AKT signaling pathway and their ability to exhibit loss of function (LoF) or gain of function (GoF), which are indicative of their roles in tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 5728:A126D 5728:A126P 5728:C124S 5728:G129E 5728:H123Q 5728:P354Q 5728:P38H 5728:Q396R 5728:R130L 5728:R130Q

Genes: 5728

Variants: A126D A126P C124S G129E H123Q P354Q P38H Q396R R130L R130Q

[Paragraph-level] PMCID: PMC7190743 Section: RESULTS PassageIndex: 14

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses how the variants affect protein stability and abundance, indicating that they alter molecular function, which is supported by the use of western blot analysis and flow cytometry to measure these changes.

Gene→Variant (gene-first): 5728:H93Y 5728:P354Q 5728:R130L 5728:R14G 5728:R15S 5728:T78A

Genes: 5728

Variants: H93Y P354Q R130L R14G R15S T78A

[Paragraph-level] PMCID: PMC7190743 Section: RESULTS PassageIndex: 12

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how PTEN variants affect sensorimotor neural circuit function and chemotaxis in C. elegans, indicating that these variants alter molecular or biochemical function. Oncogenic: The context of the passage suggests that the PTEN variants are involved in a pathway related to tumor development or progression, particularly given the focus on mutations in a cancer-related gene.

Gene→Variant (gene-first): 5728:A79T 5728:C124S 5728:D268E 5728:G132D 5728:P354Q 5728:T167N 5728:Y176C

Genes: 5728

Variants: A79T C124S D268E G132D P354Q T167N Y176C

[Paragraph-level] PMCID: PMC7190743 Section: RESULTS PassageIndex: 10

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how various PTEN variants, including C124S, I101T, G132D, D268E, and A79T, alter neuronal growth processes and synapse density, indicating that these variants affect molecular or biochemical functions in neuronal cultures. Oncogenic: The passage mentions that the PHTS variant A79T exhibits a gain-of-function (GoF) phenotype in axonal growth, suggesting that it contributes to tumor development or progression in the context of its association with ASD.

Gene→Variant (gene-first): 5728:A79T 5728:C124S 5728:D268E 5728:G132D 5728:I101T

Genes: 5728

Variants: A79T C124S D268E G132D I101T

[Paragraph-level] PMCID: PMC7190743 Section: RESULTS PassageIndex: 8

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how various PTEN variants, including C124S, G129E, N117S, and Q298E, alter developmental rates in Drosophila, indicating that these variants affect molecular or biochemical function related to insulin signaling and eclosion timing. Oncogenic: The mention of the known gain-of-function variant 4A inducing lethality suggests that some variants contribute to tumor development or progression, aligning with oncogenic behavior.

Gene→Variant (gene-first): 5728:C124S 5728:G129E 5728:N117S 5728:Q298E

Genes: 5728

Variants: C124S G129E N117S Q298E

[Paragraph-level] PMCID: PMC7190743 Section: RESULTS PassageIndex: 5

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the C124S variant alters molecular interactions and functions within the context of PI3P metabolism and signaling, indicating a change in biochemical activity. Oncogenic: The C124S variant is described in the context of genetic interactions that may contribute to tumor development or progression, as it is involved in a synthetic dosage lethality screen related to PTEN's role in cancer biology.

Gene→Variant (gene-first): 5728:C124S

Genes: 5728

Variants: C124S

[Paragraph-level] PMCID: PMC7190743 Section: RESULTS PassageIndex: 3

Evidence Type(s): Diagnostic, Oncogenic, Functional

Justification: Diagnostic: The passage discusses the classification of variants, including C124S, G129E, R130X, and R335X, in relation to their association with conditions such as ASD, PHTS, and somatic cancer, indicating their role in defining or confirming these diseases. Oncogenic: The passage mentions that C124S and G129E have been found in somatic cancer, indicating that these variants contribute to tumor development or progression. Functional: The passage describes several variants, including C124S and G129E, as having well-characterized disruptions on protein function, indicating that they alter molecular or biochemical function.

Gene→Variant (gene-first): 5728:C124S 5728:G129E 5728:R130X 5728:R335X 5728:Y138L

Genes: 5728

Variants: C124S G129E R130X R335X Y138L

[Paragraph-level] PMCID: PMC3973211 Section: RESULTS PassageIndex: 12

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses the relationship between p53 mutations (including R175H, R248W, R273H, R282W) and resistance to chemotherapy, specifically noting that cells with these mutations showed higher viability and increased IC50 for various drugs, indicating a correlation with drug resistance. Oncogenic: The passage implies that the p53 mutations contribute to tumor behavior by affecting cell response to chemotherapy, suggesting their role in tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 7157:R175H 7157:R248W 7157:R273H 7157:R282W

Genes: 7157

Variants: R175H R248W R273H R282W

[Paragraph-level] PMCID: PMC3973211 Section: RESULTS PassageIndex: 10

Evidence Type(s): Predictive, Functional

Justification: Predictive: The passage discusses the association between p53 mutations (R248, R282) and the expression of CYP3A4, a drug metabolism enzyme, indicating a correlation with drug clearance and potential response to chemotherapeutic drugs. Functional: The passage describes how p53 mutations (R248, R282) alter the expression levels of the CYP3A4 enzyme, demonstrating a change in molecular function related to drug metabolism.

Gene→Variant (gene-first): 7157:R175 7157:R175H 7157:R248 7157:R248W 7157:R273 7157:R273H 7157:R282 7157:R282W

Genes: 7157

Variants: R175 R175H R248 R248W R273 R273H R282 R282W

[Paragraph-level] PMCID: PMC3973211 Section: RESULTS PassageIndex: 8

Evidence Type(s): Prognostic, Functional

Justification: Prognostic: The passage mentions that R248Q/W and R282W are associated with mortality, indicating a correlation with disease outcome. Functional: The passage discusses the enrichment of specific gene sets linked to cellular respiration and drug metabolism enzymes for certain mutations, suggesting alterations in molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 7157:R175H 7157:R248Q/W 7157:R248W 7157:R273H 7157:R282W

Genes: 7157

Variants: R175H R248Q/W R248W R273H R282W

[Paragraph-level] PMCID: PMC3973211 Section: RESULTS PassageIndex: 7

Evidence Type(s): Diagnostic, Predictive

Justification: Diagnostic: The passage indicates that the R282 mutation is associated with drug metabolism enzymes, suggesting its role in defining or classifying a specific biological context related to drug metabolism. Predictive: The mention of the R282 mutation in relation to drug metabolism enzymes implies a potential correlation with response or sensitivity to therapies that involve these enzymes.

Gene→Variant (gene-first): 7157:R282

Genes: 7157

Variants: R282

[Paragraph-level] PMCID: PMC3973211 Section: RESULTS PassageIndex: 6

Evidence Type(s): Prognostic, Oncogenic

Justification: Prognostic: The passage discusses the association of R248 and R282 mutations with shorter patient survival, indicating a correlation with disease outcome independent of therapy. Oncogenic: The mention of mice carrying the humanized mutation on R248 exhibiting significantly shorter survival time suggests that this somatic variant contributes to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 7157:R175 7157:R248 7157:R273 7157:R282

Genes: 7157

Variants: R175 R248 R273 R282

[Paragraph-level] PMCID: PMC3973211 Section: RESULTS PassageIndex: 4

Evidence Type(s): Prognostic, Oncogenic

Justification: Prognostic: The passage discusses how mutations at Arg248 and Arg282 correlate with significantly shorter overall survival times, indicating a relationship between these variants and disease outcome independent of therapy. Oncogenic: The mention of p53 mutations, including those at Arg248 and Arg282, suggests a role in tumor development or progression, as these mutations are associated with survival outcomes in cancer patients.

Gene→Variant (gene-first): 7157:Arg248 7157:Arg282 7157:G245 7157:R175 7157:R248 7157:R249S 7157:R273 7157:R282 7157:Y220

Genes: 7157

Variants: Arg248 Arg282 G245 R175 R248 R249S R273 R282 Y220

[Paragraph-level] PMCID: PMC3973211 Section: RESULTS PassageIndex: 2

Evidence Type(s): Prognostic

Justification: Prognostic: The passage indicates that mutations at Arg282 and Arg248 are associated with shorter patient survival, which correlates with disease outcome independent of therapy.

Gene→Variant (gene-first): 7157:Arg248 7157:Arg282

Genes: 7157

Variants: Arg248 Arg282

[Paragraph-level] PMCID: PMC5481739 Section: RESULTS PassageIndex: 12

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses the somatic DNMT3A-V716F mutation and its predicted effect on methyltransferase activity, indicating that the variant alters molecular function. Oncogenic: The mention of the somatic DNMT3A-V716F mutation in the context of a tumor suggests that it contributes to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 1788:V716F

Genes: 1788

Variants: V716F

[Paragraph-level] PMCID: PMC7293710 Section: RESULTS PassageIndex: 7

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses how the KRASG12V mutation correlates with increased sensitivity to the antiproliferation therapy of metformin, indicating a predictive relationship between the variant and treatment response. Oncogenic: The KRASG12V mutation is implicated in tumor development as it is mentioned in the context of its effect on cell viability and sensitivity to therapy in colorectal cancer cell lines.

Gene→Variant (gene-first): 3845:G12V

Genes: 3845

Variants: G12V

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 15

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic, Functional

Justification: Predictive: The passage discusses the response of KB1(L1363P)P mammary tumors to targeted therapies, indicating that these tumors responded significantly better to cisplatin and the PARP inhibitor AZD2461, which correlates the variant with treatment response. Oncogenic: The variant is associated with tumor development and progression, as it is discussed in the context of mammary tumors and their response to therapies, suggesting a role in cancer biology. Functional: The passage describes how the variant affects the ability of tumor cells to induce RAD51 foci in response to gamma-radiation, indicating an alteration in molecular function related to DNA repair mechanisms.

Gene→Variant (gene-first): 7158:L1363P 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: L1363P p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 14

Evidence Type(s): Predictive

Justification: Predictive: The variant L1363P is associated with a response to cisplatin and PARP inhibition, indicating its correlation with treatment sensitivity.

Gene→Variant (gene-first): 7158:L1363P

Genes: 7158

Variants: L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 13

Evidence Type(s): Diagnostic, Oncogenic

Justification: Diagnostic: The passage discusses how KB1(L1363P)P mammary tumors are classified as predominantly carcinosarcomas, indicating that the variant is used to define and classify a specific tumor subtype. Oncogenic: The variant L1363P is associated with the development of carcinosarcomas, suggesting that it contributes to tumor progression and development, which aligns with oncogenic behavior.

Gene→Variant (gene-first): 7158:L1363P 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: L1363P p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 12

Evidence Type(s): Oncogenic

Justification: Oncogenic: The passage indicates that the variant L1363P is associated with mammary tumors exhibiting EMT-like phenotypes, suggesting a role in tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 7158:L1363P

Genes: 7158

Variants: L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 11

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage discusses how the Brca1 p.L1363P variant contributes to tumor formation and accelerates tumor development in a mouse model, indicating its role in tumor progression. Functional: The passage indicates that the Brca1 p.L1363P variant has a functional defect that compromises BRCA1-mediated homologous recombination repair (HRR), suggesting an alteration in molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 7158:L1363P 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: L1363P p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 10

Evidence Type(s): Oncogenic

Justification: Oncogenic: The variant p.L1363P is associated with a defect in mammary tumor suppression, indicating its contribution to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 9

Evidence Type(s): Predictive, Functional

Justification: Predictive: The passage discusses increased sensitivity to cisplatin and PARP1 inhibition in the context of the Brca1 p.L1363P variant, indicating a correlation with treatment response. Functional: The variant p.L1363P is shown to severely attenuate BRCA1-PALB2 binding, which alters the molecular function related to homologous recombination repair (HRR).

Gene→Variant (gene-first): 672:leucine to proline 7158:p.L1363P 672:p.L1407P

Genes: 672 7158

Variants: leucine to proline p.L1363P p.L1407P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 8

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage indicates that the variant p.L1363P alters the binding ability of BRCA1 to PALB2 and affects its activity in homologous recombination repair (HRR), demonstrating a change in molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 7

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses the evaluation of the functional consequences of the Brca1 p.L1363P variant, indicating that it alters molecular or biochemical function.

Gene→Variant (gene-first): 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 5

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses a functional analysis of the Brca1 p.L1363P variant, indicating that it alters embryonic development and leads to growth defects in mice, which demonstrates its impact on molecular or biochemical function. Oncogenic: The analysis of the Brca1 p.L1363P variant in the context of embryonic development and its comparison to Brca1-null mice suggests that it may contribute to tumor development or progression, as it is associated with severe phenotypes similar to pathogenic mutations in Brca1.

Gene→Variant (gene-first): 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 4

Evidence Type(s): Oncogenic

Justification: Oncogenic: The passage indicates that the homozygous variant p.L1363P in Brca1 leads to embryonic lethality in mice, suggesting that it contributes to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 3

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the variant p.L1407P disrupts the interaction of BRCA1 with PALB2 and predicts that it disables the alpha-helical structure of the coiled-coil domain, indicating an alteration in molecular function. Oncogenic: The use of CRISPR/Cas9 to model the BRCA1 variant in mice suggests that the variant contributes to tumor development or progression, as it is being studied in the context of a gene essential for embryonic development and cancer biology.

Gene→Variant (gene-first): 672:4220T>C 7158:p.L1363P 672:p.L1407P

Genes: 672 7158

Variants: 4220T>C p.L1363P p.L1407P

[Paragraph-level] PMCID: PMC7612117 Section: RESULTS PassageIndex: 2

Evidence Type(s): None

Justification: Not enough information in this passage.

Gene→Variant (gene-first): 7158:p.L1363P

Genes: 7158

Variants: p.L1363P

[Paragraph-level] PMCID: PMC5822176 Section: RESULTS PassageIndex: 6

Evidence Type(s): Diagnostic

Justification: Diagnostic: The passage discusses the correlation of MIB-1 labeling indices with the diagnosis and grade of tumors, indicating that the K27M variant is associated with specific tumor classifications.

Gene→Variant (gene-first): 3417:K27M

Genes: 3417

Variants: K27M

[Paragraph-level] PMCID: PMC5822176 Section: RESULTS PassageIndex: 5

Evidence Type(s): None

Justification: Not enough information in this passage.

Gene→Variant (gene-first): 3417:K27M

Genes: 3417

Variants: K27M

[Paragraph-level] PMCID: PMC5822176 Section: RESULTS PassageIndex: 4

Evidence Type(s): Oncogenic

Justification: Oncogenic: The passage discusses the transformation of tumors associated with the K27M variant, indicating its role in tumor development and progression, particularly in the context of glioblastoma transformation.

Gene→Variant (gene-first): 3417:K27M

Genes: 3417

Variants: K27M

[Paragraph-level] PMCID: PMC5822176 Section: RESULTS PassageIndex: 2

Evidence Type(s): Diagnostic, Oncogenic

Justification: Diagnostic: The passage discusses the identification of H3 K27M-mutant tumors and provides demographic information, indicating that the variant is associated with specific histological diagnoses and patient characteristics. Oncogenic: The mention of H3 K27M in the context of tumors suggests that this somatic variant contributes to tumor development or progression, as it is identified in mutant tumors.

Gene→Variant (gene-first): 3417:K27M

Genes: 3417

Variants: K27M

[Paragraph-level] PMCID: PMC5822176 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Diagnostic, Prognostic, Oncogenic

Justification: Diagnostic: The passage discusses the H3 K27M mutation's association with various tumor types, indicating its role in defining and classifying these tumors, particularly in pediatric and adult cohorts. Prognostic: The passage mentions survival outcomes for patients with H3 K27M-mutant tumors, comparing mean survival times between adults and pediatric patients, which indicates a correlation with disease outcome. Oncogenic: The H3 K27M mutation is described as contributing to tumor development in various glioma types, indicating its role as a somatic variant involved in tumor progression.

Gene→Variant (gene-first): 3417:K27M

Genes: 3417

Variants: K27M

[Paragraph-level] PMCID: PMC3288377 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Diagnostic, Oncogenic

Justification: Diagnostic: The passage discusses the frequency of the p.K27M mutation in DIPGs and its association with this specific subtype of brain tumors, indicating its role in defining or classifying the disease. Oncogenic: The p.K27M and p.G34R mutations are described as somatic mutations found in pediatric gliomas, suggesting their contribution to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 3021:p.G34R 3021:p.K27M

Genes: 3021

Variants: p.G34R p.K27M

[Paragraph-level] PMCID: PMC6368247 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses the emergence of the ESR1 Y537S mutation in the context of resistance to CDK4/6 inhibitors, indicating a correlation with treatment response and resistance. Oncogenic: The mention of the ESR1 Y537S mutation as a new driver mutation suggests that it contributes to tumor development or progression, particularly in the context of breast cancer.

Gene→Variant (gene-first): 5728:Y537S

Genes: 5728

Variants: Y537S

[Paragraph-level] PMCID: PMC5122709 Section: RESULTS PassageIndex: 3

Evidence Type(s): Predictive, Diagnostic, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses patients treated with BRAF inhibitors, specifically mentioning the BRAF V600E mutation, which correlates with response to these therapies. Diagnostic: The passage states that all patients tested positive for the BRAF V600E mutation, indicating its use in defining or confirming the presence of a specific subtype of melanoma. Oncogenic: The BRAF V600E mutation is implicated in the development of melanoma, suggesting its role as a somatic variant contributing to tumor progression.

Gene→Variant (gene-first): 673:V600E

Genes: 673

Variants: V600E

[Paragraph-level] PMCID: PMC2789045 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the FGFR3 mutations (S249C, Y375C, and K652E) alter molecular signaling pathways, specifically the phosphorylation of various proteins, indicating a change in biochemical function. Oncogenic: The passage describes how the mutant FGFR3 variants induce morphological transformation, cell proliferation, and anchorage-independent growth, which are indicative of their role in tumor development and progression.

Gene→Variant (gene-first): 2261:K652E 2261:S249C 2261:Y375C

Genes: 2261

Variants: K652E S249C Y375C

[Paragraph-level] PMCID: PMC7099049 Section: ABSTRACT PassageIndex: 4

Evidence Type(s): Prognostic

Justification: Prognostic: The passage indicates that the SNPs are suggested to play a crucial role in the prognosis of HNSCC, which correlates with disease outcome.

Gene→Variant (gene-first): NA:rs16879870 388325:rs2641256 341019:rs2761591 NA:rs854936

Genes: NA 388325 341019

Variants: rs16879870 rs2641256 rs2761591 rs854936

[Paragraph-level] PMCID: PMC7099049 Section: ABSTRACT PassageIndex: 3

Evidence Type(s): Prognostic, Functional

Justification: Prognostic: The passage discusses the association of SNPs with HNSCC survival, indicating that these variants correlate with disease outcome, specifically overall survival, independent of therapy. Functional: The passage mentions that the genotype of rs16879870 and rs854936 is significantly associated with the expression of specific genes in cancer tissues, suggesting that these variants alter molecular function.

Gene→Variant (gene-first): NA:rs16879870 388325:rs2641256 341019:rs2761591 NA:rs854936

Genes: NA 388325 341019

Variants: rs16879870 rs2641256 rs2761591 rs854936

[Paragraph-level] PMCID: PMC9900321 Section: ABSTRACT PassageIndex: 3

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses the efficacy of a small-molecule KRASG12D inhibitor, MRTX1133, in treating pancreatic ductal adenocarcinoma, indicating a correlation between the Gly-to-Asp mutation and response to therapy. Oncogenic: The Gly-to-Asp mutation in the KRAS oncogene is described as contributing to tumor development in pancreatic ductal adenocarcinoma, as it is found in more than 90% of patients with this cancer type.

Gene→Variant (gene-first): 3845:Gly-to-Asp

Genes: 3845

Variants: Gly-to-Asp

[Paragraph-level] PMCID: PMC3542862 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage discusses somatic mutations in PIK3CA (including R115P, E542K, H1047L, and H1047R) that contribute to the pathophysiology of macrodactyly, indicating their role in tumor development or progression through activation of the PI3K/AKT signaling pathway. Functional: The passage mentions that the identified mutations lead to AKT activation, which indicates that these variants alter molecular or biochemical function related to cell signaling pathways.

Gene→Variant (gene-first): 5290:E542K 5290:H1047L 5290:H1047R 5163:R115P

Genes: 5290 5163

Variants: E542K H1047L H1047R R115P

[Paragraph-level] PMCID: PMC4999563 Section: ABSTRACT PassageIndex: 9

Evidence Type(s): Prognostic, Diagnostic

Justification: Prognostic: The passage indicates that KRAS G12C and G13D mutations are associated with inferior progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in mCRC patients, suggesting a correlation with disease outcome independent of therapy. Diagnostic: The mention of KRAS mutations being associated with heterogeneous outcomes compared to unmutated tumors implies that these variants can be used to classify or define a disease subtype in mCRC.

Gene→Variant (gene-first): 3845:G12C 3845:G13D

Genes: 3845

Variants: G12C G13D

[Paragraph-level] PMCID: PMC4999563 Section: ABSTRACT PassageIndex: 7

Evidence Type(s): Prognostic, Diagnostic

Justification: Prognostic: The passage discusses the correlation of KRAS mutations, including specific variants like G12C and G13D, with inferior overall survival (OS) and progression-free survival (PFS), indicating their impact on disease outcome independent of therapy. Diagnostic: The passage mentions that mutations in KRAS were diagnosed in tumors, indicating that these mutations are used to classify or define the disease.

Gene→Variant (gene-first): 3845:G12C 3845:G12D 3845:G12V 3845:G13D

Genes: 3845

Variants: G12C G12D G12V G13D

[Paragraph-level] PMCID: PMC4999563 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Prognostic, Diagnostic

Justification: Prognostic: The passage discusses how KRAS G12C and G13D mutations correlate with inferior progression-free and overall survival in metastatic colorectal cancer patients, indicating their prognostic significance. Diagnostic: The mention of KRAS mutations being associated with tumor characteristics suggests their role in classifying or defining the disease subtype in colorectal cancer.

Gene→Variant (gene-first): 3845:G12C 3845:G13D

Genes: 3845

Variants: G12C G13D

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: ABSTRACT PassageIndex: 1

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage discusses how mutations in PIK3CA, including G1049R, H1047R, and M1043I/L, contribute to the activation of the PI3K pathway, indicating their role in tumor development or progression. Functional: The passage describes how specific mutations alter the conformation and binding properties of the p110alpha subunit, indicating that these variants affect molecular function related to PI3K activation.

Gene→Variant (gene-first): 5290:G1049R 5290:H1047R 5290:M1043I/L

Genes: 5290

Variants: G1049R H1047R M1043I/L

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 19

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses how the H1047R variant alters the binding interactions and structural dynamics of the protein in response to pY binding, indicating a change in molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 5290:H1047R

Genes: 5290

Variants: H1047R

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 18

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the H1047R and G1049R variants alter the molecular interactions and conformations within the kinase domain, indicating a change in biochemical function related to the protein's activity. Oncogenic: The evidence suggests that the H1047R and G1049R variants contribute to activation through disruption of the inhibitory conformation, which is indicative of their role in tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 5290:G1049R 5290:H1047R 5290:M1043L 5290:N1068fs

Genes: 5290

Variants: G1049R H1047R M1043L N1068fs

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 17

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses changes observed for the H1047R variant in the context of HDX-MS experiments, indicating that it alters molecular or biochemical function, specifically in terms of perturbations in conformation.

Gene→Variant (gene-first): 5290:H1047R

Genes: 5290

Variants: H1047R

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 16

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how C-terminal mutations, including M1043L, H1047R, G1049R, and N1068fs, affect the inhibitory interaction with the C-terminus, indicating an alteration in molecular function. Oncogenic: The mention of "oncogenic mutation" in relation to M1043L, H1047R, and G1049R suggests that these somatic variants contribute to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 5290:G1049R 5290:H1047R 5290:M1043L 5290:N1068fs

Genes: 5290

Variants: G1049R H1047R M1043L N1068fs

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 14

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the variants H1047R, G1049R, M1043L, and N1068fs alter membrane binding and ATPase activity, indicating changes in molecular function. Oncogenic: The variants are described in the context of their effects on membrane binding and ATPase activity, which suggests a role in tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 5290:G1049R 5290:H1047R 5290:M1043L 5290:N1068fs

Genes: 5290

Variants: G1049R H1047R M1043L N1068fs

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 13

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses the intrinsic ATPase activity of the p110alpha mutants, indicating that the variants G1049R, H1047R, and M1043L alter molecular function by exhibiting significantly increased ATPase activity compared to wild type. Oncogenic: The context of the passage implies that the variants are somatic mutations in a cancer-related gene, contributing to tumor development or progression through their altered biochemical activity.

Gene→Variant (gene-first): 5290:G1049R 5290:H1047R 5290:M1043L 5290:N1068fs

Genes: 5290

Variants: G1049R H1047R M1043L N1068fs

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 12

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage discusses frequent oncogenic mutants and their role in tumor samples, indicating that these variants contribute to tumor development or progression. Functional: The analysis of the mutants and their binding to full-length p85alpha suggests that these variants alter molecular or biochemical function, specifically in the context of their interaction with regulatory complexes.

Gene→Variant (gene-first): 5290:G1049R 5290:H1047R 5290:H1047R/L 5290:M1043L 5290:M1043L/I 5290:N1044K 5290:N1068fs

Genes: 5290

Variants: G1049R H1047R H1047R/L M1043L M1043L/I N1044K N1068fs

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 11

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage discusses the H1047R mutation in the context of its role in activating the kinase domain and increasing membrane binding, indicating its contribution to tumor development or progression. Functional: The passage describes how the H1047R mutation alters the molecular interactions and structural organization of the kinase domain, affecting its binding properties and functionality.

Gene→Variant (gene-first): 5290:H1047R 5290:His1047 5290:Met1043

Genes: 5290

Variants: H1047R His1047 Met1043

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 9

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage discusses the E726K variant in the context of oncogenic mutations and its association with conformational changes that contribute to tumor development, indicating its role in cancer progression. Functional: The passage describes how the E726K variant leads to conformational changes affecting the interaction between the ABD and p85 with the catalytic core, suggesting an alteration in molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 5290:E726K

Genes: 5290

Variants: E726K

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 8

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses how the N345K variant affects the molecular interactions and binding of the p110alpha/p85alpha complex to membranes, indicating an alteration in biochemical function.

Gene→Variant (gene-first): 5290:N345K

Genes: 5290

Variants: N345K

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 4

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage discusses oncogenic mutants (N345K, G106V, and G118D) and their expected role in promoting ABD/iSH2 disengagement, indicating their contribution to tumor development or progression. Functional: The data suggests that the variants alter the dynamics of the ABD-p85 complex and its interaction with the p110alpha catalytic core, indicating a change in molecular function related to binding and mobility.

Gene→Variant (gene-first): 5290:G106V 5290:G118D 5290:N345K

Genes: 5290

Variants: G106V G118D N345K

[Paragraph-level] PMCID: PMC9837058 Section: RESULTS PassageIndex: 2

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses the D915N mutation in the context of its effect on protein conformation and membrane binding, indicating that it alters molecular function as assessed by HDX-MS experiments.

Gene→Variant (gene-first): 5290:D915N

Genes: 5290

Variants: D915N

[Paragraph-level] PMCID: PMC6280667 Section: RESULTS PassageIndex: 9

Evidence Type(s): Predictive

Justification: Predictive: The passage discusses the correlation of mutations, including those in splicing components like ZRSR2, with sensitivity to various drugs, indicating a relationship between the variant and treatment response.

Gene→Variant (gene-first): 8233:serine/arginine

Genes: 8233

Variants: serine/arginine

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 17

Evidence Type(s): Oncogenic

Justification: Oncogenic: The passage discusses the tumor forming capacity of cells expressing the ERBB2 E401G variant, indicating that this somatic variant contributes to tumor development as evidenced by increased tumor growth in vivo.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G

Genes: 2176

Variants: E401G

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 16

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses the effects of the ERBB2 E401G and S310F variants on the proliferative and invasive capacities of cancer cells, indicating that these variants alter molecular or biochemical functions related to cell behavior. Oncogenic: The evaluation of the proliferative and invasive capacities of cells expressing the ERBB2 variants suggests that these somatic variants contribute to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 2176 2064

Variants: E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 15

Evidence Type(s): None

Justification: Not enough information in this passage.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G

Genes: 2176

Variants: E401G

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 14

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the variants E401G and S310F alter the phosphorylation of downstream signaling pathway proteins, indicating a change in molecular function related to the MAPK pathway. Oncogenic: The evidence suggests that the variants contribute to tumor development or progression by activating signaling pathways associated with cancer, specifically through the ERBB2 dimerization and its effects on downstream signaling.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 2176 2064

Variants: E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 12

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses how the E401G and S310F mutations affect the dimer interface stability of the EGFR-HER2 complex, indicating that these variants alter molecular interactions and stability.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 2176 2064

Variants: E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 11

Evidence Type(s): None

Justification: Not enough information in this passage.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 2176 2064

Variants: E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 10

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage indicates that the variant p.(E401G) alters the stability of the ligand-free EGFR HER2 heterodimer, which suggests a change in molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 2176:p.(E401G)

Genes: 2176

Variants: p.(E401G)

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 9

Evidence Type(s): Functional, Oncogenic

Justification: Functional: The passage discusses how the variants E401G and S310F lead to increased phosphorylation levels of HER2 and EGFR, indicating that these variants alter molecular function related to protein activity. Oncogenic: The context of the passage suggests that the variants E401G and S310F contribute to tumor development or progression by enhancing the phosphorylation of key HER family proteins involved in oncogenesis.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 2176 2064

Variants: E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 8

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses the identification of potential dimerization partners of the HER2 E401G protein, indicating that the variant alters molecular interactions.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G

Genes: 2176

Variants: E401G

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 7

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses how the variants S310F and E401G alter the C-terminal phosphorylation of HER2, indicating a change in molecular function.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 2176 2064

Variants: E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 6

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage discusses the ability of the variants E321G, E401G, and S310F to form disulfide-linked dimers, indicating that these variants alter molecular function related to protein interactions.

Gene→Variant (gene-first): 7157:E321G 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 7157 2176 2064

Variants: E321G E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 5

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage mentions the evaluation of mechanisms for multiple ERBB2 variants, including E321G, E401G, S310F, and D845A, which suggests that these variants are being assessed for their biochemical functions.

Gene→Variant (gene-first): 2064:D845A 7157:E321G 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 2064 7157 2176

Variants: D845A E321G E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 4

Evidence Type(s): Functional

Justification: Functional: The passage indicates that ERBB2 E401G has functional properties similar to S310F, suggesting that these variants alter molecular or biochemical function.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G 2064:S310F

Genes: 2176 2064

Variants: E401G S310F

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 3

Evidence Type(s): Oncogenic, Functional

Justification: Oncogenic: The passage describes the ERBB2 E401G variant as a somatic mutation that is associated with ERBB2 gene amplification, indicating its contribution to tumor development or progression. Functional: The passage mentions that multiple computational tools supported a deleterious effect of the ERBB2 E401G variant on the encoded gene product, suggesting that it alters molecular or biochemical function.

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G

Genes: 2176

Variants: E401G

[Paragraph-level] PMCID: PMC8881279 Section: RESULTS PassageIndex: 2

Evidence Type(s): Diagnostic

Justification: Diagnostic: The passage mentions the detection of the ERBB2 E401G variant of uncertain significance (VUS) in a patient, indicating its use in defining or classifying a disease context, specifically in a patient with cancer of unknown primary (CUP).

Gene→Variant (gene-first): 2176:E401G

Genes: 2176

Variants: E401G

test

[Paragraph-level] PMCID: PMC6938308 Section: RESULTS PassageIndex: 2

Evidence Type(s): Diagnostic, Oncogenic

Justification: Diagnostic: The passage indicates that KRAS codon p.12G and BRAF codon p.600V somatic mutations have been linked to brain AVMs, suggesting their role in defining or classifying the disease. Oncogenic: The mention of likely somatic disease-causing mutations, including KRAS mutations (p.G12D and p.G12V) and BRAF mutations (p.V600E and p.Q636X), indicates that these variants contribute to tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 3845:p.12G 673:p.600V 3845:p.G12D 3845:p.G12V 673:p.Q636X 673:p.V600E

Genes: 3845 673

Variants: p.12G p.600V p.G12D p.G12V p.Q636X p.V600E

[Paragraph-level] PMCID: PMC8307492 Section: ABSTRACT PassageIndex: 4

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses the association of the L858R variant with overall survival (OS) in patients treated with first-line EGFR inhibitors, indicating its relevance to treatment response. Oncogenic: The L858R variant is mentioned in the context of EGFR mutations in non-small-cell lung cancer (NSCLC), suggesting its role in tumor development or progression as part of the broader analysis of clinically actionable EGFR mutations.

Gene→Variant (gene-first): 1956:L858R

Genes: 1956

Variants: L858R

[Paragraph-level] PMCID: PMC10805385 Section: RESULTS PassageIndex: 17

Evidence Type(s): Oncogenic, Predictive

Justification: Oncogenic: The passage discusses the overexpression of HOXC10 in KRAS-mutant tumors, specifically mentioning the genotype KRAS G12C/TP53 G245V, indicating that these somatic variants contribute to tumor development or progression. Predictive: The passage mentions the efficacy of combined MEK/BET inhibitors causing tumor regression in KRAS-mutant patient-derived xenograft models, suggesting a correlation between the variants and response to therapy.

Gene→Variant (gene-first): 3845:G12C 7157:G245V

Genes: 3845 7157

Variants: G12C G245V

[Paragraph-level] PMCID: PMC10690049 Section: RESULTS PassageIndex: 7

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses the response of KRASG12D mutant MEFs to a drug combination, indicating that the variant is associated with resistance to growth inhibition by the therapies tested. Oncogenic: The KRASG12D variant is implicated in tumor behavior, as it is described in the context of MEFs (mouse embryonic fibroblasts) and their growth characteristics, suggesting a role in tumor development or progression.

Gene→Variant (gene-first): 3845:G12D

Genes: 3845

Variants: G12D

[Paragraph-level] PMCID: PMC10690049 Section: RESULTS PassageIndex: 6

Evidence Type(s): Predictive, Oncogenic

Justification: Predictive: The passage discusses the response of KRAS G12C-mutant cells to specific therapies, indicating a correlation between the variant and sensitivity to the drugs MRTX849/AMG510 and KPT9274. Oncogenic: The variant KRAS G12C is implicated in tumor development, as the passage describes its presence in cancer cell lines and their proliferation in response to treatment, suggesting a role in cancer progression.

Gene→Variant (gene-first): 3845:G12C

Genes: 3845

Variants: G12C

This resonates with me very much as I often try to copy absolutely everything into my notes from a PowerPoint while simultaneously trying to keep up with what is being said. It is often impossible to know what information will be necessary to memorize for a test and you end up with way more to study than is necessary.

I agree with this statement that emphasizes that the materials teachers use are not just add ons, but rather key components of teaching.

I think that videos can be very beneficial, but how much instruction through videos is too much?

I thought that this was useful information, I know that they can be helpful to us. I am wondering how we can make them more accessible and digestible for children.

I thought that this was interesting. I never thought how different fonts would change how children can read. I always knew that we shouldn't use crazy fonts, but I'm glad it has a list of acceptable fonts.

Its amazing how this way of thinking is applied to our everyday lives!

I agree with this, however I think that sometimes it would be helpful when trying to see previous knowledge

I agree with this, and thats why its important to teach in a way that fits everyones learning style.

Leveling pushes the illusion of explanatory depth behind the myth of experience. It doesn't accumulate infinitely. But more than leveling, I'd argue, it's also skill trees and abilities. They learned forever, and this linear progress is plain false. You can't magically carry more and more guns, and become more and more strong in real life, and there are no augmentations or powerups without side effects.

You know what fucking game portrays opression properly? Rain World.

Dit betreft Cessna-I

Cessna-II: De HR heeft ook geoordeeld, dat het feit dat de extra kosten die dit vliegtuig met zich mee brengen geen ondernemingskosten zijn, niet betekent dat de kosten van het vliegtuig in het geheel geen ondernemingskosten zijn. Dit betekent dus dat de ondernemer de kosten die een redelijk denkend ondernemer zou maken wel ten laste van het resultaat mag brengen.

what

This language is hard to read.

a barrrrr!!!!!

term / defintion

term / defintion

calling us relatives

starting with a story, a personal connection

I find the resistance to outlining an objective so interesting! We are Information Workers. We, of all people, should understand the significance of clear and written objectives. Where is the guidepost? Where is the organization? How are visitors meant to navigate these collections with such little direction? These are professional archivists choosing to muddy information they are tasked to make clear and accessible.

Sauer challenges archivists to examine their own professional integrity when she questions whether collection development policies are treated as required guiding principles or merely convenient tools for assistance. If these policies are applied inconsistently, their authority and purpose weaken. They risk being perceived not as solid institutional commitments, but as flexible guidelines that can be adjusted at will. The major gap between principle and practice seems to encompass Sauer’s broader argument that collection development policies are crucial aspects to archiving in theory, but their impact solely depends on how seriously repositories commit to applying them in daily work. I can see how consistently committing to a policy could help set clearer expectations for donors, administrators, and even staff within the repository.

On aurait pu faire le choix d'enlever le nom de l'auteur ici.

espace en trop après l'appel de note

heh... one man's magic is another man's drugery

périodes

harmoniser : tous les noms de revue en italiques

peut-être ajouter en précision : représentant X revues? Voire nommer les revues ici?

"de discussion email" me semble sonner un peu étrange, mais c'est peut-être juste moi

"parfois" plutôt que "le plus souvent"?

la phrase est longue, peut-être la scinder en 2

She talks about how the ad is taking things that people love and are connected to and destroying them. While the ad is meant to show all the features of the ipad, many people saw it as saying they only need the ipad and the other things don't matter.

It would be interesting to know what percentage of these scripts you were able to run on the opentrons, I've seen scripts that pass simulation but then immediately throw errors when uploaded to the robot

I'd be interested to see this comparison done with other agentic approaches like Claude Code or Cursor if they were given the same kind of context upfront

Salen de personaje y se reclaman cosas

Representar, actuar como juego - Teatro y metateatro

La campanilla le hace dócil

n/a

n/a

Phenotype and segregation info

n/a couldnt find

affected individuals across two generations

Didn't segregate with disease, an affected family member lacks ABCA4 variant.

Sanger sequencing in proband, targeted NGS of a 70 gene retinal degeneration panel

imaging showing atrophic maculae, Autofluorescence (AF) shows loss of signal centrally corresponding to atrophy with a surrounding band of increased AF within the arcades, optical coherence tomography (OCT) imaging showing the temporal extent of the loss of the ellipsoid zone demarcated, increased atrophy after a 4-year interval. Optos imaging shows increased bilateral macular atrophy, AF imaging shows extension of patchy AF surrounding the central atrophy with a small preserved foveal remnant, OCT showing further extension of the loss of the ellipsoid zone

43yo, White, Female

CRX

ABCA4

No entiendo cuál es el tratamiento general entonces

Synthèse d'Information : Troubles de la Communication, Comportements Défis et Transitions dans le Handicap Rare

Résumé Analytique

Ce document de synthèse récapitule les interventions clés de la journée d'étude organisée par les Équipes Relais Handicap Rare (ERHR) d'Occitanie.

Marquant le dixième anniversaire de la création de ce réseau, l'événement s'inscrit dans le cadre du troisième schéma national handicap rare.

Les points cardinaux de cette analyse soulignent que la communication est le levier fondamental de l'autonomie et de la socialisation.

Une distinction rigoureuse est établie entre l'expression (manifestation passive) et la communication (acte intentionnel adressé).

L'analyse démontre que les « comportements défis » sont intrinsèquement liés à des ruptures de communication, des particularités sensorielles non prises en compte ou des transitions mal préparées.

La gestion de ces situations complexes repose sur une évaluation fonctionnelle systématique, l'anticipation des changements de parcours et l'utilisation impérative de supports visuels pour structurer l'environnement des personnes accompagnées.

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1. Cadre Institutionnel et Missions des ERHR

Le réseau des Équipes Relais Handicap Rare (ERHR) célèbre en 2022 dix ans d'existence en Occitanie.

Le cadre d'action actuel est défini par le troisième schéma national handicap rare, qui se concrétise régionalement par des Contrats d'Objectifs et de Moyens (CPOM) entre l'ARS et les porteurs de projets (IGA et SESDA 34).

Missions fondamentales des équipes relais :

• Repérage : Identifier les besoins spécifiques liés au handicap rare et recenser les ressources (aidants, professionnels du sanitaire et du médico-social).

• Évaluation : Contribuer à l'élaboration de projets d'accompagnement personnalisés.

• Animation de réseau : Partager les expertises, étayer les pratiques professionnelles et organiser des communautés de pratique.

Définition du Handicap Rare :

Le handicap rare ne se limite pas à la faible prévalence d'une pathologie. Il se définit par :

• La présence de déficiences sensorielles associées à d'autres déficiences graves ou maladies rares.

• Une combinaison de déficiences qui engendre des situations de dépendance lourdes et complexes.

• La rareté des expertises nécessaires pour l'évaluation et l'accompagnement.

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2. Analyse Conceptuelle de la Communication

La communication est présentée comme l'outil d'action sur le monde. Sans elle, il n'y a ni autonomie, ni socialisation, ni comportement socio-adaptatif efficace.

La Distinction Expression vs Communication

Il est crucial pour les professionnels de ne pas confondre ces deux notions :

• L'Expression : Manifestation passive ou manifestation d'un état (ex: se gratter la tête, gémir).

Elle peut être interprétée par l'entourage, mais elle n'est pas nécessairement une volonté de transmettre un message.

• La Communication : Un acte volontaire, intentionnel et adressé à un interlocuteur. Elle implique deux rôles distincts : le locuteur (qui initie) et l'interlocuteur (qui reçoit et est disponible).

Typologie des Modes de Communication

L'analyse propose une clarification terminologique pour sortir du clivage réducteur "parle / ne parle pas" :

| Catégorie | Définition | Exemples | | --- | --- | --- | | Oral / Non-Oral | Ce qui sort ou non de la bouche (aspect moteur). | Parole vs Signes ou Images. | | Verbal / Non-Verbal | Utilisation du verbe, de la syntaxe et du sens. | Français, LSF, PECS vs Cris, mimiques, postures. |

Note : Une personne peut être verbale sans être orale (ex : utilisation d'une synthèse vocale ou de la langue des signes).

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3. Compréhension et Gestion des Comportements Défis

Les comportements défis (agressions, automutilations, destructions, stéréotypies) sont analysés comme des réponses inadaptées à des besoins légitimes ou des conséquences d'un environnement inadéquat.

L'Analyse Fonctionnelle

Toute intervention sur un comportement problème doit être précédée d'une évaluation pour en comprendre la fonction (demande, protestation, évitement).

L'analyse doit prendre en compte :

1. Le versant somatique : Vérifier systématiquement l'absence de douleur physique.

2. Les particularités sensorielles : Identifier les hypersensibilités ou hyposensibilités (besoin de "se remplir" ou de "se vider" de sensations).

3. Le déficit de communication : Le comportement devient le seul moyen d'agir sur l'environnement quand les outils de communication manquent.

Stratégies de Prévention et d'Intervention

• Approche positive : Il est plus efficace d'enseigner des compétences nouvelles et des comportements adaptés que de chercher à supprimer les mauvais.

• Espaces de repli : Créer des lieux de retrait (distincts des salles d'isolement) pour permettre la régulation sensorielle, selon les besoins individuels évalués.

• Projet d'établissement : La gestion des comportements défis doit être une démarche institutionnelle partagée, inscrite dans le projet de la structure.

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4. La Problématique des Transitions

La transition est définie comme un passage d'un état à un autre, impliquant intrinsèquement un changement.

Pour les personnes en situation de handicap rare, ces changements sont sources d'angoisse majeure.

Typologie des Transitions

• Transitions Développementales (Diachronie) : Passage de l'enfance à l'adolescence, puis à l'âge adulte et au vieillissement.

• Transitions Fonctionnelles (Synchronie) : Changements de lieux (domicile/IME/SESSAD), changements d'activités dans la journée, ou changements d'intervenants (départs en retraite, stagiaires).

• Aléas de la vie : Deuils, déménagements, séparations parentales.

Méthodologie d'Accompagnement des Transitions

L'objectif est que la personne ne "subisse" pas le changement. Trois piliers sont identifiés :

1. Anticiper : Prévoir les changements prévisibles (fermetures annuelles, passages en structures adultes) longtemps à l'avance.

2. Préparer par le Visuel : L'oralisation ne suffit pas en période de stress. L'utilisation de photos, de pictogrammes et de plannings visuels est indispensable pour créer des repères spatio-temporels.

3. Communiquer : Une fois la personne rassurée par des repères visuels, la communication peut s'établir pour permettre l'expression des questions et des besoins.

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5. Conclusions et Recommandations Clés

La journée d'étude conclut sur l'importance de la coordination des interventions.

L'incohérence entre les différents lieux de vie (école, maison, institution) est un facteur aggravant des troubles.

• Évaluation permanente : Utiliser des échelles et des outils validés (profil sensoriel, Vineland, etc.) plutôt que des interventions intuitives.

• Soutien aux aidants et professionnels : La confrontation aux comportements défis impacte la qualité de vie de tout l'entourage ; un soutien institutionnel est nécessaire.

• Individualisation : Il n'existe pas de solution universelle (ex: l'espace de repli peut être la chambre pour l'un, et un espace ouvert pour l'autre).

L'observation clinique reste le premier outil de l'accompagnant.

Canción?

?

√122+52 is incorrect. 12 squared is 144, and 5 squared is 25. Add them, and the answer is √169, which is 13

Document de Synthèse : Le Programme EVARS – Enjeux, Histoire et Mise en Application

Résumé Exécutif

L’adoption à l’unanimité du programme EVARS (Éducation à la Vie Affective, Relationnelle et Sexuelle) par le Conseil supérieur de l’éducation le 3 février 2025 marque un tournant historique dans le système éducatif français.

Fruit de plus de 50 ans de luttes et d'évolutions législatives, ce programme vise à institutionnaliser une éducation complète à la sexualité, de la maternelle à la terminale.

L'objectif central est de transformer une obligation légale souvent négligée — la loi Aubri de 2001 prévoyant trois séances annuelles — en une réalité pédagogique concrète.

Les enjeux sont multiples : prévention des violences sexuelles (touchant statistiquement trois enfants par classe), lutte contre les stéréotypes de genre, promotion du consentement et déconstruction des représentations toxiques issues notamment de la pornographie.

Malgré cette victoire institutionnelle, la mise en œuvre se heurte à des défis persistants : une désinformation active de mouvements traditionalistes, un manque de formation des personnels et des contraintes de financement.

La réussite du programme repose désormais sur une synergie entre l'institution scolaire, les associations expertes et l'implication des familles.

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1. Perspective Historique et Évolution Légale

L'éducation à la sexualité n'est pas un concept récent, mais son approche a radicalement évolué, passant d'une logique de contrôle à une logique d'émancipation.

1.1. Les prémices (XIXe - milieu XXe siècle)

• Fin du XIXe siècle : Apparition des premiers textes, oscillant entre la préservation de l'innocence enfantine et des impératifs de santé publique (lutte contre la syphilis et enjeux démographiques).

• 1947-1948 : Le rapport de l'inspecteur général François marque la première prise en compte institutionnelle de la nécessité d'une éducation à la sexualité.

1.2. De l'information à l'éducation (1973 - 2001)

• 1973 : Une circulaire fondamentale distingue l'information sexuelle (reproduction, assurée par les SVT) de l'éducation à la sexualité (dimension affective et sociale).

• 1998 : Sous l'impulsion de Jack Lang, la circulaire "Toutmonde" met l'accent sur la prévention du sida.

• 4 juillet 2001 (Loi Aubri/Péri) : La loi rend obligatoires trois séances d'éducation à la sexualité par an à chaque niveau de classe.

Cependant, dans les faits, seuls 15 à 20 % des élèves en bénéficient réellement.

1.3. Vers le programme EVARS de 2025

• Le programme adopté en 2025 remplace des initiatives plus fragiles ou contestées comme les "ABCD de l'égalité" (2013).

• Il s'inscrit dans un cadre européen standardisé, nommant l'enseignement "Éducation à la vie affective et relationnelle" (EVAR) pour le premier degré et y ajoutant le terme "Sexuelle" (EVARS) pour le second degré afin d'apaiser les craintes parentales.

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2. Les Enjeux Majeurs de l'EVARS

Le programme repose sur trois piliers de compétences : se connaître et vivre avec son corps, construire des relations épanouies, et trouver sa place dans la société en tant que citoyen libre et responsable.

2.1. Prévention des violences sexuelles

• Constat alarmant : Selon la CIIVISE, 160 000 enfants sont victimes de violences sexuelles chaque année, soit environ trois enfants par classe.

• Rôle de l'école : L'éducation permet de nommer les parties du corps (brisant le tabou de la "zette" ou du sexe), d'identifier l'intimité et d'apprendre à dénoncer les attouchements.

• Protection : L'absence de mots et une pudeur excessive favorisent les agresseurs. Le programme EVARS apprend aux enfants qu'ils ont le droit de dire "non".

2.2. Lutte contre les stéréotypes et la masculinité toxique

• Impact du numérique : 73 % des adolescents garçons sont exposés en ligne à des stéréotypes de domination masculine (données d'octobre 2025).

• Déconstruction : Le programme vise à libérer les garçons de l'injonction à la violence ou à la répression émotionnelle ("apprendre à pleurer avant d'apprendre les armes") et les filles de l'intériorisation de la soumission.

2.3. Accès à une information fiable

• En l'absence d'éducation formelle, la pornographie devient la source principale d'information, véhiculant des modèles relationnels faussés et violents dès le CM1.

• L'EVARS offre un cadre clinique et serein pour aborder des sujets complexes sans jugement.

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3. Modalités d'Application et Défis de Terrain

3.1. Les "Ateliers de l'égalité" : Un modèle pédagogique

Des associations comme En avant Toute(s) déploient des interventions concrètes (du CE2 à la 5e) :

• Méthodologie : Utilisation de l'éducation populaire (débats, théâtre-forum, jeux de cartes) pour partir de la parole de l'élève.

• Non-mixité : Des temps séparés entre filles et garçons sont parfois utilisés pour favoriser la libération de la parole sur les violences vécues avant une mise en commun.

• Outils pratiques : Création de "réseaux de soutien" où l'enfant identifie les adultes ressources en cas de problème.

3.2. Obstacles institutionnels et financiers

• Formation : Il existe un besoin impérieux de former les enseignants via les INSPÉ pour leur donner la confiance nécessaire face aux sujets "sensibles".

• Statut des heures : Si les séances sont obligatoires, elles ne sont pas toujours intégrées aux programmes évalués, ce qui complexifie leur financement (nécessité de dotations horaires pour les heures supplémentaires dans le secondaire).

• Restriction des intervenants : Une circulaire limite l'intervention des associations dans les écoles primaires, laissant la charge aux seuls enseignants, ce qui peut freiner la mise en œuvre faute d'expertise externe.

3.3. La résistance idéologique

• L'école fait face à une "hystérie collective" ou des rumeurs persistantes (accusations infondées d'apprendre la masturbation aux jeunes enfants).

• Des groupes traditionalistes et des mouvements d'extrême droite s'organisent pour délégitimer le programme, utilisant des plateformes médiatiques pour diffuser de la désinformation.

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4. Recommandations pour une Mise en Œuvre Réussie

| Axe d'effort | Actions préconisées | | --- | --- | | Transparence | Rendre les programmes consultables par tous les parents sur Éduscol pour désamorcer les fantasmes. | | Implication parentale | Organiser des "cafés des parents" et les inciter à porter la demande d'EVARS dans les conseils d'école. | | Soutien aux enseignants | Assurer la protection institutionnelle des professeurs face aux menaces de groupes radicaux. | | Synergie associative | Maintenir le rôle des associations agréées qui apportent une expertise complémentaire et une posture d'adulte neutre. | | Élargissement | Étendre ces formations au secteur périscolaire et aux établissements spécialisés (IME, CFA). |

Conclusion

Le programme EVARS n'est pas une menace pour les familles, mais un "cadeau pour les générations futures".

En enseignant le respect, le consentement et l'empathie au même titre que la grammaire ou les mathématiques, l'école remplit sa mission fondamentale : former des citoyens lucides, capables d'aimer sans posséder et de s'affirmer sans écraser.

La réussite de ce projet repose sur le passage définitif de la "pudeur à la pédagogie".

I'm sure this makes sense to people with a great deal of statistical knowledge and experience, but if you're aiming for a less sophisticated audience, you might want to rethink this sentence. I don't think the predicate clause is as self-evident as you make it seem and adding more clarity to this sentence will help readers.

Kansas isn't just voting against its own interests, it is against that of the country.

Especially for preferences

Proxy for urbanization?

Scary

When taken alone, career becomes less important in the complete model

Would also be interesting to see the continuous effects

So there is evidence that time spent working on a farm has some effect

So many people voting to pass

new response

Controls

% of base who are farmers

Proxy: time spent as a far

This is not gonna be true of the agricultural sector

Could be tradition

after edit success

straight success

where from?

Ethanol

Start of the decline

Partly, it is american legislative tradition to support pro-farmer bills

Almost universal

Is the public motivation driven by tradition?

True only within the sample, not in this case

Gonna be real depressed when we learn that its to stay in power

Lobbyists

All three

With what money remains a question

Seems most plausible to me

To avoid taxation themselves

How would lobbying help if its a declining sector

The political support of the labor base perhaps

La Santé Mentale des Jeunes : Enjeux, État des Lieux et Pilotage en Milieu Scolaire

Résumé Exécutif

La santé mentale des jeunes est devenue une priorité gouvernementale et de santé publique majeure en France.

Loin d'être une mission périphérique, elle est désormais reconnue comme une condition sine qua non de la réussite scolaire et du bien-être des élèves.

Les données récentes révèlent une dégradation préoccupante de l'état psychique des jeunes, particulièrement chez les adolescentes, sans amélioration notable après la période COVID-19.

La stratégie nationale repose sur un changement de paradigme : passer d'une gestion purement médicale des troubles à une approche globale d'« École promotrice de santé ».

Cela implique la mobilisation de l'ensemble de la communauté éducative — et non seulement des professionnels de santé — pour créer des environnements favorables.

Le pilotage repose sur des protocoles clairs (du repérage à la prise en charge), une exploitation rigoureuse des données statistiques et une formation accrue des personnels (secouristes en santé mentale).

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1. État des Lieux Statistique de la Santé Mentale des Jeunes

Les données issues des enquêtes nationales (ENABY pour le primaire et « En Classe » pour le secondaire) dressent un constat de vulnérabilité croissante.

Données par Cycle Scolaire

| Niveau Scolaire | Prévalence des troubles probables | Observations Clés | | --- | --- | --- | | Maternelle (3-11 ans) | 8 % (soit 1 élève sur 12) | Les garçons sont deux fois plus concernés que les filles (troubles d'opposition, hyperactivité). | | Primaire (CP-CM2) | 13 % (soit + de 3 par classe) | Distinction selon le sexe : troubles émotionnels (anxiété, dépression) pour les filles ; troubles du comportement (TDAH) pour les garçons. | | Collège et Lycée | ~14 % de risque de dépression | Dégradation continue entre la 6ème et la terminale. Plus de 50 % des élèves présentent des symptômes physiques ou psychiques fréquents. |

Focus sur les Risques Graves et Tendances

• Suicide au lycée : 13 % des lycéens déclarent avoir déjà fait une tentative de suicide ; 3 % ont fait une tentative ayant nécessité une hospitalisation (soit environ un élève par classe).

• Évolution temporelle : Tous les indicateurs se sont dégradés entre 2018 et 2022. La vulnérabilité des filles est le principal point d'alerte actuel.

• Contexte global : La santé mentale est impactée par un empilement de crises (économiques, sociales, géopolitiques et climatiques) et par l'influence des réseaux sociaux.

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2. Cadre Conceptuel et Institutionnel

Une Définition Tripartite

La santé mentale ne se résume pas à l'absence de pathologie. Elle comprend trois composantes essentielles :

1. Le bien-être (santé mentale positive).

2. Les troubles mentaux (souffrance psychique).

3. Les maladies mentales (diagnostics cliniques).

L'École Promotrice de Santé

Ce dispositif, porté par le ministère depuis 2020, vise à fédérer la communauté éducative autour de la promotion de pratiques favorables au bien-être physique, mental et social.

• Objectif : Intégrer la santé mentale dans tous les actes quotidiens, pédagogiques et éducatifs.

• Priorité politique : Depuis 2022, les circulaires de rentrée placent le bien-être au même niveau que les apprentissages fondamentaux.

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3. Cadre Juridique : Secret Médical et Aménagements

La prise en compte de la santé mentale doit s'équilibrer avec les droits fondamentaux des élèves.

• Le Secret Médical : Défini par l'article 226-13 du Code pénal, il est un droit fondamental du patient garantissant la confiance avec les personnels soignants.

Sa violation est pénalement sanctionnée.

• Le Projet d'Accueil Individualisé (PAI) : Cet outil juridique permet d'organiser la scolarité des élèves ayant des problèmes de santé ou un handicap.

Il permet d'aménager les régimes alimentaires, les horaires ou les activités de substitution sur prescription médicale, tout en respectant la confidentialité des diagnostics.

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4. Stratégies de Pilotage et Leviers Opérationnels

Le pilotage de la santé mentale nécessite une approche à la fois verticale (institutionnelle) et horizontale (territoriale).

Actions à l'Échelle de l'Établissement

Le chef d'établissement doit agir comme un pilote en s'appuyant sur plusieurs leviers :

• Diagnostic local : Utiliser les indicateurs de climat scolaire (logiciels infirmiers, enquêtes sociales, évaluations d'établissement).

• Protocole Santé Mentale : Formaliser un document « du repérage à la prise en charge » qui précise le rôle de chaque acteur.

• Instances : Faire vivre le sujet au sein du CESCE, du conseil pédagogique et du conseil d'administration.

• Aménagements physiques : Intégrer le bien-être dans l'aménagement du bâti scolaire, des cours de récréation et de la restauration.

Dispositifs et Outils Nationaux

• Secouristes en santé mentale : Formation de deux personnels par collège pour repérer les signes de crise (notamment suicidaire) et orienter les élèves.

• 3114 : Le numéro national de prévention du suicide, désormais inscrit dans les carnets de correspondance.

• Infolettre EPSA : Publication sur Eduscol fournissant des données et des références pour le pilotage.

• Compétences Psychosociales (CPS) : Levier préventif majeur pour renforcer la résilience des élèves.

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5. Rôles et Responsabilités des Acteurs

La santé mentale n'est pas uniquement l'affaire des spécialistes ; elle repose sur une chaîne de responsabilités partagées.

• Personnels de direction : Pilotes de la politique de santé et du climat scolaire.

• Personnels de santé et sociaux (Médecins, Infirmiers, Assistants Sociaux, Psychologues) : Experts-conseils et conseillers techniques. Ils assurent l'évaluation et l'orientation vers le soin extérieur.

• Personnels pédagogiques et éducatifs : Acteurs de première ligne pour le repérage et l'accueil de la parole.

• Partenaires territoriaux : Collectivités territoriales, Agences Régionales de Santé (ARS), et contrats locaux de santé pour assurer la continuité des soins hors de l'école.

• Familles : Reconnues comme les premières spécialistes de leurs enfants, elles sont des partenaires indispensables dans le suivi.

Conclusion

L'institution scolaire opère une mutation profonde en intégrant la santé mentale comme un axe de réussite scolaire au même titre que les savoirs académiques.

Si les indicateurs statistiques restent préoccupants, la mobilisation collective — marquée par la déstigmatisation des troubles et la formation des personnels — constitue le levier principal pour stabiliser et améliorer le bien-être des jeunes générations.

L'école ne soigne pas, mais elle repère, protège et oriente.

eLife Assessment

This study investigates the folding and unfolding behavior of the doubly knotted protein TrmD-Tm1570, providing insight into the molecular mechanisms underlying protein knotting. The findings reveal multiple unfolding pathways and suggest that the formation of double knots may require chaperone assistance, offering valuable insights into topologically complex proteins. The evidence is convincing, supported by consistent agreement between simulation and experiment, though some aspects of the presentation and experimental scope could be clarified or expanded.

Reviewer #1 (Public review):

Summary:

This paper investigates the thermal and mechanical unfolding pathways of the doubly knotted protein TrmD-Tm1570 using molecular simulations, optical tweezers experiments, and other methods. In particular, the detailed analysis of the four major unfolding pathways using a well-established simulation method is an interesting and convincing result.

Strengths:

A key finding that lends credibility to the simulation results is that the molecular simulations at least qualitatively reproduce the characteristic force-extension distance profiles obtained from optical tweezers experiments during mechanical unfolding. Furthermore, a major strength is that the authors have consistently studied the folding and unfolding processes of knotted proteins, and this paper represents a careful advancement building upon that foundation.

Weaknesses:

While optical tweezers experiments offer valuable insights, the knowledge gained from them is limited, as the experiments are restricted to this single technique.

The paper mentions that the high aggregation propensity of the TrmD-Tm1570 protein appears to hinder other types of experiments. This is likely the reason why a key aspect, such as whether a ribosome or molecular chaperones are essential for the folding of TrmD-Tm1570, has not been experimentally clarified, even though it should be possible in principle.

Comments on revisions:

According to reviewers' comments, the authors revised the manuscript appropriately.

Reviewer #2 (Public review):

Summary:

In this manuscript, the authors combined coarse-grained structure-based model simulation, optical tweezer experiments, and AI-based analysis to assess the knotting behavior of the TrmD-Tm1570 protein. Interestingly, they found that while the structure-based model can fold the single knot from TrmD and Tm1570, the double-knot protein TrmD-Tm1570 cannot form a knot itself, suggesting the need for chaperone proteins to facilitate this knotting process. This study has strong potential to understand the molecular mechanism of knotted proteins, supported by many experimental and simulation evidence. However, there are a few places that appear to lack sufficient details, and more clarification in the presentation is needed.

Strengths:

A combination of both experimental and computational studies. The authors have addressed my questions in their revised manuscript. I appreciate their efforts.

Author response:

The following is the authors’ response to the original reviews

Public Reviews:

Reviewer #1 (Public review):

Summary:

This paper investigates the thermal and mechanical unfolding pathways of the doubly knotted protein TrmD-Tm1570 using molecular simulations, optical tweezers experiments, and other methods. In particular, the detailed analysis of the four major unfolding pathways using a well-established simulation method is an interesting and valuable result.

Strengths:

A key finding that lends credibility to the simulation results is that the molecular simulations at least qualitatively reproduce the characteristic force-extension distance profiles obtained from optical tweezers experiments during mechanical unfolding. Furthermore, a major strength is that the authors have consistently studied the folding and unfolding processes of knotted proteins, and this paper represents a careful advancement building upon that foundation.

We appreciate and we thank the reviewer for reading our manuscript.

Weaknesses:

While optical tweezers experiments offer valuable insights, the knowledge gained from them is limited, as the experiments are restricted to this single technique.

The paper mentions that the high aggregation propensity of the TrmD-Tm1570 protein appears to hinder other types of experiments. This is likely the reason why a key aspect, such as whether a ribosome or molecular chaperones are essential for the folding of TrmD-Tm1570, has not been experimentally clarified, even though it should be possible in principle.

We appreciate the suggestion that clarifying the requirement for molecular chaperones or the ribosome in TrmD-Tm1570 folding is crucial. We are pleased to report that the experiment investigating the role of molecular chaperones in the folding of TrmD-Tm1570 is currently under investigation in our laboratory. These results will provide the clarification on this aspect and will be incorporated into a future manuscript.

Reviewer #2 (Public review):

Summary:

In this manuscript, the authors combined coarse-grained structure-based model simulation, optical tweezer experiments, and AI-based analysis to assess the knotting behavior of the TrmD-Tm1570 protein. Interestingly, they found that while the structure-based model can fold the single knot from TrmD and Tm1570, the double-knot protein TrmD-Tm1570 cannot form a knot itself, suggesting the need for chaperone proteins to facilitate this knotting process. This study has strong potential to understand the molecular mechanism of knotted proteins, supported by much experimental and simulation evidence. However, there are a few places that appear to lack sufficient details, and more clarification in the presentation is needed.

Strengths:

A combination of both experimental and computational studies.

We appreciate and we thank the reviewer for reading our manuscript.

Weaknesses:

There is a lack of detail to support some statements.

(1) The use of the AI-based method, SOM, can be emphasized further, especially in its analysis of the simulated unfolding trajectories and discovery of the four unfolding/folding pathways. This will strengthen the statistical robustness of the discovery.

We thank the reviewer for this observation. However, the AI-based method, SOM, was applied to obtain the main representative trajectories for the mechanical unfolding MD simulations. Specifically, for the TrmD, Tm1570, and fusion protein (TrmD-Tm1570) we extracted the representative conformational states by selecting the most highly populated SOM clusters shown in SI Figure 5 - figure supplement 3. Then, by identifying the cluster centroid, we selected the nearest point (simulations). These correspond to the clusters number 1 for Tm1570, number 11 for TrmD, and number 7 for TrmD-Tm1570. A sentence was added in the main manuscript to clarify how the main representative confirmation was obtained.

On the other hand, no AI‑based methods were applied to the thermal unfolding simulations. The four thermal unfolding trajectories shown in Figure 3 were obtained as follows: (i) trajectories where TrmD unfolds first and its knot unties before Tm1570 unfolds, corresponding to pathway 1 (Figure 3A and E); (ii) trajectories where Tm1570 unfolds and unties first, followed by TrmD, corresponding to pathway 3 (Figure 3C and G); and (iii) trajectories where TrmD unfolds first, then Tm1570, after which the TrmD knot unties and finally the Tm1570 knot unties—this corresponds to pathway 2. Pathway 4 follows the same sequence but in the reverse order.

(2) The manuscript would benefit from a clearer description of the correlation between the simulation and experimental results. The current correlation, presented in the paragraph starting from Line 250, focuses on measured distances. The authors could consider providing additional evidence on the order of events observed experimentally and computationally. More statistical analyses on the experimental curves presented in Figure 4 supplement would be helpful.

We thank the reviewer for this suggestion. In response, we prepared additional statistical analyses in a table format reporting the average length‑change increments together with their standard deviations, and we clarified in the revised text that the ± values correspond to standard deviations. In addition, we quantified the percentage of TrmD, Tm1570, and TrmD-Tm1570 unfold completely, providing a clearer comparison of the order of events observed experimentally and computationally. These analyses have been incorporated into the revised manuscript, Tables 1 and 2.

(3) How did the authors calibrate the timescale between simulation and experiment? Specifically, what is the value \tau used in Line 270, and how was it calculated? Relevant information would strengthen the connection between simulation and experiment.

In our model time unit is defined by a relation , where m is the reduced mass unit, is an average average mass of an amino acid, m = 110 Da = 1.66 x 10^-27 kg, 𝜀 is the reduced energy unit, an average interaction energy between amino acids. We may assume that ε is around 2-3 kcal/mol = 2-3 x 6.95 x 10^-21 J, is a distance unit and is equal to 1 nm.

After plugging this values into the equation defining 𝜏 , we get: 𝜏 = 3.2 ps.

The definition of the time unit comes from the fact that this is how one can combine units of mass, distance and energy into an expression that has an unit of time.

The pulling speeds used in the simulations (0.05–0.15 Å/) correspond to approximately 1.6 -4.7 m/s in real units. These speeds are necessarily much higher than the experimental pulling The pulling speeds used in the simulations (0.05–0.15 Å/ ) correspond to approximately 1.6 - speed (20 nm/s), which is a well‑known limitation of steered molecular dynamics. However, our coarse‑grained model is run in an implicit solvent regime and does not explicitly include hydrodynamic friction. As a consequence, the simulated dynamics do not reproduce absolute real time kinetics. Instead, the comparison between simulation and experiment is made through relative unfolding pathways, force extension behavior, and contour length changes, which remain robust across the range of simulated pulling speeds.

Thus, 𝜏 = 3.2 ps is derived directly from the coarse‑grained model parameters rather than calibratedτ to experiment, and the connection between simulation and experiment is established through mechanistic agreement rather than matching absolute timescales.

We have now added a clarifying sentence to the manuscript (Methods and Materials - Mechanical unfolding simulations) explaining how the timescale was defined and how the value of  was obtained.

Reference: 

Szymczak, P., and Marek Cieplak. "Stretching of proteins in a uniform flow." The Journal of chemical physics 125.16 (2006).

(4) In Line 342, the authors comment that whether using native contacts or not, they cannot fold double-knotted TrmD-Tm1570. Could the authors provide more details on how non-native interactions were analyzed?

To analyze the role of non‑native interactions, we calculated two non‑native contact maps, first using a distance cutoff criterion and second by identifying the highly frustrated contacts based on the frustration index using Frustratometer (http://frustratometer.qb.fcen.uba.ar/) - figure below. From this procedure, the non‑native interactions were incorporated in the SBM C-alpha model to potentially assist refolding or knot formation. However, in neither case we observe successful refolding or the formation of the double‑knotted native topology. These results indicate that the addition of these non‑native contacts are insufficient to drive the refolding of the TrmD–Tm1570 protein. This result may suggest that the protein needs the support of chaperones or the active role of ribosomes to tie the two knots. We have now clarified this point more explicitly in the revised manuscript .

Author response image 1.

Native and non‑native contact maps for TrmD–Tm1570. The upper triangle (blue dots) corresponds to the cutoff‑based contact map and shows only unique contacts not present in the native contact map. The lower triangle (red dots) represents highly frustrated contacts, again showing only unique contacts absent from the native map. Black dots indicate the native contacts derived from the structure, and the contact map was generated using the Shadow Contact Map software. The blue and orange shadows correspond to the knot position for TrmD and Tm1570 proteins, respectively. 

(5) It appears that the manuscript lacks simulation or experimental evidence to support the statement at Line 343: While each domain can self-tie into its native knot, this process inhibits the knotting of the other domain. Specifically, more clarification on this inhibition is needed.

Explaining this phenomenon remains challenging, and several contributing factors are likely.

(1) The folding success rates of the individual TrmD and Tm1570 domains are low (<3%); folding of the double-knotted protein is therefore expected to be even less efficient. 

(2) While formation of a single knot is observed when the two domains are examined, the folded domain adopts a native-like but not fully native conformation, regardless of whether it is TrmD or Tm1570. (2A) Fluctuations of the unfolded second domain may impose a destabilizing load, promoting unfolding of the folded domain. (2B) Conversely, folding of one domain restricts the conformational space available to the other. Such restriction may have either stabilizing or destabilizing effects: although reduced conformational space (crowding) is generally thought to increase the probability of knot formation in polymers, in this system the constraint is localized rather than global.

(3) It is possible that extending the simulations to much longer timescales would allow formation of the second knot; however, within the timescales accessible here, unfolding of the first knot is observed instead.

(4) The TrmD–Tm1570 protein forms a dimer with a well-defined interface, whereas our simulations were performed on a monomeric unit. Consequently, both domains are solvent-exposed, forming an open two-domain system with tRNA-binding elements that are not stabilized by intermolecular interactions.

Taken together, these factors preclude a quantitative assessment of the dominant contribution. Our results suggest that efficient folding may require assistance from molecular chaperones or an active role of the ribosome in coordinating formation of the two knots.

Recommendations for the authors:

Reviewer #1 (Recommendations for the authors):

(1) The paper notes at the beginning of its results section that simulations aiming to fully fold the TrmD-Tm1570 protein from a denatured state were unsuccessful. While the failure to achieve complete folding is itself an instructive and important result, there is room for improvement in how it's presented. The authors provide no specific details on what actually occurred during these simulations. It is plausible that some intermediate state was reached, and one can imagine that the knotting of the C-terminal part, Tm1570, was partially completed. A more detailed description of these outcomes would have been beneficial.

In the main manuscript (Figure 3), we reported the folding trajectories and the probability of native contact formation for the TrmD–Tm1570 protein, focusing on the four main observed unfolding pathways from our simulations. In addition to these common pathways, we also examined a small number of trajectories which one or both domains may refold. These are presented in Figure 3 - figure supplements 1 and 2, where we highlight a set of trajectories that we classify as rare events. In these rare trajectories, partial refolding and the formation of intermediate states can indeed be observed. However, as described in the main text, successful refolding of the fusion protein only occurs when the knot remains close to its native position and does not undergo large fluctuations along the chain. When the knot drifts significantly, refolding is not completed.

Figure 3 - figure supplement 1 shows six representative examples of intermediate states sampled during these simulations. As the reviewer suggested, some intermediate conformations were reached, including partial reformation of structural elements. However, only the trajectory which maintains the knot sufficiently close to its native location is able to do substantial refolding. We have now clarified this point more explicitly in the revised manuscript to better explain why full folding was not achieved and how the knot dynamics constrain the refolding process.

(2) Is it not possible to plot the degree of knot formation as a function of time or Q in Figure 3A-H? Doing so would make the verbally described results much clearer.

We thank the reviewer for the suggestion. Based on your observation, we have added a new figure in the SI manuscript (Figure 3 - figure supplement 3) showing the knot translocation as a function of the frames with their respective structure representations from the transitions, from folded to unfolded state and knot untied processes.

(3) Placement of a paragraph starting from line 250 looks odd to me. The paragraph describes simulation results of the mechanical unfolding, which is fully described in the following section. Specifically, the simulation result is discussed before describing its method/outline, which is to be avoided as far as possible.

According to the standard journal style, the Method section is described after the Discussion section. However, in the simulation's results, a sentence addressing the methods was included to guide the reader through the text. 

(4) This is only an optional request. It is highly desired to examine the in vitro folding of TrmD-Tm1570 with and without molecular chaperones. At least, authors can envision/discuss this direction.

We agree that examining the in vitro folding of TrmD–Tm1570 with and without molecular chaperones would provide important mechanistic insights into the role of the fold of knotted proteins. We are planning to perform these experiments as part of our ongoing work, and in the revised manuscript we will add a discussion on this direction and its potential impact.

Reviewer #2 (Recommendations for the authors):

(1) Figure 6C was not referenced or discussed in the manuscript.

We thank the reviewer for pointing this out. Figure 6C is indeed referenced and discussed in the manuscript.

(2) Several places refer to figures in the Supporting Information, and should be updated to refer to the supplement figures associated with the main figures. 

In the revised version we ensure that all references are updated and clearly labeled.

Preliminar

Descaracterização do delito

redução da prestação pecuniária

Pedidos

A própria defesa admite que houve omissão

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La Relation École-Famille : Vers une Coéducation Concertée

Ce document de synthèse analyse les enjeux, les évolutions et les perspectives de la relation entre l'école et les parents, tels que discutés par des experts lors de l'émission « Au Périscope » de l'IH2EF.

Résumé Exécutif

La relation école-famille est aujourd'hui considérée comme un levier essentiel de la réussite de l'enfant et de la cohésion sociale.

Historiquement marquée par un cloisonnement issu de l'ère Jules Ferry, cette relation a évolué vers un modèle de partenariat institutionnalisé.

Cependant, le concept central de « coéducation », bien qu'inscrit dans la loi de 2013, demeure flou et manque de stabilisation sémantique et opérationnelle.

L'analyse met en évidence que l'école ne peut plus être conçue comme un espace clos, mais comme le cœur d'un écosystème incluant les familles, les collectivités territoriales et divers partenaires sociaux.

Le défi majeur réside dans le passage d'une approche normative — où l'on attend du parent qu'il se conforme aux attentes de l'institution — à une relation de réciprocité et de reconnaissance mutuelle.

Les experts soulignent la nécessité de dépasser le mythe du « parent démissionnaire », les recherches montrant un investissement réel, bien que parfois invisible ou maladroit, des familles les plus modestes.

La réussite de cette transition repose sur une formation accrue des professionnels, une meilleure lisibilité des compétences de chaque acteur et une adaptation aux réalités territoriales.

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1. La Coéducation : Un Concept en Quête de Définition

Bien que le terme soit entré dans le cadre réglementaire avec la loi de 2013 pour la refondation de l'école de la République, la « coéducation » reste un horizon de sens plutôt qu'un concept opérationnel précis.

• Le « halo sémantique » : Une enquête mentionnée par Pierre Perrier révèle que les enseignants et les parents associent des centaines de mots différents à ce terme, témoignant d'un flou persistant.

• Manque d'indicateurs : Il n'existe pas, au niveau national, de politique générale déclinée en objectifs opérationnels ou en indicateurs de progrès (par exemple dans l'état de l'école de la DEPP).

• Définition proposée : La coéducation peut être comprise comme une action réciproque et concertée entre les acteurs (école, famille, partenaires) dans l'intérêt exclusif de l'enfant.

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2. Évolution Historique et Institutionnelle

La relation a transitionné d'un cloisonnement strict vers une ouverture progressive.

• L'héritage de Jules Ferry : À l'origine, l'école visait à fédérer la nation et à moraliser les citoyens, créant une séparation entre la sphère privée (famille) et la sphère publique (état). Toutefois, dès 1883, Ferry recommandait déjà le respect des convictions des pères de famille.

• L'institutionnalisation des parents : Depuis la loi Haby de 1975, la place des parents est gravée dans les textes, leur conférant des droits (participation aux instances, information) et des devoirs en tant que membres de la communauté éducative.

• Persistance des représentations : Malgré les évolutions législatives, un champ sémantique de la réserve et de la prudence persiste, notamment lors des moments de décision (orientation, redoublement).

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3. L'École au Cœur d'un Écosystème Global

La journée d'un élève ne se limite pas au temps scolaire. La réussite dépend de la synergie entre plusieurs acteurs.

Les trois piliers de l'intervention territoriale

Selon Thierry Vasse, les collectivités territoriales assurent la cohérence de l'accueil de l'enfant à travers :

1. La continuité éducative : Créer des liens fluides entre les temps périscolaires (accueil du matin, soir) et le temps de la classe.

2. La complémentarité éducative : Les interventions des animateurs et des ATSEM (langage, règles de vie) complètent l'action pédagogique des enseignants.

3. La cohérence éducative : Partager des concepts de bienveillance et de respect au sein d'un projet éducatif de territoire (PEDT).

La diversité des acteurs

Le document identifie de nombreux professionnels gravitant autour de l'enfant :

• Animateurs périscolaires et personnels de restauration.

• ATSEM (Agents territoriaux spécialisés des écoles maternelles).

• Concierges d'école (rôle de médiateurs au portail).

• Médiateurs sociaux, chargés de mission handicap et acteurs de la politique de la ville (dans les quartiers prioritaires).

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4. Obstacles et Malentendus Sociologiques

L'analyse pointe des décalages importants entre les attentes de l'institution et la réalité des familles.

• Le mythe du parent démissionnaire : Pierre Perrier et Frédéric Wexler réfutent fermement cette idée. Les études (notamment pendant le confinement) montrent que les parents des milieux populaires consacrent souvent plus de temps au suivi scolaire que les autres, en raison de la moindre autonomie de leurs enfants.

• Le « métier » de parent d'élève : L'institution attend souvent un « parent idéal » qui maîtrise les codes scolaires. Or, ces attentes normatives peuvent exclure les parents dont la culture est éloignée de celle de l'école.

• Rapport de pouvoir : La relation est souvent perçue comme descendante (l'école explique au parent ce qu'il doit faire). Un véritable changement de paradigme impliquerait de concevoir les projets avec les parents dès le départ.

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5. Cadre Juridique : Droits et Obligations

Le droit de la parentalité dans le cadre scolaire repose sur l'autorité parentale exercée en commun, indépendamment de la situation matrimoniale.

| Type d'acte | Définition | Exemples | | --- | --- | --- | | Actes usuels | Présomption d'accord entre les parents. L'accord d'un seul suffit. | Justification d'absences brèves, réinscription, demande de dérogation. | | Actes non usuels | Actes rompant avec le passé et engageant l'avenir. Accord conjoint nécessaire. | Changement d'orientation, inscription dans le privé. |

Obligations des parents :

• Veiller à l'instruction obligatoire (de 3 à 16 ans) et justifier les absences.

• Respecter l'institution et ses personnels (loi sur l'école de la confiance).

• Prendre connaissance et signer le règlement intérieur.

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6. Leviers pour une Relation Renforcée

Pour transformer la relation école-famille, plusieurs pistes d'action sont identifiées par les intervenants :

• La formation professionnelle : Les enseignants sont souvent formés à la didactique, mais peu à la relation avec les familles.

Il est nécessaire d'apprendre à « lâcher une part de pouvoir » pour favoriser la réciprocité.

• La reconnaissance et l'autorisation :

◦ Reconnaissance mutuelle : Identifier les parents comme des interlocuteurs de valeur dès le début de l'année.   

◦ Autorisation : Donner une voix aux parents, les considérer comme des « auteurs » de la relation et non de simples exécutants.

• L'accessibilité et la convivialité :

◦ Ouvrir physiquement l'école (semaines de la maternelle, cafés des parents).  

◦ Créer des espaces dédiés aux parents au sein des établissements pour favoriser la parole entre pairs.

• La lisibilité institutionnelle : Les familles peinent parfois à distinguer les compétences de l'État (pédagogie) de celles des communes (matériel, périscolaire).

Une parole unifiée est nécessaire, particulièrement en période de crise.

• Adaptation territoriale : La coéducation doit se décliner localement (cités éducatives, quartiers prioritaires) pour tenir compte de la mixité sociale ou de la ségrégation.

Briefing : L'Éducation à la Vie Affective, Relationnelle et à la Sexualité (EVARS) en Milieu Scolaire

Résumé Exécutif

Ce document synthétise les enjeux, les contenus et les modalités de mise en œuvre du nouveau programme d'éducation à la vie affective et relationnelle (1er degré) et à la sexualité (2d degré) au sein de l'Éducation nationale.

Face au constat d'une application inégale de la loi de 2001 (trois séances annuelles obligatoires) et aux défis sociétaux contemporains — accès facilité à la pornographie, cyberviolences, prise de conscience des violences sexuelles intrafamiliales —, le ministère a élaboré un cadre pédagogique clarifié.

Le programme s'articule autour de trois axes fondamentaux : la connaissance de soi et de son corps, la construction de relations respectueuses, et l'insertion dans la société en tant que citoyen responsable.

Il repose sur une approche interdisciplinaire et pluricatégoriale, visant à passer d'une logique de « cours » à un espace de réflexion et de transfert de connaissances scientifiques validées.

L'objectif est de sécuriser les pratiques des personnels tout en garantissant un accès équitable des élèves à cette éducation, essentielle à la prévention des violences et à la promotion de l'égalité.

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1. Contexte Historique et Justification de la Réforme

Un long processus législatif et réglementaire

L'éducation sexuelle en milieu scolaire est une préoccupation ministérielle depuis plus de 50 ans, marquée par des étapes clés :

• 1967 & 1975 : Lois sur la contraception et la dépénalisation de l'avortement.

• 1973 : Circulaire Fontana instaurant une politique d'information sexuelle.

• 2001 : Loi sur l'IVG imposant trois séances annuelles d'éducation à la sexualité par tranche d'âge.

• Juin 2023 : Saisine du Conseil Supérieur des Programmes (CSP) pour élaborer un programme structuré.

• Janvier 2025 : Vote favorable à l'unanimité (60 voix pour, 0 contre) du Conseil Supérieur de l'Éducation sur le projet de programme.

Les nouveaux défis sociétaux

Le besoin de clarification des objectifs de formation est accentué par plusieurs facteurs :

• Révolution numérique : Accès massif et précoce des jeunes à l'information et à la désinformation, ainsi qu'à la pornographie via les réseaux sociaux.

• Sécurité et violences : Constat qu'en France, un enfant ou un jeune est victime d'agression sexuelle toutes les trois minutes. Les mouvements comme "Me Too" ont également sensibilisé la société aux violences dans les sphères professionnelles et intrafamiliales.

• Inégalités territoriales : Disparités importantes dans la mise en œuvre effective des séances selon les établissements.

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2. Architecture et Philosophie du Programme

Le programme est conçu pour être adapté à la maturité des élèves, avec une distinction sémantique entre les degrés :

• 1er degré : Éducation à la vie affective et relationnelle (VAR).

• 2d degré : Éducation à la vie affective et relationnelle et à la sexualité (EVARS).

Les trois axes structurants (de la maternelle au lycée)

| Axe | Thématique Centrale | Objectif Pédagogique | | --- | --- | --- | | Axe 1 | Se connaître, vivre et grandir avec son corps | Relation à soi-même, compréhension des évolutions physiques et émotionnelles. | | Axe 2 | Rencontrer les autres, construire des relations | Épanouissement relationnel, respect mutuel, amitié, amour et consentement. | | Axe 3 | Trouver sa place dans la société | Liberté, responsabilité, droits, citoyenneté et égalité genres. |

Principes directeurs

• Équilibre santé et citoyenneté : Le programme vise le développement de l'esprit critique pour permettre des choix favorables à sa santé et à celle d'autrui.

• Approche scientifique et objective : Les contenus s'appuient sur des données validées et non sur des jugements de valeur ou des opinions personnelles d'adultes.

• Respect de l'intime : L'école ne traite pas des pratiques sexuelles privées, mais fournit des repères définitionnels et comportementaux.

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3. Cadre Juridique et Protection des Mineurs

La minute du juriste précise les fondements légaux entourant la sexualité des mineurs en France :

• Majorité sexuelle (15 ans) : Seuil à partir duquel un mineur peut consentir à des relations avec un majeur, hors position d'autorité de ce dernier.

• Loi du 21 avril 2021 :

◦ Crée un seuil de non-consentement pour les moins de 15 ans face à un majeur (le consentement est juridiquement inopérant).     ◦ Introduit la clause "Roméo et Juliette" (pas de pénalisation si l'écart d'âge est inférieur à 5 ans, hors inceste ou contrainte).   

◦ Renforce la lutte contre la "sextorsion" et l'incitation de mineurs à des pratiques sexuelles en ligne.

• Définition du consentement : Il doit être volontaire, libre, éclairé, spécifique, réversible, exprimé et perçu.

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4. Modalités de Mise en Œuvre et Pilotage

La réussite du programme repose sur un engagement collectif et une organisation anticipée.

Rôles des acteurs

• Chefs d'établissement et directeurs d'école : Pilotes de la mise en œuvre, ils constituent des équipes inter-catégorielles, assurent la communication avec les parents et garantissent la protection des personnels.

• Équipes pédagogiques : Travail interdisciplinaire (SVT, Lettres, Philosophie, EPS, EMC, etc.).

• Personnels sociaux et de santé : Rôle central d'expertise et de co-animation.

• Partenaires extérieurs : Les interventions associatives (prioritairement au second degré) doivent être agréées et préparées conjointement avec l'école.

Leviers opérationnels

• Temps dédiés : Utilisation des heures de vie de classe, de l'enseignement moral et civique (EMC) ou intégration transversale dans les disciplines.

• Instances de coordination : Conseil d'école, conseil pédagogique, CESCE (Comité d'éducation à la santé, à la citoyenneté et à l'environnement) et instances de liaison école-collège.

• Label ÉduSanté : Promotion du développement des compétences psychosociales.

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5. Accompagnement, Formation et Communication

Le ministère déploie un dispositif de soutien complet pour lever les freins (peurs des familles, manque de légitimité ressenti par les enseignants).

Dispositif de formation

• Plan National de Formation (PNF) : Formations pour les pilotes et formateurs académiques dès mars 2025.

• Parcours Magistère : Cinq modules d'auto-formation pour tous les personnels.

• Ressources pédagogiques : Publication de livrets par niveau proposant trois séances types et des pistes d'activités disciplinaires (disponibles sur Éduscol).

Stratégies de communication

• Transparence avec les familles : Utilisation de plaquettes d'information, de foires aux questions (FAQ) et de capsules vidéo pour expliciter les contenus et rassurer sur l'adaptation aux âges.

• Gestion des contestations : Dialogue en première intention, avec possibilité de s'appuyer sur les cellules "Valeurs de la République" des rectorats. Le document souligne que cet enseignement est obligatoire et soumis à l'obligation d'assiduité.

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6. Synthèse des Perspectives

L'introduction de ce programme est perçue comme une « opportunité institutionnelle » pour l'école républicaine. Au-delà de la prévention, les enjeux sont multiples :

1. Culture commune : Offrir un espace de réflexion sur des notions complexes (intimité, consentement, respect).

2. Équité territoriale : Garantir que chaque élève reçoive la même éducation, quel que soit son lieu de scolarisation.

3. Intelligence collective : Encourager l'inventivité pédagogique des équipes pour accueillir la parole des élèves tout en respectant le cadre de la transmission des connaissances.

« Ce programme ne porte pas atteinte à la vie privée des élèves... il n'est pas là pour imposer un modèle de bonheur... il est là pour faire réfléchir les élèves et réfléchir avec eux. » — Franck Durbage, IGESR honoraire.

Santé et bien-être des élèves : Vers une École Promotrice de Santé

Ce document de synthèse analyse les interventions et les conclusions issues de l'émission « Opériscope » de l'IH2EF consacrée à la santé et au bien-être des élèves.

Il détaille les cadres institutionnels, les fondements scientifiques et les modalités de mise en œuvre sur le terrain.

Synthèse de la problématique

La santé et le bien-être ne sont plus considérés comme des préoccupations périphériques à l'école, mais comme des conditions essentielles de la réussite scolaire.

L'institution s'éloigne d'une vision purement médicale pour adopter une approche globale et systémique. La stratégie nationale s'appuie sur deux piliers : le Parcours Éducatif de Santé (PES) et la démarche École Promotrice de Santé (EPSA).

L'enjeu majeur est de passer d'actions ponctuelles à une culture d'établissement durable, intégrant le développement des compétences psychosociales (CPS), l'amélioration du climat scolaire et une coopération étroite avec les partenaires territoriaux.

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1. Cadres conceptuels et institutionnels

Une vision globale de la santé

Conformément à la définition de l'OMS, la santé à l'école est perçue comme un état de complet bien-être physique, mental et social.

• Lien avec la réussite : Les données (Talis, OCDE, Cnesco) confirment que le stress et le mal-être pèsent sur les apprentissages. Inversement, un environnement favorable réduit l'absentéisme et améliore la concentration.

• Engagement des personnels : Le bien-être des enseignants, lié à leur sentiment de reconnaissance, est indissociable de la qualité du climat scolaire.

Le Parcours Éducatif de Santé (PES)

Le PES structure l'accompagnement de l'élève de la maternelle au lycée autour de trois axes :

1. Éducation à la santé : Développer des connaissances et des capacités pour faire des choix éclairés.

2. Prévention : Agir sur les facteurs de risque (conduites à risque, écrans, alimentation).

3. Protection : Garantir un environnement sécurisant et orienter vers les soins si nécessaire.

La démarche École Promotrice de Santé (EPSA)

Lancée en 2020 en France (mais existant depuis 1995 à l'international), l'EPSA est une démarche systémique visant à :

• Coordonner les actions de promotion de la santé préexistantes.

• Améliorer l'environnement physique et social de la scolarité.

• Favoriser les comportements favorables à la santé dès le plus jeune âge.

• La labellisation : Elle agit comme un catalyseur et un levier de reconnaissance des projets, plutôt que comme une fin en soi.

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2. Les leviers de l'efficacité selon la recherche

Karine Simar souligne que 30 ans de recul scientifique permettent d'identifier les critères d'une démarche « de qualité ».

Les trois dimensions de l'efficacité (Référentiel Santé Publique France)

• Pratiques éducatives : Elles doivent être intégrées, positives, expérientielles et actives, combinant rituels et approches informelles.

• Environnement soutenant : Qualité des relations sociales et sécurité affective dans les espaces physiques.

• Démarche collective : Les actions doivent devenir un « objet commun » au sein de l'établissement, soutenu par une formation de qualité.

Le projet "Alliance" : Un modèle de recherche-action

Ce projet, couvrant 101 écoles et 10 000 élèves, a démontré l'importance de :

• Le diagnostic partagé : Identifier les problèmes spécifiques à chaque école, car « chaque école est unique ».

• Le protocole de signalement : Articuler le pédagogique et le médical (services de santé scolaire) selon la dégradation des indicateurs.

• La durabilité : Une étude sur 10 ans montre que la pérennité des projets dépend de l'implication collective dès le départ et de la planification des actions dans le temps.

« 50 % des déterminants de la mise en œuvre d'une démarche de qualité sont en lien avec la qualité du travail collectif. » — Karine Simar

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3. Mise en œuvre opérationnelle en établissement

L'expérience de terrain montre que le passage à l'action nécessite une méthodologie rigoureuse pilotée par le chef d'établissement.

Construction du diagnostic

Il s'appuie sur des données fiables et croisées :

• Bilans infirmiers et sociaux.

• Indicateurs de vie scolaire (absentéisme, violences verbales, accidents).

• Enquêtes locales de climat scolaire.

• Auto-évaluation de l'établissement impliquant le conseil pédagogique et le CESCE.

Transformation des espaces et des pratiques : Exemples concrets

| Domaine | Action exemplaire | Impact attendu | | --- | --- | --- | | Espaces de vie | Aménagement d'un hall interdit en galerie d'art et lieu de mentorat. | Responsabilisation, sentiment d'appartenance, autonomie. | | Pédagogie | "Classe dehors", médiation artistique, innovation pédagogique. | Engagement, réduction du stress, plaisir d'apprendre. | | Climat scolaire | Installation d'un piano en libre-service, rénovation des toilettes. | Sécurité affective, entraide entre pairs, bien-être quotidien. | | Citoyenneté | Formations GQS (Gestes qui sauvent), PSC1, dispositif Sentinelles (PHARE). | Solidarité, pouvoir d'agir, engagement républicain. |

Le rôle du chef d'établissement

Il est le garant de la cohérence globale. Son action se décline en trois axes :

1. Donner du sens : Inscrire la santé dans le projet d'établissement.

2. Fédérer : Mobiliser les instances (CVC, CVL, CESCE) et coordonner les acteurs.

3. Piloter et évaluer : Ajuster les actions en fonction des indicateurs de réussite et de participation.

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4. Stratégie et pilotage à l'échelle départementale

Christian Mindivé (DASEN) souligne l'urgence de traiter la dégradation de la santé psychique et physique des élèves (sédentarité, troubles du comportement dès la maternelle).

Le Pôle Santé Départemental

La création d'un pôle unique permet de dépasser le travail en « silos » :

• Réunir médecins, psychologues, conseillers techniques et inspecteurs.

• Apporter une réponse globale aux chefs d'établissement.

• Accompagner le diagnostic et valider les ressources de formation.

Observatoire de la santé mentale

Cet outil novateur vise à objectiver les besoins du terrain à travers :

• L'élaboration de questionnaires types.

• L'expérimentation dans des réseaux de collèges/lycées cibles.

• L'accompagnement opérationnel des protocoles nationaux.

Synergie avec l'activité physique

L'apprentissage est indissociable du mouvement.

• Objectif : Généraliser les 30 minutes d'activité physique quotidienne (APQ) et encourager les pédagogies actives.

• Partenariats : Coopération nécessaire entre l'UNSS, l'USEP et les collectivités territoriales pour l'accès aux équipements sportifs.

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5. Partenariats et formation : Les clés de la réussite

Une responsabilité partagée

L'école ne peut agir seule. La frontière de sa responsabilité s'arrête là où commence le soin, mais elle doit collaborer avec :

• L'ARS et la CPAM : Pour les enjeux de prévention et de santé publique.

• La CAF : Pour le soutien à la parentalité et la coéducation.

• Les collectivités : Pour l'aménagement des locaux et les temps périscolaires.

Enjeux de la formation

• Inter-catégorialité : Former ensemble enseignants, personnels de santé, agents et acteurs du périscolaire (ex: former les ATSEM avec les professeurs).

• Formation initiale et continue : La légitimité des acteurs doit se construire dès le début de la carrière à travers un curriculum dédié aux compétences psychosociales.

• Acculturation : Clarifier le rôle de chacun pour éviter que les enseignants ne se sentent investis d'une mission médicale qui n'est pas la leur.

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Conclusion : Les prérequis d'une démarche durable

Pour éviter l'écueil du « saupoudrage » ou des actions sans lendemain, quatre conseils majeurs ressortent :

1. Le diagnostic préalable : Ne pas agir sans avoir identifié les besoins spécifiques du terrain.

2. L'intégration au projet d'établissement : La santé doit être le socle, pas une option.

3. La valorisation et la communication : Communiquer en interne et en externe pour stabiliser la nouvelle identité de l'établissement.

4. L'écoute des acteurs : Placer le pouvoir d'agir des élèves et des équipes au centre du processus.

« Prendre soin du bien-être, c'est agir sur la réussite et l'égalité des chances. » — Sabine Carotti

we hate to see IQ mentioned.

Briefing Doc : "Le parcours de l'élève au périscope" Source : Excerpts from the radio show "Le parcours de l'élève au périscope"

Date de diffusion : 11 mars 2025

Participants :

• Jean-Marc Moulet : Inspecteur général de l'éducation, du sport et de la recherche
• Philippe Montoya : IEN en scolarisation des élèves en situation de handicap, conseiller technique école inclusive du recteur de l'académie de Toulouse
• Patrick Avogadro : Personnel de direction, Lycée professionnel Les Grippeaux (académie de Poitiers)
• Noémie Olympio : Enseignante-chercheuse sur les trajectoires des élèves (LEST CNRS, Université Aix-Marseille)

• Raphaël Mata Duvignot : Présentateur de la minute juris

• Thème principal : Le parcours de l'élève, ses enjeux, les dispositifs d'accompagnement, les inégalités et les perspectives.

Structure de l'émission (d'après l'extrait) :

• Enjeux autour du parcours de l'élève : Définition, étapes clés, accompagnement du système éducatif, objectifs au-delà de l'insertion professionnelle, influence du territoire et position de la recherche.

• Minute Juris : Présentation des cadres légaux et administratifs du parcours de l'élève (socle commun, redoublement, orientation, classes et groupes spécifiques).

• Témoignages de terrain (Table ronde) : Expériences dans le premier et second degré, forces du système, enjeux territoriaux, discriminations, découverte des métiers, inclusion des élèves en situation de handicap, formation des enseignants et partenaires.

• Minute Bibli : Présentation de ressources bibliographiques.